Способ получения твердых желатиновых капсул медицинских препаратов Советский патент 1993 года по МПК A61K9/48 

Изобретение относится к медицине и касается способа получения твердых желатиновых капсул кристаллогидрата производного цефалоспорина.

Целью изобретения является повышение стабильности 7 (3 (7)-2-(2-аминотиазол- 4-ил)-4-карбоксибут-2-эноиламино -3-цеф- ем- карбоновой кислоты 7432-S.

Кристаллический гидрат по настоящему изобретению содержит 96-100% (особенно 99,0-99,8%) геометрического цис-изомера (т.е. Ј)-геометрического изомера) при 7-сто- ронней цепи двойной связи независимо от соотношения в исходном материале.

Кристаллический гидрат по настоящему изобретению показывает сильную полосу поглощения при 1700 в инфракрасном абсорбционном спектре, наблюдаемом в диске из бромида калия. В случае безводных кристаллов эта полоса не обнаружена.

Способ получения кристаллического гидрата.

1.Общий способ.

Кристаллический гидрат можно приготовить по следующему способу: исходный 7432-S растворяют в водном растворе кислоты и повышают рН раствора (особенно до рН 1,5-5,0) при комнатной температуре (особенно при 0-70°С) для отделения кристаллов. Если необходимо, смесь перемешивают до завершения кристаллизации. Влажные кристаллы отделяют и высушивают приблизительно при комнатной температуре, примерно при атмосферном давлении в среде инертного газа и при относительной влажности не ниже 15%.

2.Исходный материал может быть влажным или безводным. Он может быть соединением в свободном виде или солью при амино-(например, соль, полученная присое00

to

4D Ю

СО

ю

со

динением кислоты), при карбокси-(например, соль, образованная щелочным металлом). Предпочтительной формой осуществления настоящего изобретения служит способ в сочетании с предварительной обработкой (например, очистка, изомеризация до цис-изомера, изоляция) с применением в качестве исходного материала водорастворимой соли (например, соли щелочного металла, гидрохлорида) для получения водного раствора кислоты.

3.Кислота.

Раствор 7432-S в виде водной кислоты можно приготовить посредством суспен- дировани 1 в воде свободной кислоты или аммониевой соли или растворения карбок- силатной соли в качестве исходного материала с последующим добавлением кислоты. Упомянутая кислота может быть неорганической кислотой (например, хлористо-водо- родная кислота, серная кислота, фосфорная кислота), карбоновой кислотой (например, уксусная кислота, малеиновая кислота, фу- маровая кислота, лимонная кислота), сульфо- кислотой (например, метансульфокислота, этансульфокислота, толуолсульфокислота), кислой солью (например, диметиламин, гидрохлорид, 7432-S сульфат) или подобной гидрофильной кислотой, способной подкислять водный раствор исходного материала. Предпочтительно использовать примерно 0-20 (особенно 1-10) молярных эквивалентов кислоты.

4.Сорастворитель.

Сорастворителем служит водный раствор, который может содержать 0-70% органического растворителя, способного смешиваться с водой, в частности спирта (например, метанол, этанол, диметилфор- мамид), нитрила (например, ацетонитрил), сульфоксида (например, диметилсульфок- сид), простого эфира (например, диоксан, тетрагидрофуран, диметоксиэтан), кетона (например, ацетон, метил, этил, кетон) или подобных им.

5.Концентрация. Предпочтительно, чтобы концентрация

исходного материала в водном кислотном растворе могла быть в пределах 2,0-15,0%, особенно 3,0-5,0%.

6.Нейтрализация.

Основание (твердое или жидкое), способное нейтрализовать водный кислый раствор до определенного заранее значения рН, можно использовать для доведения водного кислого раствора при комнатной температуре (около 0-70°С, особенно 10-50°С) приблизительно до изоэлектрической точки (рН около 1,5-5,0, особенно 2,0-3,5). В качестве возможного варианта кислый раствор

можно разбавить водой до значения рН, достаточного для отделения гидрата. Характерное основание включа-эт органическое основание (например, гидроокись аммония,

гидроокись натрия, гидроокись калия, карбонат натрия, карбонат калия, бикарбонат натрия, бикарбонат калия), среди которых водорастворимые основания более удобны для обращения, хотя это не служит ограничительным условием. Для данной цели можно использовать также основание, нерастворимое в воде (например, анионо- обменные смолы).

