Способ получения 3-метиленцефамсоединений Советский патент 1974 года по МПК C07D501/04 A61K31/545 C07D501/14 

(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 3-МЕТИЛЕН11ЕФАМ-СбЕДИНЕНИЙ

Изобретение относится к способу получения новых производных цефам-соединений которые могут найти применение в фармацевтической промышленности. Предлагается способ получения 3-мети- ленцефам-ч оединений общей формулы (Г) R2NH где К - атом водорода, алкил, вклю- чающий от J. до 4 атомов у1 лерода; защитная группа карбоновой кислоты, ион шелочног - или щелочноземельного металла, R - - атом водорода, алканоил, включа2н)1ций от 1 до 8 атомов углерода; циклоалканоил, включающий от 6 до 10 атомов у1лерода; оксиалканоил, включающий от 2 яч 8 атомов утлерода; алканоил, вюцочаюигий от 3 до 8 атомов углерода, замешен- ный карбоксильной и аминовой или зашищеиной аминогруппой; бензоил, замещенный бензоил или группа аиила формулы а О P-(Z)n-lCH,)-C-C в которой F - СГ -тиеннл, р -тиенил, а-фурил, р -фурил, бензотиенил, бензофурил, фенил или vэaмeщeнный фенил, Z атом кислорода или серы, fl равно О или 1, ТП - целое число от О до 3, ft атом водорода или алкил, включаюп ий от 1 до 3 атомов углерода, Ь - атом водорода, алкил, включающий от 1 до 3 атомов yivie-рода; гидроксильная группа, аминогруппа, заишщеиная аминогруппа при условии, что в случае, когда П равно 1, Р предстпвляет собой фенил или замещенный фенил и Ь - атом водорода или алкил, включающий от 1 до 3 атомов углерода. Способ заключается в том, что ГЮР/ТИНР ние общей формулы (П)

CH SRCOOR

имею- вышеуказанные

где

значения;

О - алканоил, включаюишй от 2 до 4

3

атомов углерода; галоидалканоил, включающий от 2 до 4 атом (Ж углерода; бензоил, замещенный бензоил, алкил, включающий от 1 до 4 атомов углерода; алкокситионо- карбонил, вк/тачаюший от 1 до 12 атомов углерода; амидиногруппа формулы

хВ N-Rs

Н/

и R

R.

R,

имеют одинакогде

вое или различное значение и представлаю ;собой атом водорода, алкил, включающий от 1 до 6 атомов углерода; ииклоалкил, включающий от 3 до 7 атомов углерода, : арил, аралкил, замешенный арил или замещенный аралкил; тиокарбамоильная группа формулы

с

R R.

8

/

N

R

взятые в отдельв которой

g

.ности, имеют одинаковое или различное значение и представляют собой атом водорода, алкил, включающий от 1 до 6 атомов углерода; фенил или замещенньгй фенил, или Rft и Rg , взятые вместе, образуют. 4- или 5-Членный алкиленовый, азаалкиленоБый или оксаалклленовый мостик;

моноциклинеская гетероалкйльная группа, бициклическая гетероарильная группа или группа формулы

в которой М является катионом шелочно- го или щелочноземельного металла, причем в случае, когда R, представляет собой амидино- или замещенную амидино-

группу, R - атом водорода, или когд 0 представляет собой.группу -SO М

+ то R представляет собой М ,

подвергают обработке молекулярным водордом в присутствии катализатора гидрогенизации или выделшощимся в процессе реакции водородом, образуемым химически активной метвляической парой, или амальгамированным металлом, или сочетанием металла и кнслоть в присутствии дкметилформамида, или солями двухвалентного хрома.

Защитная группа карбоновой кислоты относится к образующим органический эфир или ангидрид радикалам, которые обычно служат для сохранения карбоновой кислоты в качестве пенициллина и цефалоспориновых антибиоти ров и как правило для сохранения карбоновой кислоты в функции аминокислот и пептидов. В качестве защитных групп используют такие группы, которые неустойчивы и могут лег-- ко расщепляться в кислой или в щелочной гидролитической или гидрогенолитической среде, к НЩУ относятся, например, третбутил, бензил, параметоксибензил, 2,2,2т-трихлорэтил, паранитробензил, бензгидрид. 4-метоксибензгидрил, фенацил, парабромфенашш, тетрагидропираниловые эфиры и смешанные ангидриды, образуемые

уксусной и пррпионовой кислотами.

Восстановительную реакцию замещени.э осуществляют в условиях кaтaлитvlчecкoй гидрогенизации путем растворения 3-замещенной метшщефалоспорановой кислоты, ил ее слолшого эфцра, или катионоактивиой соли этой кислоты в соответствующем расворителе и гидрогенизации раствора в атмосфере водорода, по.адерйшваемого под давлением в интервале от 1,05 до 35 кг/см . Гидрогенизацию можно вести при температуре примерно от 5 до 65°С, преимущественно от 25 до 45°С.

