Изобретение относится к способу получения новых кристаллических форм цефалоспоринового антибиотика, а . женно кристаллического тригидрата или дигидрата или их смесей 7 ft- C(Z)- -2-(2-яминотиазол 4-ил)-4-карбоксибут-2-еноиламино -3-песЬем-4-карбоно-вой кислоты.
7 |у- (Z) -2- (2-аминотиа зол-4-ил) -4- карбоксибут-2-еноиламино -3-ие ем-4- карбоновая кислота (соединение 7432-S) является бактерицидным препа см
ратом широкого спектра действия, проявляющим активность как против грам- положительных, так и против грамотри- цательных микроорганизмов.
Цель изобретения - получение новых кристаллических форм цефалоспориново- го антибиотика, обладающих повышенной стабильностью к действию влаги и света при хранении.
Характеристики кристаллического гидрата, получаемого по предлагаемому способу.
Данный кристаллический гидрат представляет собой микрокристаллический порошок, имеющий слабое от желтовато- белого до палевого окрашивание.
Элементный анализ кристаллов показывает, что гидрат содержит 2 моль кристаллизационной воды с добавлени- ем до 1 моль добавочной кристаллизационной воды в зависимости от условий, при которых проводят кристаллизацию и высушивание.
Содержание воды определенное по методу Карла-Шифера, находится в пределах 7-14% (особенно 8,7-12,5%),, т.е в пределах от дигидрата до тригидрата или их смеси.
Термограмма при атмосферном давле- нии показывает, что одна и две молекулы воды сохраняются примерно до , однако третья молекула воды утрачивается при температуре 30-60 С.
Приведенные выше факты объясняют проявление того, что третья молекула воды в кристаллизационной структуре удерживается менее прочно и легко теряется (при воздействиях, например, нагревания, незначительной влажности или пониженного давления).
Как показано в табл. 1, каждый кристаллический гидрат, имеющий вла- госодержание в указанных выше пределах (т.е.,. в пределах от дигидрата до тригидрата), имеет почти ту же рентгеновскую дифракционную решетку. Рентгеновскую дифракционную решетку наблюдают при следующих условиях: рентгеновское излучение - длина волны Л 1,5405А, фильтр (Cu-rK Ni) 40 kV - 20 mA. Шаг решетки d выражен в ангстремах. Относительная интенсивность 1/10 показывает процент интен
сивности при 20,95 А.
Кристаллический гидрат по препла гаемому способу содержит 96-100% (особенно 99,0-99,8%} геометрического цис-изомера (т.е., (г)-геометрическо.
.Q
jc
п
5
5035
55
го изомера) при двойной связи 7-иепи независимо от их отношения в исходном материале.
Общий способ получения Кристаллического гидрата.
Кристаллический гидрат можно приготовить по следующему способу. Исходный 7432-S растворяют в водном растворе кислоты и повышают рН раствора (в пределах 1 ,5-3,5) при температуре 2-45 С для отделения кристаллов. Ес- ли необходимо, смесь перемешивают до завершения кристаллизации. Влажные кристаллы отделяют и высушивают приблизительно при комнатной темпера™- ре, примерно при атмосферном давлении в среде инертного газа и при относительной влажности не ниже 15%.
Исходный материал может быть влажным или безводным. Он может быть сое- динением в свободном виде или в виде соли при аминогруппе, полученной присоединением кислоты, или при карбок- сигруппе, образованной щелочным металлом .
Высушивание целесообразно прово- -дить при мягких условиях (например, стационарных, в потоке, при циркуляции, в кипящем слое), в среде инертного газа (напримес, воздуха или азота) при относительной влажности не менее 35%, температуре JO-40 С при атмосферном давлении, в зависимости от перемешивания или условий перемещения порошка в потоке.
Высушивание проводят до тех пор, пока первая точка перегиба на кривой зависимости времени о т температуры выходящего воздуха или на кривой зависимости времени от влагосодержания выходящего воздуха (от 1 до 5ч, если исходный материал содержит 30-60% воды) не отметит получения кристаллического тригидрата. Высушивание продолжают также до тех пор, пока вторая точка перегиба (от 3 до 7 ч, если исходный материал содержит 30-60% воды) не покажет наличия кристаллического дигидрата как основного компонента.
