1
Изобретение относится к способу получения 3-фторцефалоспоринов, которые могут найти применение как антибактериальные вещества в медицинской практике.
В литературе описан способ получения 7ациламидо-З-цефем-4-карбоновой кислоты, заключаюшийся в том, что 7-ац.иламидо-З-формпл-З-иефем-4-карбоновую кислоту обрабатывают хлоридом трис-трифенилфосфородия И.111 платины или иридия и др. тяжелых металлов 1.
Однако в литературе нет сведений о возможности фторирования незамещенных в положении 3 цефалоспоринов.
Этот способ отличается от известного тем, что получают новые 3-фторцефалоспориновые соединения формулы I
.CONK-П,
где RI -водород или Ri, где Rf - дифенилметил, л-нитробензил, бензил, 2,2,2-трихлорэтил или трет, бутил, или п-метоксибензил, взаимодействием эфира 3-сульфоната цефалоспорина формулы П
IP
tHaCONH-§-W
-N
0
1
где Ri имеет приведенные значения, W - С1 б-алкил с неорганическим фторидом формулы M+F, в которой М - калий, натрий или серебро, в присутствии эфира 18-крон-6
в инертном растворителе при температуре от -20 до -i-25°C; и в случае необходимости удаляют эфирообразующую группировку, защищающую карбоновую кислоту, с целью получения соответствующей кислоты.
Исходные продукты получают путем взаимодействия сложного эфира 7-ациламидо-Зокси-З-цефем-4-карбоновой кислоты в инертном растворителе с низшим алкилсульфонилгалогенидом или фенил- или замещенным фенилсульфонилгалогбнидом в присутствии акцептора галогенида водорода с целью образования соответствующего З-(низщий) алкилсульфонилокси, З-фенилсульфонилокси или замещенного 3-фенилсульфонилоксиироизводного цефалоспорина.
По предлагаемому способу сульфонилоксипроизводное можно превратить в его соответствующий эфир З-фтор-З-цефем-4-карбоновой
кислоты. При определенных условиях 3-(низший) алкилсульфонилокси, 3-фенилсульфонилокси- или замещенный 3-фенилсульфонилоксипроизводное эфира З-окси-З-цефем-4-карбоновой кислоты можно фторировать с получением 3-фторсоединений. Защищая 4-карбоксигруппу молекулы цефалоспорина легко удаляемыми эфирными группировками (такие группировки хорошо известны в химии цефалоспорина), полученные 3-фторэфиры могут быть превращены в их соответствующие свободные кислоты по известным методикам. Соответственно, используя известные приемы расщепления, 7-ациламидозаместитель полученной З-фтор-З-цефем-4-карбоновой кислоты или ее эфир может быть расщеплен на соответствующую 7-амино-3-фтор-3-цефем-4-карбоновую кислоту или эфир. Полученный продукт может быть затем деацилирован с получением 7-ациламидо-3-фтор-3-цефем-4-карбоновой кислоты.
Для предлагаемого способа не имеет никакого значения, являются ли исходные сульфонаты А или А -изомером или их смесью. Было найдено, что хотя А -изомер является более реакционноспособным, условия, при которых осуществляется предлагаемый способ, таковы, что каждый присутствующий в исходном материале А -изомер изомеризуется в А изомер, который при соответствующих условиях вступает в реакцию.
Предпочтительным сульфонатом для превращения сложного эфира З-окси-З-цефем-4карбоновой кислоты в соответствующие 3фтор-3-цефемсоединения является эфир метилсульфоновой кислоты (мезилат). Другим предпочтительным эфиром является эфир, образованный с п-толуолсульфонилхлоридом (тозилат). Предпочтительной эфирной группировкой в положении 4 является л-нитробензиловый эфир.
Как уже указывалось, исходные сульфонаты имеют в положении 3 заместитель - О - SOaW, где W - низший алкил, фенил, толил, галоид- или нитрофенил. Предпочтительно W означает метил, фенил или л-толил. Типичными эфирными группами сульфоновой кислоты являются метилсульфонилокси, этилсульфонилокси, м-пропилсульфонилокси, изопропилсульфонилокси, н-бутилсульфонилокси, изобутилсульфонилокси, трет, бутилсульфонилокси, н-амилсульфонилокси, изоамилсульфонилокси, трет, амилсульфонилокси, я-гексилсульфонилокси, изогексилсульфонилокси, 2,2-диметилбутилсульфонилокси, 3,3-диметилбутилсульфонилокси, 2,3-диметилбутилсульфонилокси, 3-метилпентилсульфонилокси, фенилсульфонилокси, п-толилсульфонилокси, мтолилсульфонилокси, о-толилсульфонилокси, 0-нитрофенилсульфонилокси, л-нитрофенилсульфонилокси, п-нитрофенилсульфонилокси, п-хлорфенилсульфонилокси, и-бромфенилсульфонилокси, «-фторфенилсульфонилокси, охлорфенилсульфонилокси или п-бромфенилсульфонилокси.
Крон-эфиры, известные и лнгератх ре (R. N. Greene, Tetrahedron I.eli.ers Л1 18 (1972), стр. 1793-1796), являются циклическими соединениями, представляющими собой цепь чередующихся этиленовых групп и кислородных атомов. В предлагаемом способе используют 18-крон-6-эфиры. Основной незамещенный 18-крои-6-эф11р имеет с.медующее строение III
п
рО
W
Это соединение можно назвать также 1,4,7, 10,13,16-гексаоксоциклооктадекан. В общее название «18-крон-6 входит общее количество атомов в кольце (18) и общее количество атомов кислорода (6). В предлагаемом способе можно применять также другие 18-крон-6эфиры. Они включают дибензо-18-крон-6-эфир формулы IV
30 и дициклогексил-18-крон-6-эфир формулы V
,-.)7-f 5
Источником фтора для вытеснения сложноэфирной группировки сульфоновой кислоты
может служить неорганический фторид формулы M+F-, где М+ - ион натрия, калия или серебра. По предлагаемому способу применяют предпочтительно фторид калия.