7.Кристаллизация.

Для отделения или вызревания суспензию отделенных кристаллов предпочтительно продолжить перемешивать от 10 мин до 50 ч при 0-70°С (особенно при 5-35°С).

8.Высушивание.

Высушивание целесообразно проводить при мягких условиях (например, стаци- онарных, при потоке, циркуляции, в кипящем слое), в среде инертного газа (например, воздух, азот, двуокись углерода)

при относительной влажности не менее 15%, примерно при комнатной температуре (например, при 0-60°С), при атмосферном давлении, в зависимости от перемешивания при условиях перемещения порошка в потоке.

В лабораторном масштабе наблюдалось следующее: например, в случае высушивания в закрытом сосуде при атмосферном давлении влагосодержащие

сначала достигают части кривой, параллельной оси абсцисс (плато), соответствующей дигидрату, при относительной влажности воздуха 15-50% (особенно 20-30%) при 25- 60°С за время 1-8 ч. Следующее плато, соответствующеетригидрату, имеет место при относительной влажности воздуха 45% или более (особенно 50-80%), при 25-60°С (особенно при 10-25°С) в течение 1-8 ч.

В случае сквозного потока или сушилки

циркуляционного действия, в зависимости от условий перемешивания или перемещения порошка в потоке, например при высушивании в проходящем потоке воздуха с относительной влажностью 50-60% и температурой 25-40°С, высушивание продолжают, пока точка перегиба на кривой, выражающей зависимость времени против температуры воздуха на выходе при времени против влагосодержания воздуха на выходе (около 2-10 ч при влагосодержании исходного материала 30-60%) не покажет наличие продукта, соответствующего дигидрату в качестве основного компонента. В случае сушилки с кипящим слоем, в

зависимости от условия потока воздуха, например при высушивании при наличии воздуха с относительной влажностью 50-60% при 10-35°С (особенно при 20-30°С), высушивание продолжают до тех пор, пока первая точка перегиба на кривой, выражающей зависимость времени и температуры воздуха на выходе или времени против влажности воздуха на выходе (около 1 ч при влагосо- держании исходного материала 30-60%), не покажет наличия продукта, соответствующего тригидрату. Высушивание продолжают также до тех пор, пока 2 точка перегиба на тех же кривых (около 1,5 ч, если исходный материал содержит 30-60% влаги) не покажет наличие продукта, соответствующего дигидрату, как основному компоненту.

Для крупномасштабного производства можно подходящим образом применить высушивание при циркуляции, поточное высушивание и высушивание в кипящем слое.

В показательном случае применение сушилки с кипящим слоем в зависимости от скорости потока воздуха, проходящего через весовое количество влажных кристаллов, или иных условий высушивание на воздухе с относительной влажностью 20- 80% (особенно 50-60%) при 10-60°С (особенно при 20-30°С) проводят до тех пор, пока 1 точка перегиба на кривой зависимости времени против температуры выходящего воздуха или на кривой зависимости времени против влагосодержания выходящего воздуха (около 1-5 ч, если исходный материал содержит 30-60% воды) не отметит получения кристаллического тригидра- та. Высушивание продолжают также до тех пор, пока 2 точка перегиба (3-7 ч, если исходный материал содержит 30-60% воды) не покажет наличия кристаллического ди- гидрата как основного компонента.

Высушивание при температуре, превышающей примерно 60°С. в присутствии высушивающего средства при пониженном давлении или подобных жестких условиях снижает содержание кристаллизационной воды (менее, чем 2), что приводит к неустойчивому продукту (например, высушивание при 0,01 ммрт.ст. над хлоридом кальция при 25-28°С снижает влагосодержание менее чем до 1,5-4,8% за 3 ч, высушивание в сухом циркулирующем азоте при 25°С за 30 мин снижает влагосодержание до величины, меньшей 1,08%.

