Способ получения производных аминогликозида или их солей Советский патент 1980 года по МПК C07H15/22 A61K31/7052 

указанные значения; пунктирная линия обозначает присутствие или отсутствие двойной связи в котором все функциональные группы, кроме 1-аминогруппы, защишены защитными группами, с N-оксисукцинимидным сложным эфиром карбоновой кислоты общей формулы где R и п имеют указанные значения, в присутствии растворителя: диметилформам да или его смеси с водой, или воды, предпочтительно в присутствии диметйлформамида, при 0-25°С, предпочтительно при 20-25°С, с последующим удалением защитных групп и выделением целевого продукта в виде свободного основания или соли. Пример 1. Получение N-oKCHcyKUHHамидо-М-бензилоксикарбонил-4-оксипипервдин-4-карбоксш1ата. А. К раствору 10,0 г (53 ммоль) М-бензилпиперидииа в 14 Мэт сухого тетрагидрофурана добавляют 23 мл (3,6 экв. 25% по весу) раствора цианистого водорода в тетрагидрофуране при комнатной температуре и вьщерживают полученную смесь в течение 1 ч. Расгворитель и оставщиеся реагенты удаляют испарением при пониженном давлении, получают при этом 11,50 г N-бензилпиперидонциангидрида в виде бесцветного кристаллического вещества с т.пл. 79-85С. Б. Смесь 9,477 г (43,9 ммоль) неочищенно го N-бензилпиперидонцианпщрина, полученного как описано выше, и 18,4 мл (5 экв.) концентрированной соляной кислоты нагревают н водяной бане в течение 1 ч. В ходе протекания реакции осаждается в виде кристаллов хлористый аммоний. Реакилонную смесь охла дают, образовавшийся в виде осадка хлористый аммоний собирают nyteM фильтрации и промывают охлажденным ацетоном. Объединенные вместе фильтраты и полученный посл промьшания раствор отгоняют до получения сухого вещества при пониженном давлении, получая в результате 12,65 госадка; Остаток растворяют в 65 мл воды, смешанной с 28 мл воды, содержащей 3,97 г ацетата натрия, и смесь отгоняют при пониженном давлении. Полученный осадок растирают в порошок с 150 мл ацетона и нерастворимый материал экстрагируют смесью хло роформа и метанола (9:1). Отфильтровываю нерастворимый хлористый натрий и фильтрат испаряют при пониженном давлении. ПолуеНный при этом осадок растворяют в 6 мл воды, смешанной с ацетоном, и смесь ьщерживают в течение ночи в холодильнике. Выпавшие кристаллы собирают путем фильtpoания и Промывают охлажденным ацетоном, олучая При этом 8,70 г М-бензил-4-оксипипеидин-4-карбоновую кислоту (84,5%), т.пл.260,5262°С (разложение). Кристаллы содержат 1 моль кристаллизационной воды, которая теряется при высушивании при температуре 75°С при пониженном давлении в течение 5 ч. Вес уменьшается до 7,92 г (выход 77%). В. Раствор 2,35 г (10 ммоль) полученной, как описано выше, 1М-бензил-4-оксипиперидин-4-карбоновой кислоты, растворенной в смеси 20 мл воды, 20 мл метанола и 2,0 мл концентрированной соляной кислоты, подвергают каталитической гидрогенизации в атмосфере водорода в течение 23 ч в присутствии 1 г 10%-ного палладия/древесного угля. После завершения реакции катализатор удаляют путем фильтрации и промывают водным раствором метанола. Объединеннь1е вместе фильтрат и раствор, полученный после промывания, испаряют при пониженном давлении, получая при этом 1,95 г осадка в виде светло-желтых кристаллов. Их растворяют в 15 мл воды, содержащей 1,25 г (30 ммоль) гидрата окиси натрия и 2,05 г (12 ммоль) бензилоксикарбонилхлорид добавляютв полученный раствор в течение 30 мин при комнатной температ)фе при перемещивании. Смесь вьщерживают при комнатной температуре в течение 2 ч, после чего добавляют к ней 0,5 мл 10%-ного водного раствора гидрата окиси натрия. Смесь промывают