Способ получения карбоксиалкеновых кислот Советский патент 1992 года по МПК C07D277/24 C07D285/08 

Изобретение касается способа получения новых карбоксиалкеновых кислот общей формулы

R-C-CC

сн

OR)

снг

OR2

где R - фенил, тиенил, тиазолил или аминоизоксазолил, аминотиазолил, аминотиади- азолил, причем аминогруппа защищена бензилоксикарбонилом, трет-бутокси-кар- бонилом, формилом, хлорацетилом, RI и Ra-одинаковые или разные и означают водород, метил, этил, трет-бутил, бензил, дифенилметил.

Карбоксиалкеновые кислоты могут быть использованы в качестве промежуточного продукта для получения 7-бета-(карбоксиал- коноиламино)-3-цефем-4-карбоновой кис- лоты формулы

R-C-CONH CR О R2-COOR3

RS

COORi,

XI

ю о

4 00

vj

GJ

Цель изобретения - разработка удобного в препаративном отношении способа получения карбоксиалкеновых кислот общей формулы, используемых для получения новых антибактериальных средств оказывающих действие на аэробные граммполо- жительные бактерии.

В описании данных примеров под частями имеют в виду весовые части и под эквивалентном - молярный эквивалент бета-лактамового исходного материала. Символы цис и транс означают относительное положение амидных и карбоксильных заместителей, связанных с двойной связью боковой цепи. 1R (инфракрасный спектр, ИК) показывает величину см ЯМР (NMR) показывает б-величину, и J показывает константы взаимодействия в единицах Герца. В спектре ЯМР смеси геометрического изомера сигналы, расщепляющиеся на два или более, показаны химическими сдвигами, разделенными запятой и разделяющим числом и X перед отметкой многозначности.

Обычно реакционная емесь, если это необходимо, после ввода растворителя (например, воды, кислоты, дихлорметана) про- мывается,высушиваетсяи

концентрируется, и продукт отделяется. Все концентрирования осуществляются при пониженном давлении. В описании приняты следующие сокращения: АОМ - ацетоксиметил; ВН - дифенилметил; Ви - бутил; ВОС - трет-бутоксикарбонил; BZI - бензил; CIZ - бензилоксикарбонил; окружность в гетерокольце структурной формулы - кольцо ароматическое; ехо - изомер с положением -3,4-двойной связи в ациле 7- боковой цепи; Me - метил; MEM - метокси- этоксиметил; Ph - фенил; РМВ - пара-метоксибензил; PNB - пара-нитробен- зил; и РОМ - пивалоилоксиметил.

Пример 1.2-{2-бензилоксикарбонила- минотиазол-4-ил)-4-бензилоксикарбонил-2 -бутеновая кислота

N-yCHCOOCHPh Cbl S СНО CD

. N-yC-COOCHPhj

CbzNH 5 j1

(2).CHjCOOCHjPh

„ N-j-C-COOH

СЫ1ЧН S CH-CH2COOCH2Pb

(1) Раствор формилацетата (1) (1,94 г) и бензилоксикарбонилметилидентрифенил- фосфорана (1,3 эквивалента) в диоксане или толуоле (8 ч) перемешивают в течение 1 ч или 6 ч при 80 или 120°С на водяной бане. После охлаждения смесь концентрируют и остаточный продукт концентрирования очищают в хроматографической колонке с сили- кагелем, элюент СбНб:ЕЮАС,19:1, в результате чего получают пропендикарбоксилат (2) (2,13 г). Выход 87%. Данный продукт представляет собой смесь 39% цис и 61% транс геометрических изомеров, которые могут быть разделены после повторной

хроматографии.

Спектр ИК (CHCl3)v :3410; 1730 (транс).

Спектр И К () v :3400; 1730 (цис).