В примерах получения гидратов содержание воды определяют по способу Карла--Фишера.
Пример 1. Раствор 25 г неочищенного 7432-S в 75 мл 6 н. хлористоводородной кислоты оставляют, на 1 ч при 15-20°С для отделения гидрохлорида. Кристаллы собирают сЬильтро- ванием, пром ывают 75 мл ацетонитвила, содержащего 1 каплю концентрированной хлористоводородной кислоты, и высушивают, что дает 18 г кристаллического 7432-S гидрохлорида монигидч рата.
Раствор J г этого моногидрата в
4мл 3 н. хлористоводородной кислоты доводят до рН 1,5 добавлением 30 мл воды и перемешивают 2,5 ч при температуре 25-45 С. Выпавшие в осадок кристаллы собирают Фильтрованием и промывают водой. Кристаллы высушивают в циркуляционной сушилке при 10 С
5ч s что дает 0,7 г кристаллического гидрата 7432-S с 1О,2%-ным влагосо- держанием. Отношение геометрических изомеров (цис/транс) « 98,8:0,2.
Пример 2. 1,17 г неочищенного кристаллического 7432-S суспендируют в смеси 3 мл трет-бутанола с 3 мл аиетонитрила. К этой суспензии добавляют 1 мл 35%-ной хлористоводородной кислоты (5 моль), что приводит к раствору. Этот раствор разбавляют смесью 3 мл трет-бутанола, 9 мл аиетонитрила и 5 мл воды, доводят до рН 2,3 три тиламином и перемешивают 3 ч при г е;-.пэра ту ре 30-35°С. Выпавшие в осадок кристаллы собирают, промывают смесью алетонитрила, трет-бутанола и воды (2:1:1,5 мл) и 1 0 мл воды и высушгоают в сушилке с проходящим по- токок воздуха при температуре 25- 30°С 2 ч, что дает 1 ,06 г кристаллического гидрата, содержащего 8,75% воды. Отношение геометрических изомеров (цис/транс) 99,2:0,8.
Пример З.К суспензии 1,0 г неочищенного кристаллического 7432-S в смеси 8 мл воды и 1 млiацетонитри- ла добавляют 0,41 г бикарбоната натрия (2 моль), что приводит к прозрачному раствору. Этот раствор разбавляют 6 мл метанола, обрабатывают 0,1 г активированного угля, перемешивают при комнатной температуре 10 мин и отфильтровывают активированный уголь. Фильтрат подкисляют 1,62 мл 6 н. хлористоводородной кислоты (4,5 моль) и выливают в смесь 3,4 мл воды с ч5 мл ацеТонитрила. Смесь доводят до рН 2,3 посредством 30%-ного раствора карбоната калия, перемешивают 1 ч при 40 Г и 1,5 ч при температуре 20-25и. Выпавшие кристаллы собирают, последовательно промывают 5 мл смеси метанола, ацетонитрила и воды (1:1:2), 20 мл воды и 5 мл метанола и высушивают в
0
сушилке с проходяч;и потоком при температуре 20-25°С в течение 1,5 ч, что дает 0,876 г кристаллегод рата с влагосодержанием 9,33%. Отношение геометрических изомеров (иис/транс) 99,6:0,4.
Пример 4.К раствору ,848 г бикарбоната натрия (3 коль) в 42 MI воды добавляют 4,66 г неочищенного кристаллического 7432-S. Раствор обрабатывают 19 мл ацетонитрила,. 2,34 г активированной окиси алюминия и 0,466 г активированного угля, переме5 шивают при 15-20 Г 30 мин и фильтруют для удаления активированного угля и окиси алюминия. Фильтрат выливают в смесь 37 мл ацетонитрила с 3,95 г 62%-ной серной кислоты и 28 мл води.1.
0 Смесь разбавляют 30%-ным водным раствором карбоната калия при 20-25°CS чтобы довести значение показателя рН до 3,0, и перемешивают 30 мин при той же температуре. Отделившиеся кристал5 лы собирают фильтрованием и высушивают путем циркуляционного высушивания при 20-25°С за 2-3 ч, что дает 4,384 г кристаллогидрата, содержащего 12,2% воды. Отношение геометрических нзоме0 РОВ (цис/транс) 99,6:0,4.