В качестве наиболее эффективных для данной реакции катализаторов можно назва катализаторы основных металлов, например кобальта и никеля, пре;- у1у1цествонно активрованные катализаторы типа , такие как никель Ренея и кобальт , и катализаторы драгоценнь х металлов, таких как платина, палладий и родий. Наиболее предпочтительным катализатором гидрогенизации является никель Ренея. Каталитическо восстановление можно осуществлять в различных растворителях. Обычно используют любой водный или неводный растворитель, не являющийся химически активным по отнощению к исходному материалу, преимущественно такой растворитель, который

сам не восстанавливается. Так, нахфимер, в качестве растворителей можно применять метанол, этанол, изопропанол, диметилфор)- мамид, диоксан, тетрагидрофуран и другие, либо в отдельности, либо в CNECH с водой. В случае использования 3-замещенного ме тилцефалоспорина в виде соли можно применять в качестве растворителя воду.

Процесс гидрогенизации ведут примерно 24 час в указанном, наиболее предпочтительном, интервале температур, хотя при более высоких температурах реакция протекает быстрее.

Восстановительную реакцию замещения можно проводить в условиях химического восстановления, в результате чего выделяется водород. Функцию восстанавливающего агента может выполнять легко окисляемая металлическая соль. Восстанавливающие химические реагенты, которые могут быть применены, по изобретению, включают металический цинк в присутствии соответствующей кислоты, амальгамированные металлы, такие как амальгама цинка и амальгама алюминия, биметаллические соединения, такие как пара цинк - свинец, и соли окисляющихся металлов, например хлорид хрома, бромид хрома, ацетат хрома и так далее.

Реакцию химического восстановления осуществляют в водной среде, содержащей диметилформамид (ДМФ) или диметилацета МИД (ДМА),и ск1ещанный расворитель, тако как эфирный растворитель, смещиваемый с водой. Посдедний может быть добавлен в том случае, когда это вызвано растворимостью 3-замещенного метнлцефалоспо- рина. Используемые в данном случае совместные растворители могут включать тетрагидрофуран, диоксан и так далее.

Восстановление ведут любым из указанных выше восстанавливающих химических реагентов в течение примерно от 6 до 24 час в интервале температур примерно от О до 6 О-С, предпочтительно от 15 до 45°С.

В случае использования в восстановительной реакции замещения амальгамированного металла применяют систему растворителей, включающую воду, спиртовой растворитель, такой как этанол, и диметилформамид. используют цинк ил1 биметаллическое соединение, растворитель включает смесь воды, растворитель, смешиваемы.й с водой, такой как тетрагидро- фуран, диметилформамид, кислоту, такую как муравьиная.

Наиболее предпочтительным восстанавливающим реагентом является цинк в присутствии кислоты, в качестве которой мо-

гут бь/ть применены разбавленные водйы.е растворы неорганических кислот, например соляная или серная, концентрацией от 0,5 до 5%, или карбоновая с величиной рК менее 0,4, а частности муравьиная, хлорированные уксусные кислоты, такие как МОНО-, ди- и трихлоруксусные кислоты. Наиболее предпочтительной является, муравьиная кислота.

Химическое восстановление осуществляют в присутствии диметилформамида или диметиладетамида, количество которого не является критическим,при условии,

что оно обеспечивает каталитическую активность и соответствует, по крайней мере, 1 вес. % от используемого восстанавливающего агента. Однако в некоторых случаях желательно гфименять большие количества диметилформамида или диметилацетамида для увеличения растворимости исходного продукта.

Химический восстанавливающий агент применяют преимущественно в избыточном количеств е. Например, наиболее предпочти- тeльныji восстанавливающий агент, цинк, вводят в количестве примерно 2-10 г-атом на 1 г 3-замещенного метшшефалоснорина. Аналогично кислоту, используемую в сочетании с восстанавливающим агентом, также применяют в избыточ1 ом I количестве.

Восстановительную реакцию замещения можно осуществлять, используя 3-замещенный метилцефалоспорнн в виде свободной

5 кислоты, или ее соли, или эфира, Однако, когда защитной группой карбоновой кислоты является группа, образующая нестойкий эфир или ангидрид, и используется цинк в присутствии муравьиной кислоты, прцме 1яемый нестойкий эфир может претерпевать значительное разложение, в результате чего образуется 3-метиленцефам формулы I в виде свободной кислоты.

В случае, когда R в формуле 11 представляет собой эфирную защитную группу карбоновой кислоты,, такую как бензил, , бензгидрил или параметоксибензил, и гидрогенизацию осуществляют в присутствии никеля Ренея, ,эфирная группа в основном остается нерасщепленной в ходе восстановительной реакции замещения. Аналогинный результат получают в случае, когда применяют цинк в присутствии муравышой кислоты. Однако/при использовании в качестве катализатора гидрогенизации палладия или палладия на каком-либо носителе в сочетании с бензилом, замещенным бензилом или бензгидриловы.м эфиром в значительной стеI цени может протекать процесс восстаноЕ леПИЯ сложных ЭФЩ.1ОВ в спирты, в схзобенно- сти в случае, когда восстановительную реакцию замещения осуществп$пот при повььшенных температурах.