(2) В раствор данного продукта (2) (1,16 г) в дихлорметане (10 ч) вводят анизол (2 ч.) и трифторуксусную кислоту (2 ч.). После перемешивания в течение 2 ч реакционная смесь концентрируется и остаточный продукт концентрирования промывают смесью простого эфира и гексана, для удаления маточного раствора и в результате получают монобензиловый сложный эфир дикарбоно- вой кислоты (3), (6,76 г). Выход 89%. Эти

геометрические изомеры (цис:транс 1:3) могут быть разделены методом хроматографии с помощью 5Ю2 элюент СбНе:ЕЮАс, 1:1.

ЯМР-спектр (СОС1з - СОзОО) (5:3.51

(д., Гц, 2Н); 5,13 (с., 2Н); 5,26 (с., 2Н); 7,06 (с., 1Н); 7,0-7,5 (мс, 11Н) (транс).

ЯМР-спектр (СОС СОзОО) ; 3.73 (д., Гц, 2Н); 5,13 (с., 2Н); 7,10 (с., 1Н); 7,0-7,5 (м„ 11Н)(цис).

Аналогично примеру 1 сложный диэфир

бутеновой кислоты, получают из соответствующего формилацетата с использованием тех же осложнений реагентов и растворителей при той же температуре при том же

времени реакции. Полученный сложный эфир, если это необходимо, полностью или частично деэтерифицируется с.использованием обычных реагентов, например гидроокиси натрия для алкиловых сложных

эфиров и кислоты Льюиса (например, гало- генида алюминия, титана, или олова) для трет-алкиловых или аралкиловых сложных эфиров, и в результате получают свободные кислоты.

П р и м е р 2.2-{5-бензилоксикарбонила- мино-1,2,4-тиадиазол-3-ил)-4-бензилоксик - арбонил-2-бутеновая кислота (7)

50

УХ

CHj N,-jrCH3 N-1-CH2COOH S , , CbzNHVN (3J

5

-|ГсН2СООСНРЬг fc N-jpCCOOCHPI

CbzNH STjwCbzNH S N CHOH

N-jr-CCOOCHPhj .

CbzNH Y1 CH

снгсооснгрл (6)

(5)

- 5-т с-соон

SbzNH S CHCH2COOCHjPh (7)

(1)Амин (1) (6 г) амидируется бензилх- лорформатом (1,2-эквивалента) в дихлорме- тане (120 мл), содержащем пиридин (2,5 эквивалента) при 0°С в течение 2 ч, и в результате получается карбамат (7, (11,2 г) с т.пл. 157-158°С. Выход 94,6%.

(2)В раствор диизобутиламина (25,2 мл) в тетрагидрофуране (125 мл), охлажденный до температуры от (-30) до (-5)°С, вводите 1,6-нормальный гексановый раствор п-бу- тиллития (112,3 мл) в течение 21 мин. После перемешивания в течение 1 ч 20 мин при 0°С смесь смешивают с раствором карбамата (2) (11,2 г) в тетрагидрофуране (150 мл) при температуре от (-68) до (64)°С в течение 1 ч 20 мин, и перемешивание осуществляют при этой же температуре в течение 3 ч. Данную реакционную смесь резко охлаждают сухим льдом (200 г) и медленно нагревают до -5°С. Данную реакционную смесь разбавляют водой (150 мл), промывают эти- лацетатом, подкисляют 2- нормальной соляной кислотой до величины рН2, и экстрагируют дихлорметаном. Раствор экстракта промывают водой, высушивают, кон- центрируют и разбавляют простым эфиром, и в результате получают уксусную кислоту (3) (6,33 г), т.пл. 172-173°С.

(3)В раствор уксусной кислоты (3) (7 г) в метаноле (200 мл) вводится дифенилдиазо- метан при комнатной температупе до тех пор, пока не обнаруживается наличие уксусной кислоты (3). Смесь концентрируют и в результате получают сложный эфир (4). Т.пл. 144-146°С, 8,5г.

(4)В раствор сложного эфира (4) (4,1 г) и дифенилметилформата (3,03 г) в тетрагидрофуране (41 мл), охлажденный до 0°С, вводится 60% гидрид натрия (1,1 г). После перемешивания в течение 2 ч 20 мин при 60°С смесь разбавляют водой, подкисляют 2-нормальной соляной кислотой и экстрагируют этилацетатом. Экстракт промывают водой, высушивают и концентрируют и в результате получают альдегид (5) (2,76 г), Выход 63,5%.