При аналогичном условии раствор 1,0 г 7432-S в 12 мл водного раствора бикарбоната натрия обрабатывают активированной окисью алюминия и активированным углем. Раствор разбавляют 6 мл растворителя (вода, изопропанол или аиетонитрил) и подкисляют 85%-ног фосфорной кислотой (8 моль) последовательно, затем доводят рН до 3,0
Q 80%-ным раствором карбоната калик при 20-25 С. и перемешивают при той же температуре 30 мин. Выпавшие в осадок кристаллы собирают фильтрованием и высушивают в потоке при 20-25 С 2с 3 ч, что дает около 0,90 г кристаллогидрата, содержащего 11,0% воды. Отношение геометрических изомеров (цис/транс) 99,2-99,7:0,8-0,3. При тех же условиях, однако, при
Q замене фосфорной кислоты метансульфо- кислотой (4 моль) получают 0,879 г кристаллогидрата. Содержание воды llsЈ%. Отношение геометрических изомеров (цис/транс) 99,6:0,4.
Пример 5. К суспензии 2,0 г неочищенного кристаллического 7432-S в 1В мл дихлорэтана и 2 мл этанола добавляют 0,89 мл 6 н.хлористоводородной кислоты (1,3 копь) при 2-5°С и
5
5
перемешивают смесь при той же температуре 2 ч. Выпавние в осадок кристаллы гидрохлорида собирают фильтрованием, промывают смесью 10 мл диме- токсиэтана и этанола (9:1), а также 10 мл ацетонитрила и высушивают при 25- 30 С 2 ч, что дает 1,878г гидрохлорида.
Суспензию 1,0 г этого гидрохлорида в смеси 6 мл метанола и 5 мл воды растворяют добавлением 0,61 г бикарбоната натрия (Змоль), что приводит к раствору,
К этому раствору добавляют г активированного угля, перемешивают при 25-30 С 10 мин и Фильтруют для удаления активированного угля. т ильт- рат выливают в смесь 1 ,01 мл 35%-ной хлористоводородной кислоты (А моль), 3 мл воды и 6 мл анетонитрила, доводят рН этой смеси до 3,0 30%-ным водным раствором карбоната калия и перемешивают при 25-30°С 30 мин и при 5-7°С 1 ч.
Выпавшие в осадок кристаллы собирают фильтрованием, промывают 5 мл этанола и 10 мл воды последовательно и высушивают в проходящем потоке ри 20-25°С 2 ч, что дает 0,8 г кристаллогидрата, содержащего 10,6% воды. Отношение геометрических изомеров (цис/транс) - 99,5:0,5.
Пример 6. К раствору 1,3 г бикарбоната натрия (2,2 моль) в 18мл воды добавляют 3,0 г неочищенного кристаллического 7432-S Раствор обрабатывают 1,5 г активированной окиси алюминия и 0,3 г активированного угля, перемешивают при 20-25 С 30 мин и фильтруют для удаления активированного угля и окиси алюминия. Фильтрат выливают в смесь яблочной кислоты (10 моль), 17 мл воды и 36 мл ацетонитрила. Смесь нейтрализуют 30%-ным водным раствором карбоната калия при 20-25°С, устанавливают рН до 3,0 и перемешивают 30 мин при той же температуре. Отделившиеся кристаллы собирают фильтрованием и высушивают по циркуляционному способу при 2 ч, что дает 2,665 г крис-, таллогидрата, содержащего 11,7% воды. Отношение геометрических изомеров (цис/транс) 99,1:0,9.
При тех же условиях, однако при замене яблочной кислоты фумаровой кислотой (10 моль),,получают кристаллогидрат, содержащий 10,1% воды,
Подобным образом раствор 1,0 г 7432-S в водном бикарбонате натрия
-
,
а .
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
обрабатывают активированной окисью алюминия и активированным углем. Раствор смешивают с раствором муравьиной кислоты (4 моль) в водном аието- нитриле. Смесь обрабатывают, как ука зано выше, что дает 0,925 г кристаллогидрата, содержащего 12,7% воды. Отношение геометрических изомеров (цис/транс) 99,8:0,2.
Упомянутое количество муравьиной кислоты можно повысить до 75 моль, что приводит к тому же самому кристаллогидрату.