Устойчивость кристаллогидрата.

Устойчивость кристаллогидрата, соответствующего настоящему изобретению, устанавливают посредством ускоренного испытания, показывающего 97,8%-ное сохранение эффективности действия через 1

месяц по сравнению с показателем (73,6%) для безводного материала.

Применение кристаллогидрата. Эффективное в фармакологическом отношении количество кристаллогидрата по данному изобретению можно использовать в форме композиции для приема внутрь (особенно капсулы, гранулы таблетки) для профилактики или лечения инфекций, вызываемых бактериями. В качества варианта кристаллогидрат можно хранить для дальнейшей обработки после определенного периода времени.

Пример 1. К суспензии 1,0 г неочищенного кристаллического 7432-S в смеси 8 мл воды и 1 млацетонитриладобавляютО,41 г бикарбоната натрия (2 молярных эквивалента получают прозрачный раствор. Этот раствор разбавляют 6 мл метанола, обрабатываютО,1 г активированного угля, перемешивают при комнатной температуре 10 мин и отфильтровывают активированный уголь, фильтрат подкисляют 1,62 мл 6 н. хлористоводородной кислоты (4,5 молярных эквивалента) и выливают в смесь 3,4 мл воды с 5 мл ацетонитрила. Смесь доводят до рН 2,3 посредством 30%-ного раствора карбоната калия, перемешивают 1 ч при 40°С и 1,5 ч при 20-25°С. Выпавшие кристаллы собирают,

последовательно промывают 5 мл смеси метанола, ацетонитрила и воды (1:1:2), 20 мл воды и 5 мл метанола и высушивают в сушилке с проходящим потоком воздуха при 20-25°С 1,5 ч, что дает 0,876 г кристаллогидрата с влагосодержанием 9,35%. Отношение геометрических изомеров цис(транс) 99,6 :0,4.

Пример 2. 1 кг гидрата, 1,18 кг

кристаллической целлюлозы и 0,02 кг стеа- рата магния (каждый компонент - порошок со степенью измельчения 60 меш) смешивают 20 мин, используя 10 л смеситель У-об- разного типа. Смешанным порошком в

количестве 253 мг для каждой навески заполняют капсулу 1st 2 из жесткой белой желатины, содержащей 3,5% двуокиси титана. После этого по окружности участка соединения верхней и нижней половинки капсулы

наносят склеивающий раствор желатины (17-26 мг при 60°С, водный раствор желатины 21,13% и Полисорвата 80 2%); применяют машину для заклеивания жестких капсул типа S-100, поставляемую фирмой

Джапан Эланко Компани и высушивают 5 мин при комнатной температуре в потоке воздуха. Продукт содержит 100 мг эффективно действующего 7432-S в каждой капсуле.

П р и м е р 3.1 кг гидрата, 1,9 кг лактозы и 0,1 кг гидрированного касторового масла (каждый порошок имеет степень измельчения, соответствующую 60 меш) смешивают 20 мин, используя 10 л смеситель Y-образ- ного типа. Смешанным порошком (каждый навеской по 172 мг) заполняют каждую белую капсулу № 2 из жесткой желатины, содержащей 6% двуокиси титана. После этого склеивающий водный раствор желатины (20-25 мг при 55°С), водный раствор желатины (22%), глицерина (5%) и этанола (30%) наносят вдоль окружности по участку соединения верхней и нижней половины капсулы (для этого используют машину для заклеивания жес.ких капсул типа S-100, поставляемую фирмой Джапан Эланко Компани) и высушивают 5 мин при комнатной температуре в воздушном потоке. Продукт содержит 50 мг эффективно действующего 7432-S в каждой капсуле.