ИК-спектр () д: 3140; 1720; 1610; 1540; 1280; 1080см 1.

(5)Раствор альдегида (5) (781 мг) и бен- зилоксикарбонилметилиденфосфорана (985 мг) в диоксане (17 мл) нагревается с обратным холодильником в течение 3 ч. Смесь концентрируют и в результате получают ак- рилат(6)(631 мг). Выход 63,5%. Смесь цис- транс-изомеров (4:6).

Спектр ИК() б : 31,50; 1730; 1545; 1280см 1.

(6)В раствор акрилата (6) (309 мг) в дих- лорметане (4,5 мл) вводят анизол (0,3 мл) и

трифторуксусную кислоту (0,6 мл). После перемешивания в течение 1 ч при комнатной температуре смесь разбавляют гексаном, и в результате получают полузфир(7)(171 мг). Выход 75,7%. Данный сложный полуэфир представляет собой смесь цис-транс-изоме- ров (1:6,45).

Спектр ИК(СНС1з) д. 1730; 1621; 1540; 1280см 1.

ПримерЗ. 2-2(Трет-бутоксикарбони- ламинотиазол-4-ил)-3-бутоксикарбонилме- токси-2-пропеновая кислота (7)

N-jj-CH2COOTCE

BOCNH s

(2)

N-jj-C-COOTCE

BOCNh S CHOH (3)

BOC

N-jpCH-COOTCE

восмнУ сн5№

(5) CH,COOBU-t

аосм

,M-COOH

F

CH2C008u-t

(1)В суспензию уксусной кислоты (1) (11 г) вдихлорметане (120 мл) вводится триэтила- мин (90 мл). Смесь охлаждают при -78°С, смешивается с 2,2,2-трихлорэтилхлорфор- матом (4,87 мл) в N.N-диметиламинопириди- ном (432 мг), перемешивают при 0°С в течение 10 мин, при комнатной температуре в течение 2 ч, разбавляют этилацетатом, промывают водой, высушивают и концентрируют. Остаточный продукт очищают путем хроматографического разделения с использованием водного (10%) силикагеля (при элюировании смесью бензол - этилэ- цетат в отношении 9:1), и в результате получают трихлорэтиловый сложный эфир (2) (9, 10 г). Выход 66%.

ИК-спектр (CHCbJv: 3400; 1760: 1720; 1150см 1.

(2)В суспензию гидрида натрия (2,88 г) в тетрагидрофуране (80 мл) вводят по каплям раствор сложного трихлорэтилового эфира (2) (9,10 г) и 2,2,2-трихлорэтилформата (6,21 г) в тетрагидрофуране (34 мл). После перемешивания при комнатной температуре в течение 2 ч смесь разбавляют этилацетатом, подкисляют уксусной кислотой (5,3 мл), промывают водой, высушивают и концентрируют. Остаточный продукт кристаллизуют из петролейного эфира, в результате получают сложный эфир муравьиной кислоты (3) (4,49 г). Выход 46%.

ИК-спектр (CHCls)v: 3420 1735: 1620 .

(3)В охлажденный льдом раствор сложного эфира муравьиной кислоты (3)(4,49 г) в N.N-диметилформамиде (40 мл) вводят 60% гидрида натрия (426 мг). Смесь перемешивают до тех пор, пока не прекращается выде- ление газа, смешивают с третбутилбромацетатом (3,15 г), поддерживается при комнатной температуре в течение ночи, разбавляют этилацетатом, промывают солевым раствором, высушивают, концентрируют и очищают путем хрома- тографического разделения на силикагеле (при элюировании смесью бензол-этилаце- тат в отношении 19:1 - 2:1) и в результате получается сложный диэфир (4) (3,03 г). Выход 53%.

Спектр ИК() V: 3400; 1723; 1630; 1150; 1120 см 1.