эфиром и доводят значение рН водного слоя до 2 с помощью 10%-ной соляной кислоты для того, чтобы получить масляьшстый материал, который экстрагируют эфиром. Этерифицированный раствор промывают воДой и Высушивают над безводньш сульфатом натрия, получая при этом 2,53 г (выход 9%) М-бензш10ксикарбонил-4-оксипиперидин-4-карбоновой кислоты в виде маслянистого вещества светло-желтого цвета. Г. К суспензии 2,49 г (8,92 ммоЛь) N-бензилоксикарбонил-4-оксипиперидин-4-карбоновой кислоты и 1,02 г (8,92 ммоль) N-OKCHсукцинимида в 40 мл сухого этилацетата добавляют раствор 1,84 г (8,92 ммоль) дициклогексилкарбодиимида в 5 мл сухого этилацетата, смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи, после чего охлаждают в ледяной бане. Нерастворимый материал удаляют путем фильтрации, промывают охлажденным этилацетатом. Объединенные вместе фильтрат и раствор, полученный в ре зультате промывания, испаряют при понижен ном давлении, получая при этом 3,34 г N-оксисукцинимидо-М-беизилоксикарбонил-4-оксипиперидин. Это соединение используется для последую щего ацилирования без дальнейшей очистки. П р и м е р 2. Получение N-оксисукцинимидо- D L-1 -бензилоксикарбонил- 3-оксипирро лидин-3-карбоксилата. А, К раствору 16,40 г (9,45 ммоль) 1-бензил-3-пирролидона в 5 мл тетрагидрофурана добавляют 40 мл (343 ммоль) 25%-ног раствора HCN в тетрагидрофуране, и полученную смесь выдерживают в течение 5 ч. Растворитель и избыток реагента испаряют при пониженном давлении. Осадок растворяют в 38,5 мл концентрированной соляной кислоты и раствор нагревают на водяной бан в течеьше 1 ч. После охлаждения отфильтровывают осадившийся хлористый аммоний и промывают его 4 мл охлажденной соляной кислоты и затем ацетоном. Объединенные вместе фильтрат и раствор, полученный при промывании, испаряют при пониженном давле нии. Осадок растворяют в 50 мл водного раствора 8 г ацетат натрия, и смесь (значение рН которой составляет 5) испаряют при пониженном давлении. Осадок растворяют в хлороформе, а нерастворимый хлористый натрий удаляют путем фильтрации и промывают хлороформом. Слой хлороформа экстрагирую 50 мл водного раствора, содержащего 4 г гидрата окиси натрия (смесь после этого имеет рН 9). Водный слой промывают один раз хлороформом, медленно абсорбируют на 200 мл амберлита TR-120В(Н) со скоростью 3-4 с на одну каплю). Kojjomiy промывают 400 мл воды и элюируют 700 мл 1 н. гидроокиси аммония. Элюат испаряют при пониженном давлении и полученный осадок рекристаллизуют из 80 мл воды, получая при этом 12,048 г бесцветного игольчатого вещества с т.ттл. 184-189°С (разложение). Игол чатые кристаллы содержат кристаллизационную воду, которую удаляют при 70° С и при пониженном давлении в тече1сте двух дней, полу чая в результате 10,45 г 01-бензш1-3-оксипирролидин-3-карбоновой кислоты (выход 50% Найдено,%: С 64,10; Н 6,94; N 6,25. CijHisNOj- 1/5 HjO Вычислено,%: С 6t,17; Н 6,90; N 6,23. Б. К раствору 885 г (4,0 ммоль) DL-1-бен зил-3-оксипирролидин-З-карбоновой кислоты, растворенных в 50%-ном водном растворе диоксана, добавляют 1 мл концентрированной соляной кислоты и смесь каталитически гидрируют в присутствии 400 мг 10%-ного палладия/древесного угля. Катализатор удаляют путем фильтрования и промывают водным раствором диоксана. Объединенные вместе фильтрат и раствор, полученный после промг 1вания испаряют при пониженном давлении до получения осадка, который рекристаллизуют из ацетона, получая при этом 610 мг гидрохлорида DL-3-оксипирролидин-З-карбоновой кислоты в виде бесцветных призм (выход 91%), Т.Ш1. 