Следовательно, когда необходимо получить 3-метиле1шефам 4-карбоксилат формулы I, в которой R представляет собой защищенную грутгу карбоновой кислоты, восприимчивую к расщеплению в условиях восс1ановительной реакции замещения,

сначала может 0ыть получена незамещенная З-метиленаефам-4-карбоновая кислота. Продукт восстановления - 3-метилендефам- 4 карбояовая кислота, ; полученный восстаиов11тельной реакцией замещения, может быть выделен и затем защищен требуемой э тркой группой путем реакции этерификашш Ш1И может быть подучен ангидрид этой кислоты, или смешанный ангадрнд уксусной и иропвановой кяслот в соответствии с хорош изоаестяымв способами.

Так, например, 3-эТокситионокарбонилтнофлетиа-7-амино- -цефем-4-карбоновую кислоту, получаемую взаимодействием 7- - мияоцефалоспорановой кислоты (7 АС А) с этилксаитатом, подвергают реакции гидрогенизации в присутствии никеля Ренея, в результате чего получают 3-метилен-7- -аминоцефам-4-карбоновую кислоту. Цефамовую кислоту затем подвергают ашширова нию и этерификации по известным способам в результате чего получают эфир формулы I

Когда R-j в формуле И представляет собой группу S О„ М , исходное соеди

нение подвергают восстановительной реакции замещения в условиях протекания каталитической гидрогенизации, преимущественно в присутствии катализатора - никеля Ренея-, в результате чего получают 3-

-i-метилеицефам - соединение формулы 1 с высоким выходом. Когда восстановительная реакция замещения протекает в условиях химического восстановления, например при использовании цинка в присутствии мур авьиной кислоты, и диметилформамида, образуется лишь незначительное количество З-метиленпефам-4-карбоновой кислоты или ее эфира.

Получение 3-метилен-7-ациламидоцефамi-4-карбоновых кислот, сложных эфиров и солей этих кислот, представленных формулой 1, по описанной выше восстановительной реакдиу замещения обычно сопровождается образованием соответствующего изомера 3-метил-7-ациламидо- и -цефам4-4-карбоновых кислот, эфиров или солей, и в Некоторых случаях образуется соответствующий 3-метил- Д -цефемовый изомер.

Смесь продуктов восстановления, включающая 3-метиленцефам и 3-метил- я - Л -цефемовые кислоты, соли и эфиры, может быть разделена на отдельные изомерные продукты восстановления хро- матографически при использовании соответствующего адсорбента. Для хроматографического разделения в качестве адсорбентов могут быть применены силикагель, глниозем и т. д. Смесь продуктов восста ноеления можетбыть разделена на соответствующие изомеры путем фракционированной перекристаллизации или тонкослойной хроматографии по известным способам.

З-метиленцефам-4-карбоиовые кислоты, соответствующие изобретению, как правило представляют собой высококристаллические вещества во многих случаях с повышенной растворимостью в воде по сравнению с растворимостью соответствующих замеще ных 3-метил- Д -иефам-2-карбоновых кислот (дезацетоксицефалоспорановых кислот). В противоположность З-метил- Д +цефем-4-карбоновым кислотам ::оединения , 3-метиленцефама не имеют линий спектра поглощения ультрафиолетовых лучей в области длин волн 26О мк, но так же, как и 3-метил- Д -цефемовые соединения они имеют линию спектра поглощения инфракрасных лучей в области примерно

- 1

1790 см , что соответствует карбонилу

Р -лактама.

Исследование спектра ядерн о магнитного резонанса 3-метиленовых соединений показало присутствие водорода, входящего в группу аллила, содержащего четыре атома углерода, и двух атомов водорода винильных групп, связанных с углеродным заместителем, при содержании в БИНИЛЬНОЙ группе трех атомов углерода; эти характеристики соответствуют структуре 3-метиленцефам-4-карбоновых кислот, рассматри ваемых в описании.

Следующие примеры более полно иллюстрируют изобретение.

Пример 1. Раствор 1 г внутренней соли 3-амидинотиомети.ч-7-( 2-фено- ксиацетамидо)- -цефом-4-карбоноБой кислоты в 100 мл 50%-ного (по объему) водного этанола подвергают гидрогенизаци при комнатной температуре в течение 18 ч в атмосфере газообразного водорода при давлении 45 psl {3,15 ) ц присутствии 6 г никеля Ренея, служащего катализатором. Гидрогенизацию осуществляют в аппаратуре гидрогенизации Парра низког давления. Катализатор отфильтровывают, и фильтрат выпаривают в вакууме для удаления этанольного растворителя. К водному

концентрату добавляют этилацетат, затем этот раствор подкисляют до достижения величины рН, равной 2,5. Этилацетатный слой отделяют, промывают водой, высушивают над безводным сульфатом магния в вакууме до получения небольшого объема. При охлаждении этилацетатного концентрата осаждается 3-метилен-7-(2-феноксиацетамидо)-цефам-4-карбоновая кислота в виде белого кристаллического вещества. Элементарный анализ согласно формуле

Вычислено, %: С 55,17; Н 4,63; N 8,04.