(4)В раствор сложного диэфира (4) (3,03 г) в тетрагидрофуране (30 мл) вводят бензолтиол (0,70 мл) и триэтиламин (0,79 мл). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3,5 ч, концентрируют и очищают путем хроматографического разделения на силикагеле (при использовании для элюирования: смеси бензол - этилаце- тат в отношении 9:1 - 8:2) и в результате получают фенил тиопропионат (5) (3,36 г). Выход 92%. Данный продукт представляет собой смесь двух геометрических изомеров в отношении 7:3.

Спектр ИК() v: 3400; 1750; 1725; 1155; 1120см .

(5)В раствор фенилтиопропионате (5) (3,15 г)вдихлорметане(35мл), охлажденный при -40°С, вводят мета-хлорнадбензойная кислота (80%, 1,07 г). Смесь перемешивают при-40°С в течение 10 мин и при комнатной температуре в течение 10 мин, разбавляют этилацетатом, перемешивают 2%-ным водным раствором кислого сульфита натрия и перемешивают при комнатной температуре в течение 5 мин. Органический слой извлекают, промывают 5%-ным водным раствором кислого карбоната натрия и насыщенным солевым раствором, высушивают, концентрируют, растворяют в бензоле (150 мл) и нагревают с обратным холодильником в течение 15 мин. Смесь промывают 5%-ным водным раствором кислого карбоната натрия и насыщенным солевым раствором, высушивают, концентрируют и очищают путем хроматографического разделения на силикагеле (при элюировании смесью бензол - этилацетат в соотношении 9:1 - 1:1) и в результате получают сложный диэфир (6) (1,13 г). Выход 45%.

Спектр ИК(СНСЬ) v: 3420; 1730; 1620; 1540; 1153; 1140см

(6) В раствор сложного диэфира (6) (0,80 г) в уксусной кислоте (8 мл) вводится цинковый порошок (2,0 г). После перемешивания при комнатной температуре в течение 1 ч смесь разбавляют дихлорэтаном, смешивают с 2 н.соляной кислотой, перемешивают в течение 10 мин при комнатной температу- ре, фильтруют с целью удаления твердых веществ и органический слой извлекают. Последний промывают водой, высушивают и концентрируют и в результате получают цис-изомер сложного моноэфира (7)(605мг). Выход 100%.

ИК-спектр (CHCl3)v: 3400; 3550-2500; 1725; 1620; 1150см 1.

Транс-изомер сложного моноэфира (7) (750 мг) извлекают из маточного раствора. Выход 30%.

ИК-спектр (KBr) v: 3420: 1742: 1710: 1610; 1130см 1.

П р и м е р 4.2-(2-Бенэилоксикарбонила- минотиазол-4-ил)-4-бензилоксикарбонилп- ентеновая кислота(3)

0

N-ir

/7

с имН У снон

(О

C-COOCHPh, N CbzNH

-C-COOCHPh,

- ХгКГ

CbxNHS I:.:.

мг

(2) ,

COOCHjPh

СН-С-СН,

COOCHjPh

. (1) Раствор оксиметилена (1) (1.46 г) и бензилоксикарбонилэтилидентрифенилфо5 сфорана (2.5 г) в толуоле (20 мл) перемешивают при 80°С в течение 19 ч и при 110°С в течение 4 ч и затем концентрируется. Остаточный продукт очищают путем хроматографического разделения на

0 силикагеле (элюент СбНб:ЕЮАС, 2:1) и в результате получают сложный диэфир (2) (0,808).