Пример 7. Раствор неочищенного 7432-S гидрохлорид гидрата (21 г1) в смеси воды (ПО мл) изопропанола или т-бутанола (50 мл) и ацетонитрила (50 мл) подвергают нейтрализации водным 30%-ным карбонатом калия (9S4 г) до рН 3,3, перемешивают в течение 0,5 ч при температуре 22-22,5°С и охлаждают до 2 С в течение 1 ч. Выделенную кристаллическую массу, содержащую приблизительно 60% воды, собирают путем фильтрования, промывают водным 30%-ным этанолом (160 мл) и высушивают путем использования сун ил- ки с помощью воздуха с относительной влажностью 40-50% при температуре 30- 40 С в течение 7-16 ч с получением кристаллогидрата 7432-S (0,876 г) с содержанием воды 9,7%. Соотношение геометрических изомеров (цис/транс) 99,2:0,8.
Пример 8. Раствор неочищенного 7432-S гидрохлоргидрата (1 г) в смеси воды (15 мл) и метоксиэтанола или диметоксиэтана (21 мл) обрабатывают активированным углем (0,1 г), перемешивают при комнатной температуре в течение 10 мин и отфильтровывают с целью выделения твердого материала. Смесь доводят с помощью гидроокиси аммония или бикарбоната аммония до рН 2 и перемешивают в течение 0,5 ч при температуре 25°С и в течение 1 ч при 10-25°С, Выделенную кристаллическую массу, содержащую приблизительно 65% воды, собирают путем Аильтрова- ния, промывают водным этанолом (5 мл) и высушивают с использованием сушилки с псевдоожиженным слоем с помощью азота с относительной влажностью приблизительно 60% при температуре 12- 26СС в течение 1-1,5 ч с целью получения кристаллогидрата 7432-S (30,8- 12 г) с водосодержанием 10-12,5%. Соотношение геометрических изомеров (цис/транс) 99,0 - 99,7:1,0 - 0,3.
Пример 9.К суспензии неочищенного кристаллита 7432-S (1,0 г) в- смеси воды (8 мл ) и аиетонитрила (1 мл) добавляют бикарбонат натрия (0,4J г), дающего светлый раствор. Этот раствор разбавляют метанолом (6 мл), подкисляют 1,5 н. соляной кислотой (5 моль) и сливают в смесь воды (3,4 мл) и ацетонитрила (5 мл). Смесь доводят при помощи 30%-ног з карбоната калия до рН 2,3, перемешивают в течение 24 ч при температуре 2 С. Выделенную кристаллическую массу, содержащую приблизительно 50% воды, собирают путем фильтрования, промывают водным 30%-ным апетонитри- лом (5 мл) и водой (20 мл) и высушивают путем использования сушилки с псевдоожиженным слоем с помощью воздуха с относительной влажностью 61- 65% в течение 3-10 ч при температуре
ф
31 -35 С с получением кристаллогидрата 7432-S (0,876 г) с содержанием воды 10,2%. Соотношение геометрических изомеров (цис/транс) 99,6:0,4.
Пример 10. Раствор неочищенного 7432-S гидрохлорид моногидрата (1,0 г) в 4 н. соляной кислоте (14 мл) доводят до рН 3,5 добавлением водного 25%-ного карбоната натрия и перемешивают в течение I ч при температуре 20-25°С. Выделенные кристаллы собирают путем фильтрования и промывают водным метанолом. Кристаллы высушивают с использованием сушилки поточного действия с помощью воздуха с относительной влажностью 50-55% при 35°С в течение 2-11 ч с получением кристаллогидрата 7432-S (1 ,-0 г) с содержанием воды 8,32%. Соотношение гео- метрическкх размеров (цис/транс) 99,4:0,6.
В табл. 2 сведены условия получения кристаллических гидратов 7|3-((Z)- 2-(2-аминотиазол-4-ил)-4-карбоксибут- 2-еноиламино 3-цефем-4-карбоновой кислоты по примерам 1-10.
Устойчивость кристаллогидрата, получаемого по предлагаемому способу, устанавливают посредством ускоренного испытания, показывающего 97,8%-ное сохранение эффективности действия через 1 мес по сравнению с показателем (73,6%) для безводного материала.