Найдено, %: С 55,38; Н 4,86; N1 8,0

Линии спектра ядерного магнитного резонанса в диметилсульфоксиде d- показали следуюшие сигналы при указанных значениях: 6,50 S , 2Н, , 5,40

, 211, СНр цепи ответвления, 4,90 S , 1Н, , 4,72-4,42 ш , 4И, С СН и CgH и и , 3,20-2,60

L , 5Н, Н ароматического кольца и 0,92 d , 1Н, амид N н.

Пример 2. Раствор 1 г 3-амидинотиометил-7-{ 2-фенилацетамидо)- Д -цефем-4-карбоновой кислоты в 10О мл 5О%-ного (по объему) водного этанола подвергают гидрогенизации в течение 12 час при комнатной температуре в атмосфере газообразного водорода при давлении 3,15 кг/см в присутствии 6 г никеля Ренея в качестве катализатора. Этот катализатор отфильтровывают, и фильтрат выпаривают в вакууме с целью удаления этанола. Водный концентрат смешивают с этилацетатом и доводят величину рИ до 2,5, используя для этого 1 н. соляную кислоту. Этилацетатный слой отделяют, промывают водой и высуишвают над сульфатом магния. Высушенный Этилацетатный слой выпаривают до получения небольшого объема в вакууме и охлаждают, в результате чего получают 3-метилен-7-{фенилацетамидо)-цефам-4-карбоновую кислоту в виде белых кристаллов.

Элементарный анализ согласно формуле

16 16 2 4 Вычислено, %: С 57,82; Н 4,85; N 8,43.

Найдено, %: С 57,84; Н 5,О4; М 8,3

Пример 3. Раствор 1 г 3-амидинотиометил-7- 2-((1-тиешш)-ацетамидо ,- Д -цефем-4-карбоновой кислоты в 100 мл 50%-ного (по объему) водного этанола подвергают гидрогениза1ши в течение 12 час при комнатной температуре в атмосфере водорода при давлении 3,15 кг/см 2 в присутствии 6 г никеля Ренея в качестве катализатора. Катализа-

тор отфильтровывают и промывают водой. Фильтрат и катализаторную промывку соединяют вместе н выпаривают досуха в вакууме. Осадок растворяют в 25 мл воды и добавляют 50 мл этилацетата. Эту смесь подкисляют 1 н. соляной кислотой, доводя величину рН до 2,5. Этилацетатный слой отделяют, высушивают над сульфатом магния и выпаривают досуха.

Аморфный осадок перекристаллизовывают из дихлорметилена, в результате чего получают 3-метилен-7- 2-(01 -тиенил)-ацетамидоТ -цефам-4-карбоновую кислоту в виде белого кристаллического вешества.

Пример 4. 1 г натриевой соли 0 3-этокситионокарбонилтиометил-7- 2.- -(с( -тиенил)-ацетамидо - Д -цефем-4-карбоноьой кислоты растворяют в 100мл 50%-ного (по объему) водного этанола, и раствор подвергают гидрогенизации при

5 комнатной теьшературе в течение ночи в атмосфере водорода при давлении 45 psl (3,15 кг/см 2) в присутствии 6 г никеля Ренея в качестве катализатора. Катализатор отфильтровывают, и фильтрат выпарива-

0 ют в вакууме с целью удаления этанола. К полученному водному концентрату добавляют этилацетат, и изменяют величину рН этого концентрата, доводя ее до 2,5,1 н. соляной кислотой. Этилацетатный слой ляют, высушивают и выпаривают в вакууме досуха. Осадок пер екристаллизовывают из хлорметилена, в результате чего получают 3-метилен-7-| 2-(0( -тиенилУ-ацетамидо .цефам-4-карбоновую кислоту, представля-

0 юшую собой белое кристаллическое вещество.

Пример 5. 1г натриевой соли 3-бензоилтиометил-7- Г2-( d -тиенил)

-ацетамидо - Д -цефем-4-карбоновой кис5лоты растворяют в 5О мл воды, содержашей 5О мл этанола, и раствор подвергают гидрогенизации при кокшат; ной температуре в течение 12 час в атмо( Q фере водорода при давлении 45pst. (3,15