Выход 43% (Д2(3)/Д3() 1:1)

Спектр ЯМР() д: 1,15 (д., J 7 Гц. 1.5Н); 1,71 (с., 1.5H):4.90(fl.J 9ru,0.5H). (2) В раствор сложного диэфира (2) в дихлорметане (20 мл) вводят анизол (3 мл) и трифторуксусная кислота (3 мл). После перемешивания при комнатной температуре в течение 3 ч смесь концентрируется и растирается в смеси гексана с простым этиловым эфиром, и в результате получают сложный моноэфир (3) (508 мг). Выход 85% (Д2(3)/Д3М) 1:1)

Спектр ИК () v : 3400: 1725 . П р и м е р 5. 2-(Тиазол-4-ил)-4-бензилок- сикарбонил-2-бутеновая кислота (3)

(1)В раствор сложного эфира муравьиной кислоты (1) (11,5 г) в бензоле (220 мл) вводят бензилоксикарбонилметилиденфос- форан (19,5 г). После нагревания с обратным холодильником при 85°С в течение 7 ч смесь концентрируют до тех пор, пока не остается от половины до одной трети объема, и очищают путем хроматографического разделения на силикагеле (при элюировании сйесью бензола с этилацетатом в отношении 30:1), и в результате получают сложный диэфир(2)(15,5 г). Выход 97%. Данный продукт представляет собой смесь цис- и трансгеометрических изомеров (1:1).

ИК-спектр() V: 1720см 1.

(2)В раствор сложного диэфира (2) (15,0 г) в дихлорметане (150 мл) вводят трифторуксусную кислоту (32 мл) при 0°С. После перемешивания при комнатной температуре в течение 1,5 ч смесь концентрируют. Остаточный продукт перемешивают в гексане, разбавляют этилацетатом и экстрагируют насыщенным водным раствором кислого карбоната натрия. Экстракт подкисляют 10%-ной соляной кислотой до величины рН 3-4 и экстрагируют этилацетатом. Экстракт высушивают, концентрируют и растирают в смеси простого эфира с гекса- ном (в отношении 1:1) и в результате получают сложный моноэфир (3). Выход 55%. Данный продукт представляет собой смесь цис- и транс-(1:1) геометрических изомеров.

Спектр ЯМР (CDCI3 - СОзОО) д: 3,53; 3,76; (д., J - 8 Гц, 2Н); 5,13, 5,15 (2 х с., 2Н); 7,23; 7,38 (2 х т., J - 8 Гц, 1Н); 7,35 (с., 5Н); 7,57; 7,61 (д., J - 2 Гц, 1Н); 8,79; 8,82 (д.,и - 2 Гц, 1Н) ч/млн.

Примерб. 2-(3-Трет-бутоксикарбони- ламино-5-изоксазолил)-4-бензилоксикарбо- нил-2-бутеновая кислота (7)

jnrNHz Jpr сн/о сн,Vм

NHBOC .НВОС

s N

нооссн, о

(I)()(3)

HOCH-n-jj-NHBOC.

JONNHBOC

TCEOOCCHjCf TCEOOCC/VN

(5)

PhCHjOOCCHjCH j-jj-NHBoC РЬСН2ООССНгСН

TCE ООСС

(6)

II

ноосс

ТТ

-Л

(7)

(1)Рзстьор З-амино-5-метилизоксазола (1) (56 г) в ди-трет-бутил-пирокарбонате перемешивается при 105-110°С в течение 17 ч, Смесь концентрируют и разбавляют

5 простым эфиром и водой Органический слой извлекают, промывают водой, разбавляют соляной кислотой, водой и солевым раствором, высушивают и концентрируют. Остаточный продукт концентрирования

10 промывают петролейным эфиром и в результате получают трет-бутоксикзрбонила- мин (2) (75 г), т.пл. 108-109°С.

(2)В раствор диизопропиламина (23,4 мл) в атмосфере азота в тетрагидро15 фуране (90 мл), охлажденный при -20°С, вводят и-бутиллитий (1,6-нормальный гекса- новый раствор, 125 мл). После перемешивания в течение 15 мин смесь охлаждают до -78°С, смешивают с раствором трет-буток20 сикарбониламина (2) (8,3 г) в тетрагидрофу- ране (40 мл) в течение 2 мин, перемешиваются в течение 1 ч. резко охлаждают сухим льдом (20 г) и концентрируют. Остаточный продукт концентрирования

25 растворяют в воде, промывают простым эфиром, подкисляют соляной кислотой при охлаждении льдом и экстрагируют этилаце- татом. Экстракт промывают водой, высушивают и концентрируют Остаточный продукт

30 концентрирования промывают простым эфиром и в результате получают уксусную кислоту (3) (4,35 г) Температура плавления 173-174°С (с разложением).