Эффективное в фармакологическом отношении количество кристаллогидра-
0
5
0
5
0
5
0
5
0
5
та по предлагаемому способу можно использовать в форме композиции для приема внутрь (особенно капсупы, гранулы, таблетки) для профилактики или лечения инфекиий, вызываемых бактериями. Кристаллогидрат можно хранить для дальнейшей обработки после определенного периода времени.
Значительно меньшие изменения цветности и утраты эффективности имеют место в случае заполнения гидратом капсул из жесткой желатины, заклеенных желатиновой лентой.
-Пример 11 . Образец 1 ,0 г 7432-S, приготовленный по примеру 3, помещают в плотно закрытьй сосуд, в котором зафиксирована постоянная относительная влажность, составляющая О, 12, 20, 44, 57 или 75%, путем подбора высушивающего средства, обеспечивающего надлежащую степень влажности, и выдерживают при комнатной температуре 6 ч. Затем определяют содержание воды в каждом образце по способу Карла-Фишера, что дает, соответственно, показатели 1,05, 5,83, 8,54, 11 ,21, 12,19 и 12,21%.
Приведенные величины свидетельствуют о том, что основным компонентом является дигидрат (вычисленное содержание воды 8,07%) при относительной влажности 20% и тригидрат (вычисленное содержание воды 11,64%) при относительной влажности, превыпающей 44%.
Если высушивание продолжать дополнительно 30 ч, утрата влагосодержа- ния за время 6-30 ч составит величину, меньшую 0,2%, в- случае относительной влажности, превышающей 20%.
Пример 12. Образец 1 г 7432- S, приготовленный по примеру 3, помещают в плотно закрытый сосуд, в котором зафиксирована постоянная относительная влажность, составляющая 20, 44, 57 или 75%, путем подбора высушивающего средства, при 40 С на I мес. После этого определяют содержание воды в каждом образце по способу Карла- Фишера, что дает, соответственно, показатели 7,92, 10,69, 11,73 и 12,4%. Утрата содержания воды за время от 30 ч до 1 мес составляет величину, меньшую 0,5%, что свидетельствует о стабильности содержания влаги.
Изготовление заклеенных капсул.
В примерах 13-18 и ссылочных примерах 1-6 гидрат 7432-S находится в кристаллической форме, содержащей
11
около 10% кристаллизационной воды, наличие которой испытано по способу Карла-Фишера.
Пример 13. 1 кг гидрата, 1,18 г кристаллической целлюлозы и 0,02 кг стеарата магния (каждый порошок имеет .степень измельчения бОмего) смешивают 20 мин, используя десятилитровый смеситель V-образного типа. Смешанным порошком в количестве 253 мг для каждой навески заполняют капсулу 2 из жесткой белой желатины, содержащей 3,5% двуокиси титана. После этого по окружности участка соединения верхней и нижней половинок капсулы наносят 17-26 мг склеивающего раствора желатины при 60°С, 21,13% водного раствора желатины и 2% поли- сорвата-80.(применяют машину для заклеивания жестких капсул типа S-1 00 фирмы Джапан Эланко Компани.) и высушивают 5 мин при комнатной температуре в потоке воздуха. Продукт содержит 100 мг эффективно действующего 7432-S в каждой капсуле.
Пример 14. 1кг гидрата,, 1,9 кг лактозы и 0,1 кг гидрированного касторового масла (каждый порошок имеет степень измельчения, соответствующую 60 меш) смешивают 20 мин, используя десятилитровый смеситель V-образного типа. Смешанным порошком в количестве 172 мг для каждой навески заполняют каждую белую капсулу 2 из жесткой желатины, содержащей 6% двуокиси титана. После этого склеивающий водный раствор желатины (20- 25 мг при 55°С) , водньй раствор желатины (22%), глицерина (5%) и этанола (30%) наносят вдоль окружности по участку соединения верхней и нижней половин капсулы и высушивают 5 мин при комнатной температуре в воздушном потоке. Продукт содержит 50 мг эффективно действующего 7432-S в каждой капсуле.