201-210°С (разложение). В. К раствору 610 мг (3,6 ммоль) гидрохлорида DL-3-оксипирролидин-З-карбоновой кислоты, растворенного в 10 мл воды, добавляют 6 мл водного раствора 456 мг (3 экв) гадрата окиси натрия и 750 мг (1,2 экв) бензилоксикарбонилхлорида при комнатной температуре и при перемещивании, причем CMeci; перемецшвают в течение 2 ч. Значение рН реакционной смеси доводят до 11 с помощью 10%-нЬго водного раствора гидрата окиси натрия, дважды промывают эфиром, затем доводят значение рН до 2 с помощью 10%-ной соляной кислоты и трижды экстрагируют полученную смесь эфиром. Полученный экстракт сушат над безводным сульфатом натрия и испаряют при пониженном давлении до получения 800 мг осадка, который кристаллизуют из смеси эфира и петролейного эфира. Полученнъте кристаллы (т.пл. 117- 133° С) рекристаллизуют из смеси эфира и хлористого метилена, получая при этом 595 мг ОЫ-бензилоксикарбонил-З-оксипирролидин-3-карбоновой кислоты (выход 61,6%), т.пл. 142-144°С. Найдено,%: С 58,86; Н 5,76; N 5,16. CiaHisNOs Вычйслено,%: С 58,86; Н 5,70; N 5,28. Г. К раствору 266 мг (2,00 ммоль) DL-1-бенилоксикарбонил-3-оксипирролидин-З-карбоновой кислоты в 30 мл этилацетата при нагреванииДобавляют 115 мг (1,0 ммоль) порощкообразного 1-оксисукцинймида. Сразу же после добавления выпадают бесцветные кри сталлы (206 мг, 1,0 ммоль) дициклогексикарбодиимида. Смесь перемещивают в течение 1,5 ч и вьщерживают в течение ночи в холодильнике. Кристаллы собирают njTCM фильтрования и нерастворимый материял промывают этилацетатом. Объединенные вместе фильтрат раствор, полученнь Й после промывания, исаряют при пониженном давлении, полушя 90 мг осадка (т.пл. 154--16lC). Его реристаллизуют из смеси ацетона и гексана, олучая при этом 277 мг М-оксисукцинимидоDL-1-бёнзилоксикарбонил-З-оксипирролидин3-карбоксилата выход 76,6%, т.пл. 159 - 161 С. П р и м е р 3. Получение l-N-(4-OKCHиридин-4-карбонил)канамицина А. Краствору 1,55 г (2,5 ммоль) 6-N-rpeT- бзтоксикарбонилканамицина А в 24 мл 50%-ного ,2-диметоксиэтана прикапывают paciBOp 1,53 г (4,06 ммоль) N-оксисукцинимидо-М-бензилоксикарбонил-4-оксипиперидин-4-карбоксилата в 24 мл , 1,2-бензилЬксикарбонил-4-оксипиперидин-4-карбоксилата в 24 мл 1,2-диметоксиэтана при температуре 2-3°С в течение 2 ч. Смесь перемешивают при комнат |ной температуре в течение 14,5 ч испаряют при пониженном давлении при температуре /баки ниже 35°С, получая при этом 3,2.г осадка в виде белого пенистого вещества. Этот осадок растворяют в 20 мл ,iO%-Hoft трифторуксусной кислоты и смесь выдерживают при комнатной температуре в течение 1 и 2/3 ч и испаряют при пониженном давлении. Осадок растворяют в 50 мл 50%-ного водйого раствора метанола и каталитически гидрируют в присутствии 1 г 1р%-нрг.о катализатора палладий/древесный уголь атмосферев6д6 рода в течение 3 ч. После завершёния реакции палладий активированной угол удаляют-путем фильтрования и растворитель испаряют при пониженном давлении. Осадок (4,15 г) растворяют в 10 мл воды, абсорбируют в 100 мл амберлита CG - 50 колонку промывают 240 мл воды и элюируют 100 мл воды и 1000 Мл I н. гидрата окиси аммония по методу градиентов (одна фракция 10 г). Элюат (474 мг) из фракций .91-108 раств ряют в 10 мл воды, абсорбируют 1оО мл амберлитаCG - 50 (NH), колонку Промывают 20 мл воды и злюируют 1000 мл воды и 1000 мл 1н. гидрата окиси аммония. Элюаты (27 мг) из фракций 89-95 раство ряют в 6 мл Воды, абсорбируют на колонке 100 мл амберлита CG - 50 (NH), промывают колонку 30 мл воды и элюируют 1000 мл воды и 1000 мл 1 н. гидрата окиси .аммония. Элюат (270 мг) из фракций 89-95 растворяют в 6 мл водЫ, абсорбируют на колонке 100 .