(3)В раствор уксусной кислоты (3) в дих- 35 лорметане (200 мл) вводят триэтиламин

(8,63 мл) при 0°С. Данную смесь охлаждают до -78°С, смешивают с трихлорэтилхлор- форматом (13,1 г) и 4-диметиламинопириди- ном (0,76 г) и перемешивают в течение

40 15 мин. Смесь нагревают до комнатной температуры, выдерживают в течение ночи, концентрируют, разбавляют водой и экстрагируют этилацетатом. Экстракт промывают разбавленной соляной кислотой, водным

45 раствором кислого карбоната натрия, водой и солевым раствором, концентрируют и очищают путем хроматографического разделения на силикагеле (при элюировании смесью бензол - этилацетат в отношении

50 3:1) и в результате получают сложный трих- лорэтиловый эфир (4) с т.пл. 146-147°С.

(4)В суспензию 60%-ного гидрида натрия (6,72 г) в тетрагидрофуране (220 мл) при температуре от (-30) до (-10)°С вводится

55 раствор сложного трихлорэтилового эфира (4) и трихлорэтилформата. (14,4 мл) в тетрагидрофуране (100 мл) в течение 48 мин. После перемешивания в течение 1,5 ч смесь вливают в ледяную соляную кислоту и экстрагируют этилацетатом. Экстракт промывают водой и солевым раствором, высушивают, концентрируют и промывают пётро- лейным эфиром и в результате получают оксиметилиденовое соединение (5) (17,45 г) ст.пл. 210°С.

(5)Раствор оксиметилиденового соединения (5) (8,06 г) и бензилоксикарбонилме- тилидентрифенилфосфорана (11,1 г) в диоксане (350 мл) перемешивают при 55 С в течение 9 ч. Смесь концентрируют, растворяют в воде и этилацетате, промывают разбавленной соляной кислотой, водным раствором кислого карбоната натрия, водой и солевым раствором, высушивают, концентрируют и очищают путем хроматографиче- ского разделения на силикагеле (при элюировании смесью бензола с этилацета том в отношении 1:0 - 15:1) и в результате получают сложный диэфир (6) (6,35 г).

ПК-спектр (CHCl3)v : 3410; 2950; 160/; 1585 .

(6)В раствор сложного диэфира (6) (1,85 г) в дихлорметане (2.0 мл) вводят цинк (г г) , уксусную кислоту (20 мл) при 0°С. После перемешивания в течение 40 мин смесь вливают в дихлорметан и разбавленную соляную кислоту, фильтруют с целью удаления твердых веществ и экстрагируют дихлорме- таном. Экстракт промывают водой и солевым раствором,высушивают, концентрируют и очищают путем хромато - рафического разделения на силикагеле (.при элюировании смесью бензол - этилацета г в отношении 3:1), и в результате получают мо- нокарбоновую кислоту (7) (0,25 г).

Спектр ИК (KBr) v: 3400; 3250; 2960; 1736; 1618 см 1.

Продукты (6) и (7)являются чистыми изомерами. Они не определены, но вероятней всего относятся к транс-изомерам.

Пример. 2-Фенил-4-бензилоксикар- бонмл-2-бутеновая кислота (3)

Ph-c-coormt

СН СНгСООСН2РЬ

(21

Ph-C-COOH

CH-vCH2COOCH2Ph

(1) В раствор дифенилметилового сложного эфира 2-формилфенилуксусной кислоты (1) (1,94 г) в диоксане (20 мл) вводят бензилоксикарбонилметилидентрифенил- фосфоран (3.16 г) при комнатной температуре. После перемешивания при 60-65°С в течение 50 мин смесь концентрируют и очищают путем хроматографического разделения на силикагеле (при элюировании