Пример 15. 1кг гидрата, 0,5 кг кристаллической целлюлозы и 0,02 кг тонкоизмельченного карнаубс- кого воска (каждый компонент измельчен до порошкообразного состояния при степени измельчения 60 меш) смешивают 20 мин с применением десятилитрового V-образного смесителя. Навесками перемешанного порошка (каждая 171 мг) заполняют белые капсулы 4 из жесткой желатины, содержащие 2,1% двуокиси титана. После этого 10 ,
10
15
20
25
56005712
20 мг заклеивающего раствора желатины при 60°С, 22% водного раствора желатины и 2% полисорвата-80 наносят вдоль окружности по участку соедине- 5 ния верхней и нижней половин капсулы и высушивают 4 мин при комнатной температуре в потоке воздуха. Готовое изделие содержит 100 мг эффективно действующего 7432-S в каждой капсуле.
Пример 16. Капсулы изготовляют по примеру 13 с тем отличием, что при этом берут капсулы 4 из прозрачной жесткой желатины.
Пример 17. Капсулы изготовляют по примеру 14 с тем отличием, что берут непрозрачные синие капсулы 4 из жесткой желатины, содержащие следы синего красителя 1, красного красителя 3 и двуокиси титана.
Пример 18. Капсулы изготовляют по примеру 14 с тем отличием, что берут непрозрачные красные ампулы 4 из жесткой желатины, содержащей следы синего красителя 1, красного красителя 3, желтого красителя 5 и двуокиси титана.
Изготовление незаклеенных капсул.
Ссылочный пример 1. 1 кг гидрата, J,08 кг кристаллической целлюлозы, в качестве антиоксиданта 10 мг бензилоксианизола (в виде порошка со степенью измельчения 60 меш) и 0,02 кг стеарата магния смешивают 20 мин в десятилитровом смесителе V-образного типа. Навесками каждая по 253 мг заполняют белые капсулы 2 из жесткой желатины, содержащей 3,5% двуокиси титана. Готовое изделие содержит 100 мг активного 7432-S в каждой капсуле.
Ссылочный пример 2.
1кг гидрата, 1,18 кг кристаллической целлюлозы и 0,02 кг стеарата магния (каждый порошок со степенью измельчения 60 меш) перемешивают 20 мин в десятилитровом смесителе V-образного типа. Навесками смешанного порошка (каждая по 253 мг) заполняют капсулы
2из белой жесткой желатины, содержащей 3,5% двуокиси титана. Готовое изделие содержит 100 мг активного 7432-S в каждой капсуле.
СсылочныепримерыЗ- 6. Капсулу каждого из примеров 11-14 до нанесения заклеивающег о раствора желатины для проведения последующих экспериментов обозначают ак капсулы ссылочных примеров.
30
35
40
45
50
55
131
Следующие опыты для капсул показывают устойчивость композиции, наблюдаемой при условии осуществления жидкостной хроматографии, проводимой . при повышенном давлении (HPLC) колонка Polygosil 60 10С (804 ммх250 мм (М.Нагель и К°): подвижная фаза - водный 0,05 М раствор ацетата аммония/метанола (96/4); скорость потока 1,5 мл/мин; внутренний стандарт - никотин-амид; ультрафиолетовое определение при 254 нм.
При первом опыте 10 капсул помещают в стеклянный сосуд 500 мл, закрываемый плотно, и выдерживают его в камере при 4511°С. Содержание в виде 7432-S определяют ежемесячно в течение 4 мес. по HPLC,
В табл. 3 показано выраженное в процентах сохранение содержимого по сравнению с содержимым свежеизготовленных капсул.
Капсула незаклеенная, независимо от наличия антиоксиданта в качестве стабилизирующего средства, оказалась менее устойчивой по сравнению с капсулой по предлагаемому способу.
При втором опыте 10 капсул, положенных на белу)о толстую бумагу, сохраняют в камере при 2511°С и подвергают их облучению флуоресцентной лампой при 10000 лк. Содержание 7432-S определяют в течение 2 мес ежемесячно посредством HPLC и изменение цвета устанавливают с применением дифференциальной единицы измерения NBS с применением измерительного прибора для разницы в цвете (исследование цветности по Nibon Densuoku Kogyo).
В табл. 4 показано сохранение содержимого и изменение окраски в единицах NBS по сравнению с таковыми у свежеприготовленных капсул.
Единица NBS представляет единицу различия цвета, соответствующую требованиям Национального бюро стандартов США (NBS).