Пример 4. 1кг гидрата, 0,5 кг кристаллической целлюлозы и 0,02 мг тонкоизмельченного карнаубского воска (каждый компонент измельчен до порошкообразного состояния при степени измельчения 60 меш) смешивают 20 мин с применением 10 л Y-образного смесителя. Навесками перемешанного порошка (каждая 171 мг) заполняют белые капсулы из жесткой желатины Ms 4, содержащие 2,1% двуокиси титана. После этого заклеивающий раствор желатины (10-20 мг при 60°С), водный раствор желатины (22%) и полисорвата 80 (2%) наносят вдоль окружности по участку соединения верхней и нижней половин капсулы (с применением машины для заклеивания жестких капсул типа S-100, поставляемой фирмой Джапан Эланко Компани) и высушивают 4 мин при комнатной температуре в потоке воздуха. Готовое изделие содержит 100 мг эффективно действующего 7432-S в каждой капсуле.

Пример 5. Капсулы изготовляют по примеру 2, но бе рут капсулы №4 из прозрачной жесткой желатины.

П р и м е р 6. Капсулы изготовляют по примеру 2, но берут непрозрачные синие капсулы Ms 4 из жесткой желатины, содержащие следы синего красителя № 1, красного красителя Мг 3 и двуокиси титана.

Пример 7, Капсулы изготовляют по примеру 2, но берут непрозрачные красные ампулы № 4 .из жесткой желатины, содержащей следы синего красителя Мг 1, красного красителя Мг 3, желтого красителя № 5 и двуокиси титана.

П р и м е р 8. 1. Гидрат (1 кг), кристаллическую целлюлозу (0,5 кг) и пылевидный кар- наубский воск (0,02 кг), каждое вещество в

виде порошка с размером частиц 60 меш, смешивают в течение 20 мин в смесителе Y-типа на 10 л. Смешанным порошком (по 171 мг) наполняют твердую капсулу из белого желатина Мг 4, содержащую двуокись титана (2,1%). Затем по окружности места соединения колпачка и корпуса капсулы наносят герметизирующий желатиновый раствор (10-20 мг при 64°С), водный раствор

0 желатина (22%), полисорбата-80 (2%) и пищевого красителя (0,63%), содержащего синий краситель Мг 1 (-бриллиантовый синий РСР,0,62%)и красный краситель МгЗ(-эрит- розин, 0,01%) (с использованием машины

5 для герметизации жестких капсул, модель S-100, производства фирмы Джапан Эланко Компани), и сушат при комнатной температуре 25°С в воздушном протоке. Продукт содержит на капсулу 100 мг действующего

0 вещества 7432-S.

2. Капсулу получают по методике (1), но температура герметизирующего раствора составляет 40°С, смесь красителей состоит из синего красителя Мг 1 (-бриллиантовый

5 синий FCF, 0,8%) и красного красителя № 2 (-амарантовый, 0,2%), количество смеси красителей в герметизирующем желатиновом растворе составляет 1,0%, а комнатная температура равна 35°С.

0 3. Капсулу получают по методике (1) но температура герметизирующего раствора составляет 56°С, количество смеси красителей, состоящей из зеленого красителя Мг 3 (-ярко-зеленого FCF, 0,01%) и желтого кра5 сителя Мг 2 (-золотисто-желтый FCF, 0,20%), количество смеси в герметизирующем желатиновом растворе составляет 0,21%, а комнатная температура равна 22°С.

4. Капсулу получают по методике (1), но

0 температура герметизирующего раствора составляет 71°С, количество красного красителя 13 (эритрозин) в герметизирующем желатиновом растворе составляет 0,01%, а комнатная температура равна 20°С. Про5 дукт содержит 100 мг активного компонента 7432-S в каждой капсуле.

Условия герметизации в примерах указаны в табл.1.