дихлорметаном) и в результате палучлют сложный диэфир (2) (1,81 г), Выход 61%

ЯМР-спектр (СОС1з) д ; 3,18; 3,58 ( х A.,J 8 Гц, 2Н), 5,12; 5 24 (2 х с., 2Н), 6 43 (с.;1Н)ч/млн,

(2) В раствор сложного диэфира (2)(1, /9 ) в дихлорметане (40 мл) вводят анизол (4 мо) и трифгоруксуснуюкислоту (4 мл) при 0°С. После перемешивания в течение 2,5 ч смесь концентрируют и растирают в гексане и в результате получают -ложный моноэфир (3) (0,84 г). Выход 73% Д.чнный продую представляет собой гмесь ци( - и трянс-(1783) геометрических изомеров ИК спектр (CHC.I ; v i730; 1690 .

П р и м е р 8. (2 -(2 Гиенил-4-бензилокси- кярбонил-2-буменовая кислота (2)

,, | IKJII- MI 20 (я ч-- н7соосн2рн

О- с-соон

(2)сн снгсооснгРь

Гпожный диэфир (1)(3,3 г), полученный аналогично препарату А-16, растворяют в дихяорметане (60 мл), смешивают с анизолом (1 мл) и трифторуксусной кислотой (7 мл) при 0°С, перемешивают в течение 2,5ч, концентрируют и растирают в гексане. Полученное твердое вещество очищают в смеси гексан - простой эфир и в результате получают сложный моноэфир (2) (1,19 г). Выход

%%.

Сложный диэфир (1). ИК-спектр() v : 1730 узкий; 1722;

1165см

--1

35 Сложный моноэфир (2): ИК-спектр (СНС1з) v:1730; 1695см .

40

Формула изобретения Способ получения карбоксиалкеновых кислот общей формулы

R-C -с

сн

i „,о

4 OR,

,

где R - фенил, тиенил, тиазолил или амино- изоксазолил, аминотиазолил, аминотиадиа- золил, причем аминогруппа защищена бензилоксикарбонилом, трет-бутоксикар- бонилом, формилом, хлорацетилом;

RI и R2, одинаковые или разные - водород, метил, этил, трет-бутил, бензил, дифе- нилметил,

отличающийся тем, что соединение общей формулы

R-CH-COOR сно

где R и RI имеют указанные значения.

или его ацеталь подвергают взаимодействию с алкилиденфосфораном общей формулы

АгзР - СН - COOR2, где Ra имеет указанные значения, в среде инертного растворителя при 50- 120°С в течение от 10 мин до 10 ч с последующим, в случае необходимости, снятием защитной для карбоксигруппы группы RI и RZ путем обработки кислотой.

Приоритет по признакам

04.10.83приР-аминотиазолил, причем аминогруппа защищена бензилоксикарбо- нилом, трет-бутоксикарбонилом, формилом,хлорацетилом.

03.02.84при R - фенил, тиенил, тиазо- лил или аминоизоксазолил, аминотиадиазо- лил, причем аминогруппа защищена бензилоксикарбонилом, трет-бутоксикарбонилом, формилом, хлорацетилом.

Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частности к получению карбоксиалкеновых кислот ф-лы R200C CH2-CH-CR-COOR1, где R - фенил, тиенил, гиззолил или аминоизоксазолил, аминогиадолил, лминотиадиазолил, причем аминогруппа г.щищена бензилоксикарбо- нилом, трет-f угокси-карбонилом, форми- лом, хлор. шыилом; Ri, R2 одинаковые или разные - И. метил, этил, трет-бутил, бензил, дифенилметил, которые обладают антибактериальными свойствами. Цель - разработка способа получения соединений, обладающих указанным действием. Получение ведут из со единения ф-лы R-C(CHO)H-COORi. где R и Ri указаны выше, или его ацеталя и алкилиденфос- , форана ф-лы АгзР СН-СООР2, где Ra указано выше, в среде инертного растворителя при 50-120°С в течение 10 мин - 10 ч с последующим и случае необходимости снятием защитной для карбоксигруппы RI и R2 путем обработки кислотой.