2кг/см )в присутствии 6 г никеля Ренея,

служащего катализатором. Катализатор отфильтровывают, и фильтрат выларивают досуха в , в результате чего полу5чают смесь исходного продукта и продукта восстановления - натриевой соли З-метиле ,( 0( -тиенил )-ацетамидоЗ-цефам-4/-карбоновой кислоты., идентифицированной методом тонкослойной хроматографии. Пример 6, Раствор 770 мг наТ; риевой соли 3-метш мер ;илтометил-7-| 2- -(тиенил)-ацетамидо - Д -цефем-4-карбо новой кислоты растворяют в 50 мл воды, содержащей 50 мл этанола, и этот раство подвергают гидрогенизации в течение 13 ч при комнатной температуре в aTNSoc4}epe в дорода при давлении 3,15 кг/см в прису ствии 2,3 г никеля Ренея в качестве ката лизатора. Катализатор отфильтровывают, и фильтрат выпаривают досуха, в результате чего получают смесь, включающую почти S0% исходного продукта и 50% продукта восстановления - натриевой соли 3 метиле (Я-тиенил) -ацетамидо -цефам 4- -карбоновой кислоты, идентифицированной методом тонкослойной хроматографии. Пример 7. Раствор 1 г натриево Р соли 3-сульфотиометил-7 2-(d -тиенил) -ацетамидо - Д -цефем-4-карбоновой кис лоты, в 5О%-ном этаноле подвергают гидрогенизации в присутствии 6 г никегш Ренея в качестве катализатора в атмосфере водорода при давлении 3,15 кг/см2. Гидрогенизацию осуществляют в течение 16 ч при комнатной температуре. Катализатор отфильтровывают и промывают этанолом, катализаторную промьшку соединяют с фильтратом, и всю смесь выпаривают в ва кууме досуха. Методом тонкослойной хроматографии остаточного продукта гилроге- низашш обнаружено следующее соединение 3-метилен-7- Г2-{ d -тиенил)-ацетами- -| до1-цефам-4- карбоновая кислота, содержащая следы 3-метил-7 2 {Й -тиенил) ацетамидо - Д -цефем-4 карбоновой кислоты. Твердый осадок растворяют в смеси этилацетата с водой, и этилацетатньш слой отделяют и промывают 5%-ной соляной кислотой и водой. Промытый этилацетатный слой высушивают над сульфатом магния, затем выларивают в вакууме до получения объема примерно 2О мл. После очистки пуюдукта получают 3-метилен-7- -f2-(0( -тиенил)-адетаиидо -цефам-4 -карбоновую кислоту, кристаллизующуюся при комнатной температуре и алавящукхгя при тектературе примерно 178 С. Пример 8. К раствору 1,1 г бензил-3 этокснтиокарбонилтиометил-7- 2-(С( -тнешиО-ацетамидо - Д -цефем-4-карбоксшшта в 1ОО мл 50%-ного водного этанола добавляют 10 г никеля Ренея, и смесь подвергаю- - реакции восст новления при комнатной температу)е в аппаратуре гидрогенизаЦ11И Парра низкого давления в среде водорода при давлении 3,15 кг/см в течение L8 час. Катализатор отфильтровывают, и фильтрат выпа ривают до получения водного остатка. Водный остаток экстрагируют этилацета- том, и экстракт высушивают над су.чьфатом натрия. Вьюушенньш экстракт выпаривают досуха, и твердый осадок перекристаллизовывают из небольшого объема этилацетата, в результате чего получают белый кристаллический продукт, содержащий 80% бензил-3-метилен-7- 2 -(0( -тиенил )-ацетамидо -цефам-4-карбокснлата, как было установлено путем исследования спектра ядерного магнитного резонанса продукта восстановления. Пример 0. А, К суспензии 1,8 г -о(-окисифенилацетамидо)-цефалоспорановой кислоты в 7 мл воды добавляют 2 и. гидрат окиси атрия: до тех пор, пока величина рН раствоа не достигнет 7. В полученный нейтральный раствор вносят 600 мг тиомочевины, и реакционную смесь нагревают 18 час на водяной бане при температуре 55°С. Кристаллизованный продукт реакции отф}шьтровывают, промывают водой и вы,сушивают в вакуум-эксикаторе, в результате чего получают 950 мг сухой кристаллической нзотиоурониевой соли - внут ренней соли 3-амидинотиометил-7-( D i.( .окси-С|-фенилацетамидо)- Д -цефем 4 карбоновой кислоты. Элементарный анализ согласно формуле 4%S 2- «2° Вычислено. %: С 46,35; И 4,57; N 12,72. Найдено, %: С 46,54; Н 4,82; Ы 12,67. Б. Раствор 900 мг внутренней соли 3-амидкнотиометил-7-( D - Я -окси-С( енилацстамидо)- Д -цефем-.4-карбоновой кислоты в 5О ки воды, содорй а, 5О мл этанола, лодвергают iniApor ;- низации в течение 12 час при комнатной температуре в атмосфере водорода при давлении 3,15 кг/см- в присутствии 6 г никеля в качестве катализатора. Катализатор отфильтровывают, и 4 ильтрат подкисляют до величины рП, равной 2,5. Подкисленньш фильтрат ьыпаригшют с целью удаления этанола, и затем эксара- гируют этилацетатом. Экстракт Ымсуишвают и вьшар)ивают но получения небол1,шого объема, в результате чего осаждается продукт восстановления - 3-метилен-7-( D -С( -окси-Д -феннладетамидо)-це1||ам 4-ка :)- боиовая кислота в виде белого кристаллического вещества. Исследование образца этого крнста.1ли- ческого продукта методом тонкослойной

хроматйграфии показало присутствие незначительного количества видов примесей.