мл амберлита CG - 50 (NHj) и колонку промывают 30 мл воды и элюируют 1000 мл воды и 0,5 н. гидрата ок си аммония. Элюаты из фракций 159-166 лиофилизируют до получения 71 кг требуемого вещества (выход 6%), 1 86,3 ± ± 1,2 (с 1,016, вода). Тонкослойная хроматография (Кизельгель 60 р254Мерк): Rf 0,45 (система растВорите: ля - метанол : концентрированный аммиак 1:1, для сравнения Rf А канамицина 0,25. П р и м е р 4. Получение 1-Ы-(4-оксипиперидин-4-карбонил)тобрамицина. А, К раствору 9,0 г (17,9 ммоль) дигидрата it)p6aMniuina в .122 мл воды добавляют 322 мл пирилина, 32 мл триэтипамина и 2,64 г (18,4 ммоль) трет-бутилоксикарбонилазида и смесь оставляют для выдерживания при комнатной температуре в течение ночи, после чего ее испаряют при пониженном давлении при температуре 40°С. Полученный продукт растворяют в 100 мл воды и образовавшуюся смесь испаряют при пониженном давлении. Эту операцию повторяют трижды для получения 11,95 г осадка. Осадок растворяют в 60 мл воды и абсорбируют 450 мл амберлита CG - 50 (NHt). Колонку промьшают 1500 мл воды, элюируют мл воды и 1000 мл 0,1 н. гидрата окиси аммония методом градиентов и затем 4100 мг 0,1 н. гидрата окиси аммония (одна фракция 15 г). Из фракции 141-200 получают 4,70 г 6-N-трет-бутилрксикарбонилтобрамицина (выход 46,4%), +110,3 ±1,6° (с 0,940, вода). Найдено, С 47,79; Н 7,92; N 11,78. C23H4sNOl/2H2O Вычислено,%: G 47,90; Н 8,00; N 12,15. Б. К раствору 1,81 г (3,0 моль) полученного указанным способом 6-N-TpeT-6yTHnоксикарбонилтобрамицина, растворенного в смеси 5 мл воды и 5 мл диметилформамида, прикапывают 8 мл раствора диметилформамида, содержащего 0,748 г (3,0 ммоль) N-бензилоксикарбонилсукцинимида, при температуре . с перемендаванием в течение 2 ч, после чего смесь перемещивают при той же самой температуре в течение ночи. Растворитель отгоняют при пониженном давлении, получая при этом 3,17 г осадка. Его растворяют в 40 мл воды и экстрагируют четыре раза, используя каждый раз 30 мл этилацетата. Водный слой адсорбируют 100 мл амберлита CG - 50 (NH) и элюируют 1700 мл воды и 1700 мл 0,05 н. раствора гидрата окиси аммония по методу традиентрв и затем .1500 мл 0,1 н раствора гидрата окиси аммония (одна фракция 18 мл). Фракции. 13-132 обеспечивают получение 877 мг 6-N-тpeт-бyтшIOкcикapбoнил-2-N-бeнзилоксикарбонилтобрамицина (выход 40%). Фракции 114-132 лиофилизуют и определяют физические характеристики полученного ве+ 87,2 ± 1,2 (с 1,023, вода). щества, Найдено,%: С 51,09; Н 7,47; N 9,37. C3,Hs,NsO,3-15 HjO Вычислено,%: С 51,09; Н 7,47; N 9,61. Тонкослойная хроматография (Кизельгель 60 Р254Мерк): Rf 0,19 (система растворителей - изопропиловый спирт: концентрированный водный раствор аммиака: хлороформ в соотношении 4:1:1), для сравнения Rf 6-N-N-трет-бутилоксикарбоинптобрамицин 0,08. В. К раствору 387 мг (0,566 ммоль) 6-М-трет-бутилоксикарбонил-2-Ы-бензн;токснкарбонил-тобрамицина, растворенного в водном растворе диметилформамида, прикапы вают раствор 319 мг (0,679 ммоль) N-оксисукцинимвда бензилоксикарбонилЧ-оксипипери дин-4-карбоксилата в 6 мл диметилформамида при температуре 0-3°С с перемешиванием в течение 1 и 1/3 ч. Смесь перемешивают при той же самой температуре в течение 50 мин, а затем при комнатной температуре в течение 4 ч и испаряют при пониженном давлении, получая при этом 787 мг осадка в виде бесцветного пенистого вещества. Его рас творяют в 8 мл 90%-ной трифторуксусной кислоты, полученную Ьмесь перемешивают пр комнатной температуре в течение 1,5 ч и испаряют до получения осадка, который подвергают каталитическому гидрированию с использованием 334 мг 5%-ного палладия/древесного угля в смеси 3 мл уксусной кислоты, . 