Пример 9. 1 кг гидрата, 1,18 кг

0 кристаллической целлюлозы и 0,22 кг стеа- рата магния (каждый из которых представляет собой порошок 60 меш) смешивают в течение 20 мин с использованием 10-литрового смесителя Y-типа. Смесь порошков

5 порциями по 253 мг помещают в белую твердую желатиновую капсулу Мг 2, содержащую двуокись титана (3,5%). Затем по окружности соединения основания капсулы и ее крышки наносят герметизирующий желатиновый раствор(10 мг при 80°С), раствор

желатина (20%), глицерина (5%) и этанола (30%), используя для герметизации герметизирующее устройство для твердых капсул S-100 фирмы Джапан Эланко Компани, и сушат капсулу в течение 1 мин при комнатной температуре.

10 капсул помещают в 500 мл стеклянный сосуд, закрываемый плотно, и выдерживают его в камере при 45 ± 1°С. Содержание в виде 7432-S определяют ежемесячно в течение 4 месяцев.

В табл.2, показано выраженное в % сохранение содержимого по сравнению с содержимым свежеизготовленных капсул.

Капсула незаклеенная, независимо от наличия антиоксиданта в качестве стабилизирующего средства, со всей очевидностью оказалась менее устойчивой в сравнении с капсулой по настоящему изобретению.

Опыт 2. 10 капсул, положенных на белую толстую бумагу, сохраняют в камере при 25 ± 1°С и подвергают их облучению флуоресцентной лампой при 10.000 лк. Содержание 7432-S определяют в течение 2 месяцев ежемесячно посредством HP С и изменение цвета устанавливают с применением дифференциальной единицы измерения NBS с применением измерительного прибора для разницы в цвете (исследование цветности по Nihon Densuoku Koguo).

В табл.3 показано сохранение содержания и изменение окраски в единицах NBS в сравнении с тактовыми у свежеприготовленных капсул.

Единица NBS представляет единицу различия цвета, соответствующую требованиям Национального бюро стандартов США (NBS). Следующий перечень показывает общие замыслы для значений, противопоставляемых внешнему виду.

Исходя из этих опытов, модно сделать вывод о том, что композиции по настоящему изобретению сохраняют 7432-S устойчивым

даже в условиях ускоренного воздействия (например, тепла, радиации) и защищают 7432-S от изменения цвета. . Контраст между цветом капсулы и цветом раствора, используемого для склеивания, которые могут быть

выбраны независимо и свободно, позволяет легко обнаружить разрушенное место у заклеивающего пояса капсулы.

Таким образом, 7432-S оказывается более стабильным при помещении в капсулу,

заклеенную указанным составом.

Формула изобретения

Способ получения твердых желатино- вых капсул медицинских препаратов путем помещения целевого продукта в капсулу с последующей ее герметизацией, отличающийся тем, что, с целью повышения стабильности, в качестве медицинского препарата используют кристаллогидрат 7 /3-(7)-2-2-(2-аминотиазол-4-ил) -4-карбок- сибут-2-еноиламино)-3-цефем-4-карбонов ой кислоты, имеющего следующую рентгеновскую дифракционную структуру:

Изобретение относится к медицине, а именно к химико-фармацевтической промышленности. Целью изобретения является повышение стабильности кристаллогидрата 7 Д{(2)-2-(2-аминотиазол-4-ил)-4-карбокси- бут-2-еноиламино -3-цефем-4-карбоновой кислоты, имеющего определенную рентгеновскую дифракционную структуру. Помещают в желатиновую капсулу указанный кристаллогидрат и заклеивают ее по окружности соединения крышки с капсулой 10- 26 мг клеющего состава, содержащего 20-22% желатина и 2% полиоксиэтилен- сорбитанмоноолеата или 5% глицерина в 30% этаноле. Капсулу сушат при 20-35°С. 3 табл.

смешивают его с наполнителем и смазкой и герметизацию капсулы осуществляют по окружности соединения крыши и капсулы нанесением от 10 до 26 мг раствора.

35 содержащего от 20 до 22% желатина и 2% полиоксиэтиленсорбитанмоноолеата или 5% глицерина в 30%-ном этаноле и капсулу сушат при 20-35°С.

PSIY Полисольват 80. Краситель: В синий. Р красный, G-зеленый, Y - желтый.

Таблица 2

Таблица 3