Пример 1О. 2 г натриевой соли ( 1-метилтетразолил)-тиометил -7- | 2-(0(-тиенил)-ацегамидо - Л -цефем,-14-гкарбоновой кислоты растворяют в 1ОО мл 50%-ного водного этанола, и к полученному раствору добавляют 10 г никеля Ренея. Смесь подвергают восстановлению при давлении 2,8 кг/см2 в присутствии водорода при комнатной температуре в течение 18 час. Катализатор отфильтровывают, и фильтрат вьшаривают для удаления этанола. Водный остаток подкисляют разбавленной соляной кислотой, и затем экстрагируют этилацетатом- Экстракт промы. вают водой и высушивают. В результате выпаривания высушенного экстракта получают смесь, включающую 3-метилен-7- (( „тиенил -(ацетамидо)|-цефам-4-карбоковую кислоту и 3-метил-7- 2-(0( тиенил)ацетамидо|- Д -цефем 4-карбо- новую кислоту, которые были обраружены при исследовании методом тонкослойной хроматографии путем сравнения этих продуктов с истинными указанными соединениями. Смесь этих продуктов подвергают фракционной перекристаллизации из хлорметилен в результате чего получают 5ОО мг 3-ме- тиленпродукта в виде белого кристаллического вещества.

Пример 11. 2 г натриевой соли ( 1-метилтетразолил)-тиометш (С( -тиенил)-ацетамидо - Д -цефем,..4-карбоновой кислоты растворяют в 16мл тетрагидрофурана, содержащего по 5 мл каждого из следующих продуктов: воды, диметилформамида и муравьиной кислоты,К этому раствору добавляют 2,8 г цинковой пыли. Смесь, подвергающуюся восстановлению, перемешивают при комнатной температуре 18 час и фильтруют. Фильтрат выпаривают с целью удаления тетрагидрофурана, и водный кислотный остаток экстрагируют этилацетатом. Экстракт промыва- ют 5%-ным водным раствором соляной кислоты и водой, а затем высушивают. Высушенный экстракт выпаривают до получения небольшого объема. При разбавлении эфиром вьшадает осадок смеси, включающей кристаллические продукты восстановления: 3-метилен:-7- 2-{ 0(-тиенил) аиета а1До -цефам-4-карбоновую кислоту и 3-метил-7- 2-{0( -тиенил)-ацетамидо - Д -цефем-4-карбоновую кислоту.

Смесь кристаллических продуктов подвергают фракционированной перекристаллизашш из хлормэтилена, в результате чего

получают 3 метилен-7- 2-()тиенил)-ацетамидо -цефам-4-карбоновую кислоту в виде белого твердого кристаллического вешества, выход этой кислоты 7ОО мг.

Пример 12. К раствору ЗОО мг

натриевой соли 3 этокситионокарбонилтио- метил-7-феноксиацетамидо- Д -цефем-4- -карбоновой кислоты в 5,5 мл тётрагвдрофурана, 1,5 мл воды, 1,5 мл муравьиной

кислоты и 1,5 мл диметилформамида добавляют 700 мг цинковой пыли, и смесь перемешивают при комнатной температуре в течени 18 час.

Цинк отфильтровывают, и фильтрат вы-

паривают в вакууме. Концентрат разбавляют смесью этнлацетата с водой, подкисляют до достижения величины рН, равной 2,5, и этилацетатный слой отделяют и промываьот 5%-ной сол5шой кислотой, а

затем водой, после чего высушивают. Высушенный этллацетатньш слой выпаривают дос:уха. Спектр ядерного магнитного резонанса остаточного продукта показывает, что этот продукт состоит главным образом

из 3--метилен-7 феноксиацетамидоцефам-4-карбоновой кислоты и некоторого количества непрореагировавшего исходного продукта.

Пример 13. Раствор 50О мг натрие

вой соли 3-бензоилтиометил-7-|2-Ц.-тиени1:

-ацетамидоУ-Д -цефем-4-карбоновой кислоть

растворяют в смеси растворителей, содержа

шей 3,5 мл тетрагидрофурана, 1,5 мл воды

1,D мл муравьиной кислоты и 1,5 мл диметилформамида. К этому раствору добавляют 5 г цинковой пыли, и реакционную смесь нагревают при температуре в течение 6 час, охлаждают да комнатной температуры, отфильтровывают, и фильтрат

выпаривают в вакуук е с целью удаления тетрагидрофурана. Остаточный продукт раст воряют в смеси этилацетата и воды, подкисляют до достижения величины рН, равной 2,5, и этилацетатный слой отделяют,

промывают 5%-ной соляной кислотой и водо а затем высушивают. Этилацетат выларивают до получения небольшого объема и этот объем разбавляют тремя объемами , в результате чего происходит осаждение

продукта восстановления - З-метилен-7- 2 -( d -тиенил)-ацетамино -цефам-4-карбоновой кислоты в виде белого твердого кристаллического вещества.

Пример 14. К раствору 8,2 г

внутренней соли 3--амвдинотиометил-7- 2-( d -тиенил)-ацетамидо - д -цефем-4 карбоновой кислоты в смеси растворителей, включающей 50 мл тетрагидрофурана, 2О мл воды, добавляют 18 г цинковой

15

пыли, и смесь перемешивают при комнатной темперштуре в течение ночи. Цинк отфильтровывают от реакционной смеси и промьшают -тетрагидрофураном. Фильтрат и промьшку соединяют и выпаривают в вакууме с целью -удаления низкокипяшего растворителя. Остаточный продукт растворяют в смеси воды и этилацетата, и органический слой отделяют. Отделенный слой промывают 5%-ной соляной кислотой и водой, а затем высушивают. Высушенный раствор выпаривают в вакууме до получения небольшого объема, в результате чего получают 5 г 3-метилен-7- 2-{d -тиенил)-ацетамидо -цефам-4- «-карбоновой кислоты.