0,6 мл и 3 мл метанола. После завершения реакции катализатор отфильтровывают и фильтрат испаряют при пониженном давлении до получения 1,25 г осадка. Его раствор ют в 4 мл воды и адсорбируют их на коломке 30 мл амберлита CG - 50 (NHj). Ко лонку промывают 300 мл воды и элюируют вещество 1000 мл воды и 1000 мл 1 н. рас твора гидрата окиси аммония по методу градиента (одна фракция 10 мл). . Элюаты (47 мг) фракций 68-73 растворяют в 1,5 мл воды, абсорбируют на 5 мл амберлита CG-50 (NH) и элюируют 480 мл воды и 480 мл 1 н. раствора гидрата окиси аммония по методу фадиента (одна фракция 5 мл). Элюаты фракций 40-43 лиофилизуют, чтобы получить 16 мг указанного соединения (выход 4,9%). Тонкослойная хроматография (Кизельгель 60 р254 Мерк): Rf 0,35 (система растворителя этанол: концентрированный водный раствор аммиака 1:1, для сравнения Rf тобрамицина 0,58. П р и м е р 5. Получение DL-l-N-(3-оксипирролидин-3-карбошштобрамицина. А. Смесь 174 мг (0,3 ммоль) тетра-N-формилтобрамидйна и 131 мг (1,2 экв.) N-оксисукцинимидо-D Ы-бензилоксикарбонил-3-оксипирролиДин-З-карбоксилата, растворенных в 10 мл диметилформамида, вьщерживают при комнатной температуре в течение 2 ч и затем испаряют при пониженном давлении, получая осадок, который тщательно превращают в порощок с помощью этилацетата. Осадок, который при этом выпадает, собирают с помощью фильтрования и промывают этилацетатом. Осадок (266 мг) гидрируют 140 мг Г0%-ной смеси палладия/древесного угля в 10 мл воды, 8 мл метанола и капле уксусной кислоты. После удаления катапизаго ра получают 204 мг неочищенного тетра-N-формил-DL-N- (3-оксипирролидин-З-карбонил тобрамидина. Б. Гидролиз тетра-М-формил-ОЫ-(3-оксипирролидин-З-карбонил) тобрамицина 5%-ной соляной кислотой и метанолом (1). К раствору, содержащему 204 мг тетра-N-формил-DL-l-N-(3-оксипирролидин-З-карбонил) тобрамицина, полученного в ходе указанной оп1ерации, в 0,22 мл воды, добавляют 1,96 мл, 5%-ного раствора соляная кислота/метанол (смесь 0,55 мл концентрированной соляной кислоты и 6 мл метанола) и смесь гидрируют в масляной бане в течение 22,5 ч. После завершения реакции избь1точное количество соляной кислоты удаляют путем обработки смеси 6 мл Aмбepлитa ГВ-45, Смолу удаляют путем фильт|ювания и промывают водой. Объединенные .вместе фильтрат и раствор, полученный после промывания, испаряют при пониженном давлении, получая при этом 197 мг остатка. Остаток хроматографируют на колонке с 25 мл Амберлита CG-50 (NH,) элюируют 500 мл 1 н. раствора гидрата окиси аммония по методу градиентов. Элюаты из фракщ1Й 64-78 конденсируют и лиофилизуют, получая при этом 98 мг DL-1-N-(З-оксипирролидин-З-карбонил) тобрамицина, выход в форме бикарбоната 46,4% 85,2 + 1,2° (с 1,046,вода). Тонкослойная хроматография (киэельгель 60 р2 5 4 Мерк): Rf 0,40 (система раствор ителей - изопропиловый спирт: концентрированный водный раствор аммиака 1:1, для сравнения Rf тобрамицина 0,56. Гидролиз смесью гидрата гидразина уксусной кислоты (2). Раствор (рН 6) 206 мг полученного по указанному способу тeтpa-N-фopмшl-DL-l-N(3-оксипирролидин-З-карбонил) тобрамицина, растворенного в смеси 20 мл моногидрата гидразина и 2,63 мл уксусной кислоты, нагревают с обратным холодильником при перемешивании в течение 6 ч. Реакционную смесь разбавляют водой до 400 мл, абсорбируют 100 мл Амберлита CG-50 (NH), ромывают 1 л воды и 1 л 0,4%-ного растора гидрата окиси аммония, а затем элюиуют 0,8%-ным раствором гидрата окиси ммония (одна фракция 12 мл). Фракции 20--47 испаряют при пониженном авлении и лиофилизуют, получая при 25 мг указанного соединения (выход в ме ЗНгСОз соли 54,. Ы + 77,0 + 1,1 (с 1,064, вода). Найдено, С 40,62; Н 6,39; N 10,80. С2зН44МбО,,-ЗНлСО, Вычислено, Г 40,7.5; Н 6,57; N 10.96. 