Исходя из этих опытов, можно сделать вывод о том, что хранение 7432-S в заклеенных ампулах позволяет сохранить 7432-S устойчивым даже в условиях ускоренного воздействия (например, тепла, радиации) . Кроме того, заклеенные ампулы защищают 7432-S от изменения цвета.
Контраст между цветом капсулы и цветом раствора, используемого для
7
14
склеивания, которые могут быть выбра- ны произвольно, позволяет легко обнаружить разрушенное место у заклеивающего пояса капсулы (табл. 5).
Форм-ула изобретения
10
Способ получения кристаллического тригидрата или дигидрата или их смесей 7/3- С(2)-2-(2-аминотиазол-4-ил)- 4-карбоксибут-2-еноиламиноЗ-3-цефем- 4-карбоновой кислоты, имеющих следующую рентгеновскую дифракционную ре- 5 шетку, снятую на медленном излучении с никелевым фильтром (Cu:Ni) при длине волны у 3,5405, в которой d представляет межплоскостное расстояние в ангстремах и относительная интенсивность
0
5
0
5
0
5
J/1.
тенсивности при 20,95 А:
1/1
выражает процент ин0
5
d
5,90 J-2
7,35 08
9,45 92
10,15 21
12,08 46
14,87 30
15,65 14
16,25 13
18,35 24
18,90 71
19,J4 77
19,40 60
20,58 88
20,95 100
21,15 70
21,75 25
22,25 49
23,85 62
24,50 39
24,80 16
25,50 34
25,85 66
26,60 16
27,02 59
27,30 35
28,35 54
отличающийся тем, что повышают рН водного раствора, содержащего 2,69-9,21% 7|3-(2)-2-(2-амино- тиазол-4-ил)-4-карбоксибут-2-еноип- амино -3-цефем-4-карбоновой кислоты, до 1,5-3,5 путем добавления триэтил- амина, гидроокиси аммония, карбоната натрия, карбоната калия, бикарбоната натрия или бикарбоната калия или путем разбавления водой, образующийся
раствор выдерживают для вызревания кристаллов при температуре 2-45°С в течение от -30 мин до 24 ч и полученные мокрые кристаллы подвергают сушке с помощью воздуха или азота при относительной влажности 40-75% при температуре 10-40°С в течение периода времени от 0,5 ч до 1 месяца.
Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частности к получению кристаллического тригидрата или дигидрата или их смесей 7β -[(Z)-2-(2-аминотиазол-4-ил)-4-карбоксибут-2-еноиламино]-3-цефем-4-карбоновой кислоты, которая является бактерицидным препаратом. Цель изобретения - разработка способа получения соединений, обладающих повышенной стабильностью к действию влаги и света при хранении. Получение целевых продуктов, имеющих определенную рентгеновскую дифракционную решетку, снятую на медном излучении с никелевым фильтром (CU:NI) при длине волны γ 1,5405, в которой D - межплоскостное расстояние в Ангстремах и относительная интенсивность 1/10 выражает процент интенсивности при 20,95 А ведут путем повышения PH водного раствора, содержащего 2,69-9,21% 7β-[(Z)-2-(2-аминотиазол-4-ил)-4-карбоксибут-2-еноил-амино]-3-цефем-4-карбоновой кислоты, до 1,5-3,5 добавлением триэтиламина, гидроокиси аммония, карбоната натрия, карбоната калия, бикарбоната натрия или бикарбоната калия или разбавлением водой. Образующийся раствор выдерживают для вызревания кристаллов при 2-45°С в течение 30 мин - 24 ч. Полученные мокрые кристаллы подвергают сушке с помощью воздуха или азота при относительной влажности 40-75% при 10-40°С в течение периода времени 0,5 ч - 1 мес. 4 табл.
i
а б л И и а 1
17
,5Незначитель- 3,0-3,6Заметное ное
0,5 1,5 Слабое6,0-12,0Явное
1,5 3,0 Существенное более Значитель12,Сное
Составитель З.Латыпова Редактор Н.Тупииа Техред М.ХоданичКорректор О.Кравцова
Заказ 844
Тираж 329
ВНИИПИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР 113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5
Производственно-издательский комбинат Патент, г.Ужгород, ул. Гагарина,101
156005718
Таблица 4
Подпигкое