П р и м ер15. 5 г натриевой соли 3-бензоилтиометил-7- 2-((( -тиенил)- цетамидо - Д -цефем-4-карбоновой кислоты растворяют в смеси :55 мл тетрагид- рофурана, 15 мл диметилформамида, 15 мл муравьиной кислоты и 15 мл воды. К раствору добавляют 7 г цинковой пыли, и смесь перемешивают при комнатной температуре В течение 12 час. Затем реакционную смес отфильтровывают, и цинк непосредственно на фильтре промывают тетрагидрофураном. Фильтрат и цинковую промывку соединяют и выпаривают в вакууме с целью удаления наиболее летучих растворителей. Концентрат разбавляют смесью этилацетата с водой, и этилацетат-ньш слой отделяют. Этилацетатньш раствор промывают 5%-ной соляной кислотой и водой, после чего высушивают над сульфатом магния. Высушенны.й раствор вьшаривают в вакууме до получения об-ьема 20 мл, в результате чего подучают осадок продукта реакции - 1,2 г 3-метш1ен-7-Г2-(С( t-тиенил )-ацетамидо --цефам-4-карбоновой кислоты с температурой п;7авления примерно .

Ис(:ледоиан1 е методом ядерного магнитного резонанса и тонкослойной хроматографии показывает, что фильтрат, получаемый после о1фильтровывания продукта реакции от этялаиетатного концентрата, содержит дополнительные количества З-метилен-7 - 2-( 0( -тиенил)-ацетамидо -цефам-4|-карбо110вой кислоты и изомерной 3-метил-7- 2-( 0 -тиенил)-ацетамидо - Д )ем-4-карбоновой кислоты..

Пример 10. К раствору 500 мг натриевой соли 3-бензоилтиометил-7- 2-( 0( -тиенил)-ацетамидо - Д-цефем-4-карбоновой кислоты в смеси растворителей, включающей 5,5 мл тетрагидрофурана, 1,5 мл воды, 1,5 мл муравьиной кислоты и 2 капли диметил4ормамида, добавляют г цинковой пыли. Смесь перемешивают

16

при комнатной температуре 24 час. Реакционную смесь фильтруют, и фильтрат выпаривают в вакууме. Остаточный продукт разбавляют водой, экстрагируют этилапе- татом. Экстракт промывают 5%-ной соляной кислотой и водой и высушивают. Высушенный экстракт выларивают досуха, получая продукт восстановления в виде аморфного осадка. Этот осадок смешивают с хлорме- тиленом, в результате чего получают 222 мг кристаллического продукта 3-метилен-7- 2-( С( -тиенил)-ацетамидо|-цефам-4-карбоновой кислоты.

Пример 17. 1г 3-амидинотио- метил-7- 2-{ 0( -тиенил)-ацетамидо - Д -цефем-4-карбоновой кислоты растворяют в смеси растворителей, включающей 5,5 мл тетрагидрофурана, 1,5 мл воды, 1,5 мл диметилформамида и 1,5 мл муравьиной кислоты. Реакционный раствор охлаждают до температуры , перемешивают в течение 24 час е 1,4 г цинковой пыли. Реакционную смесь отфильтровывают, и фильтрат вьшаривают в вакууме. К концентрату добавляют воду, а затем экстрагирова.чи этилацетатом. Экстракт промывают 5%-ной соляной кислотой, затем водой и высушивают. Высушенный экстракт выпаривают в вакууме, в результате чего пипучаю т смесь 3-метилен-7- 2-{ fl -тиенил )4-ацетамидо -цефам 4-карбоновой кислОты и З-метил-7- 2( Я -тиенил )-ацетамидо „ Л -цефем-4-карбоновой кислоты в соотношении примерно 4:1.