11 Это соединение идентично соединению, пол 7 енному по способу 1. П р и м е р 6. Получение (1-этил-3-оксипирролидин- 3 - карбонилтобрамицина. Смесь 1-бензилоксикарбонш1-3-оксипирролидин-3-карбоновой кислоты (2,090 г; 7,16 мол 3,2,6 3 -тетра-М-формш1тобрамицина (4,160 г; 7,16 ммоль), N-оксисукдинимида (910 мг) и дициклогексилкарбодиимида (1,870 г; 7,16 ммоль) растворяют в 50 мл М,Ы-димети формамида и выдерживают при комнатной температуре в течение ночи. Осажден1|ую диди логексилмочевину отфильтровывают и промывают 5 мл Ы,М-диметилформамида. К объединенным вместе (зильтрату и раствору при промывании добавляют 550 мг этиладетата для того, чтобы получить осадок. Осадок собирают путем фильтрования. Промывают этиладетатом, растворяют в воде и испаряют при пониженном давлении. Остаток (6,00 г) растворяют IB смеси 70 мл воды, и 20 мл метанола и подвергают смесь каталитическому гид,рированию в присутствии 2,00 г 10%-ного палладия древесного угля при пониженном давлении. После того, как поглощается рассчктгатде заранее количество газообразного водорода, катализатор отфильтровьгеают и промывают водой. Объединенные вместе филь трат и раствор после промывания испаряют при пониженном давлении, получая при этом 5,30 г 1-Ы-(3-оксипирролидин-3-карбонил)3,2б,3-тетраформилтобрамидина в виде бесцветного порошка. К раствору 228 мг (0,63 ммоль) порошка, растворенного в 0,5 мл воды, добавляют 1,0 мл ацетонитрила. Смесь разделяют на два слоя и затем делают гомогенной путе добавления 0,48 мл водного раствора ацеталь дегвда, полу1енно -о сразу же после дистилля щш (раствор 6,77 г ацетальдегида в 50 мл воды). Сразу же после этого добавляют циан боргидрид натрия при изменении величины рН раствора до 7 с помощью уксусной кислоты. После| истечения 2 ч смесь концентрируют и добавляют к остатку 4 мл зтилацета - J2 та, после чего смесь тщательно перемеп ИБают.| Полученный в результате этого порошок отфильтровывают и собирают, промывают этилацетатом, растворяют смесью из I мл воды изопропилового спирта, медленно абсорбируют на колонке с 13,5 г кизельгеля (выпускаемого компанией Мерк) и элюируют смесью изопропилового спирта, концентрированного раствора гидрата окиси аммония и хлороформа (2:1:1), одна фракция 10 г, Элюаты из фракций 11-30 испаряют и остаток растворяют в 14,6 мл воды, к которой добавляют 1,46 мл гидрата гидразина и 1,73 мл уксусной кислоты. Смесь нагревают с обратным холодильником в течение 6ч, разбавляют 261 мл воды и абсорбируют на 73 МП амберлита CG-50 (NHj). Колонку промывают 680 мл воды и затем элюируют 0,4%-ным водным раствором гидрата окиси аммония (одна фракция Юг). Элюаты фракций 70-75 обрабатывают обесцвечивающим углем, смесь отфильтровывают через фильтр из стекла пирекс и фильтрат испаряют до получения 52,2 мг указанного соединения в виде бесцветного порошка. Его растворяют в небодьщрм количестве воды, доводят рН раствора до значения, равного 4,6 с помощью 0,095 н. раствора серной кислоты и испаряют при пониженном давлении. Добавляют этанол и собирают выпадающий после этого осадок путем фильтрации, промывают этанолом, растворяют в воде, обрабатывают обесцвешвающим углем (Norit А), отфильтровывают через фильтр из пирекса, получая образец для микроанализа, и пиофилизуют до получения ,103 мг соответствующего сульфата (общий выход 41,9%), -I- 72,5i ±1,1° (с 1,031, в воде). Найдено,: С 28,61; Н 6,93; N 7,93; S 8,48. C25H48N6022 2H2S04 10,5 Hj О Вычислено,%: С 28,97; Н 7,15; N 8,06; S 7,69. В таблице приведены соединения, полученные аналогичным способом.