Пример 18. f acTBOp 11 г (31 ммоль) натриевой соли 3-этокситионокарбонилтиометил-7-амино- Д -цефем-4-карбо повой кислоты в 260 мл 5%-но1о раствора бикарбоната натрия, содержа1ие1-о 4О мл этанола, подвер1-ают гидрогенизации в течение 12 час при давлении водорода 3,J5 KiVcM при комнатной температуре в ири.сутствии 66 г никеля Реиея в качестве катализатора. Реакционную смесь фильтруют с целью удаления кат-ализатора, фильтрат охлаждают в ледяной бане и подкисляют до достижения величины. рП, равной 3,5. Подкисление осуществляют конпентрированной соляной кислотой, Осадок ненрореагироваь:шего исходного продукта (примерно 2,2 i) отфильтровывают, фильтр выпаривают в вакууме до получения небольшого объема. Сьфой продукт реакции, осажденный из концентрата, подвергают фильтрованию. СыраИ продукт реакции перекристаллизовывают из воды, в результате чего получают 4,5 г (ВЫ.ХОД 85%) чистой З-метилен-7-аминоие.фам-4-карбоновой кислоты. Пример 19. А. 5 г натриевой соли 3-бензоилтиометил-7-(о( -тиенил)-аиетамидо- Д -цефем 4-карбоновой кислоты почти полностью растворяют в 5О мл диметилацетамида, и к этому раствору при перемешивании добав ляют 2,9 г бромбензила. Смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре, и затем разбавляют большим количеством смеси этилацетата с водой. Этилацетатный слой отделяют и промывают 5%-ной соляной кислотой и водой. Промыты этилапетатный раствор высушивают и )11,таривают в вакууме до получения неболь и.ого объема. При охлаждении медленно кристаллизуется продукт, представляюший собой бензш1-3-бензоилтиометил-7- 2-(СК -тиеиил)-ацетамидо - Д--иефем-4г-карбокснлат, ныход которого составляет 4,5 г . Темпера-iypa плавления этого прод та 150-151 С. El. К раствору 1 г беизил-3-бензоилт1Ю метил-7- 2-{ 0( -тиенил)-апетамидоЗ- Д -це4)ем-4-карпоксилата в смеси растворите лей, вюшчаюшой и MJi тетрагидрофурана, 1,5 мл диметил(|)0р.амида, 1,5 мл воды и j,5 мл муравьиной кислоты, добавляют 1,4 г цинковой ныли. Смесь перемешиваю при комнатной температуре 18 час. Цинк отфильтровывают, и фильтрат выпаривают нод вакуумом. Полученный концентрат раэ бавляют смск:ью этилацетата с водой, и слой этилацетата отделяют и промывают 5%-ной сол1Н)ой кислотой, а .чатем водой. после чего Н)одукт В1 1су1иивают над сульфатом . Выпаренный этилацетатный раствор выпаривают досуха, и из раствора 6eH3OJi9(|)Hp выкристаллизовывают осадок, в резу;н;тате чего получают 8ОО М1 кристаллического продукта, представляющего собой смесь бензил-3-метил-7- 2-{ (J pтиeнил)-aцeтaмидoJ- Д -цефем-4-карбоксилата с 6eH3Hjr-3-MeTHjieH-7- 2-( 0( -тиенил )-сшетамидо -цефам-4-карбоксилатом в отношении 3:2, как установлено посредством спектра ядерного магнитного резонанса этого нродукта. Пример 20. Раствор 57О мг натриевой соли 3-бензоилтиометил-7- 2-( С( -тиенил)-ацетамидоЗ- д-цефем-4f-карбоновой кислоты в 10 мл тетрагидро- фурана, 1О мл воды, и Ю мл диметилфор- мамида добавляют к хлориду хрома (полученному из 5 г хлорида хрома в атмосфер двуокиси углерода), и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре 3 час. Эту реакционную смесь выпаривают и осадок разбавляют в этилацетате. Затем этилацетат промывают водой и высушиваю В результате выпаривания высушенного этилацетатного раствора получают продукт реакции, представляюший собой смесь, содержащую главным образом 3-метилен -7-Г2-( 0( -тиенил)-ацетамидо -цефам-4-карбоновую кислоту. Методом тонкослойной хроматографии обнаружено присутствие исходного продукта, а также незначительное количество 3-метил-7-Г2-( Д -тиенил)-ацетамидо - Д -цефек -4-карбо- новой кислоты. Пример 21. К раствору 2 г 3-амидинотиометил-7-Г2-( d -тиенил)-aцeтaмидoJ- Д -цефем-4-карбоновой кислоты в 8 мл диметил4юрмамида и 3 мл этанола добавляют 1 р тонкоизмельченной алюминиевой фольги л 60 мг х;юрида ртути. Реакшюнную смесь перемеи1ивают на воляной бане при T MiiopaType 5О С в течение 1,5 час. Эту реакционную смесь ох,1аждают до комнатной температур1 1 и добавляют к смеси воды с этиланетатом. Органически; слой отделяют и промьпъают 5%-ной соляной кислотой, затем водой, после чего высушивают. Высушенш й органический слой вьн1ариь1ают досуха. Получают 1ОО мг кристаллического продукта, представ.1Я101ие1 о собой смесь, включающук) главным образом 3-метилен-7- 2-( (( -тиенил)-апе-1амидо -пе4)ам-4-карГ о11овую кислоту, как обнаружено нри исс.аедовании спектра ядерного маг-нитного резонанса. Предмет и з о б р е i- е н и я 1. Способ получения 3-метиленцефам-соедине 1ий обшей формулы COOR г-де Ri - атом водорода, алкил, включа.юший от 1 до 4 атомов углерода, защитная группа карбоновой кислоты., ион щелочного или щелочноземельного металла, i - - атом водорода, алканоил, включающий от 1 до 8 атомов углерода; циклоалканоил, включающий от 6 до 10 атомов углерода; оксиалканоил, включающий от 2 до 8 атомов углерода; алканоил, включающий от 3 до 8 атомов лтлерода; заметенный карбоксильной и аминовой или защищенной аминогруппой; бензоил, замещенный бензоил, или группа ацила формулы