О

Ю rf

. 5; X 7 t- :: - -о 00

с. о СП

-

.1

SCJZUCJCQCJZ

гн . +1

vO

ls

f 5 p« о о

« cq

,

n

Ш

B 1

a i

I

(U

s

s

CO

vo-c:.

1°

SIE

oo

«

o

vO о

rE-rr Q

2o

- 2 Формула изобретсния 1. Способ получения производных амин 171икозида общей формулы (сн

КБ Щ

тое R соответствует атому водорода, низшему алкилу или бензилу;

R соответствует аминометилу, оксиметилу метиламииометилу или 1-метиламиноэтилу; Rj, Пз и Нб соответствуют независимо дру от друга атому водорода или окси; R4 соответствует окси или амино; RS соответствует амино или метиламино; RT соответствует окси или метилу; Rg соответствует атому водорода, оксиметилу или карбамоилоксиметилу;

пунктирная линия соответствует присзтствию или отсутствию двойной связи;

п соответствует целому числу, при -шмаго цему значения 1 или 2,

или их солей, отличающийся тем, что аминогликозид общей формулы KI

I Т М

ХХ/«Н2 .МоАЛ„,

UuOR Т.

щ щ

ноос

(снг)п

где R и п имеют указанные значения,

в присутствии растворителя: диметилформамида или его смеси с водой или воды, при температуре 0-25°С с последующими удалениями защитных групп и выделением целевого продукта в виде свободного основания или соли.

Источники информации принятые во внима1ше при экспертизе 1. Шредер Э., Любке К. Пептиды, ч. 1. М., Мир, 1967, с. 116. 18 где RI, R, Rj, R4, RS- Re. R-; И Rg имеют указанные значения, пунктирная линия соответствует присутствию или отсутствию двойной связи, в котором все функциональные группы. Кроме -аминогруппы, защищены защитными группами, подвергают реакциивзаимодействия с N-оксисукцинимидным сложным эфиром карбоновой кислоты общей формулы