Превращение 3-сульфонилокси-З-цефема в
3-фтор-З-цефем проводят в инертном растворителе, в частности в нитриле или нитроалкане, предпочтительно ацетонитриле, пропионитриле, нитрометане или нитроэтане и наиболее предпочтительно, ацетонитриле, в отсутствие влаги и температуре от -20 до -f25°C, предпочтительно при 15-25° С. 3сульфонатцефалоспорин и растворитель смешивают с не более 1 эквивалентом неорганического фторида, рассчитанным по эфиру сульфоновой кислоты. Предпочтительно используют эквивалентные количества сложного эфира сульфоновой кислоты и фтористой соли. Крон-эфир и фтористую соль берут предпочтительно в эквивалентных количествах (молярных). Можно брать избыток крон-эфира, но это не имеет смысла. Реакционную смесь выдерживают при необходимой температуре в течение от 30 мин до 3 ч, причем продолжительность реакции зависит от температуры
реакции.
Продукт, получаемый в результате реакции, 110 своей структуре соответствует исходному эфиру сульфоновой кислоты, за исключением того, что группа О - SOa - W - замещена атомом фтора.
Исходный 3-сульфонатцефалоспориновый реагент может быть или , или Д -цефалоспорином, и;111 их смесью.
Активным реагентом является А -цефалоспорин. В условиях реакции любой присутствующий А -цефалоспорин изомеризуется в соответствующий А -цефалоспорин и, таким образом, активный реагент образуется in situ из любого А -цефалоспорина, который первоначально присутствует в реакционной смеси.
Выделтгь полученный продукт можно общеизвестными техническими приемами. Предпочтительно продукт выделяют с помощью тонкослойной хроматографии по известным методикам.
Сложный эфир 7-ациламидо-З-фтор-З-цефем-4-карбоновой кислоты формулы I (R R - ), полученный по предлагаемому способу, является промежуточным продуктом при получении свободной кислоты с антибактериальными свойствами. Эфирообразующие группировки, указанные при определении R, являются хорошо известными группами, обычно применяемыми для защиты С4 - карбоновой кислоты цефалоспориновой молекулы, в то время, когда другие группы этой молекулы вступают в реакцию. Эти эфпрообразующие группировки легко удаляются известными методами восстановления или гидролиза с образованием при этом свободной кислоты. Например, п-нитробензильная эфирная группа удаляется каталитическим гидрогенолизом над катализатором из палладия на угле; дифенилметильную (бензгидрильную) группу даляют с помощью трифторуксусной кислоты в анизоле при 10° С, п-метоксибензильную группу удаляют с помощью трифторуксусной кислоты при - 10° с.
Исходные продукты, применяемые для осуществления предлагаемого способа, получают из соответствующих 3-окси-З-цефемсоединений, которые в свою очередь получают путем взаимодействия эфира 7-ациламидо-З-экзометиленцефем-4-карбоновой кислоты или эфира 7-амино-3--экзаметиленцефем-4-карбоновой кислоты с озоном в инертном растворителе при температуре от -80° до 0°С с образованием озонидного производного 3-экзомстилендвойной связи. Получаемый как промежуточное соединение озонид не выделяют, а разлагают его таким мягкодействующим восстановителем, как бисульфит натрия или, предпочтительно, двуокись серы, и получают соответствующий эфир З-окси-З-цефем-4-карбоновой кислоты.
Исходные продукты для получения 3-экзометиленцефемэфиров получают путем взаимодействия 7-ациламидоцефалоспориновой кислоты с содержащим серу нуклеофильным агентом по известным методикам для обеспечения нуклеофильного замещения ацетоксигруппьт цефалоспорановой кислоты и получения 7-ациламидо-З-ткозамещенной метил-3цефем-4-карбоновой кислоты. 3-Тиозамещенное цефемсоединение восстанавливают водородом в присутствии никеля Ренея или цинк/муравьиной кислоты в растворе диметилформаг.гчда с получением 3-экзометиленцефемовой :лоты. Иапример, 7-фецилацетамидоцефалоспорановая кислота реагирует с этилксантогенатом калия с получением 7-фенилацетамидо-3-этокситионокарбонилтиометил - 3 - цефем-4-карбоновсй кислоты, которая после восстановления цинк/муравьиной кислотой в присутствии диметилформамида дает 7-фенилацетамидо-З-экзометиленцефам-4-карбоновую кислоту.
Пример 1. и-Нитробензил-7- 2-(2-тиенил) ацетамидо -3-метилсульфонилокси-3 - цефем4-карбоксилат.
К раствору 4,75 г (10 молей) л-нитробензил- 7-(2-(2 - тиенил) ацетамидо - 3-окси - 3цефем-4-карбоксилата в 50 мл сухого N,Nдиметилацетамида добавляют 2 мл окиси
пропилена. К полученному раствору добавляют при перемещивании 1 эквивалент метилсульфонилхлорида и продолжают перемащивать в течение 3 ч. Затем реакционную смесь переводят в этилацетат и промывают насыщенным раствором хлористого натрия. Промытую органическую фазу выпаривают в вакууме досуха и в остатке получают продукт реакции. Его очищают с помощью препаративной тонкослойной хроматографии на силикагеле с применением смеси 65% этилацетата и 35% гексана для вымывания продукта с адсорбента. Найдено, %: С 45,74; Н 3,56; N 7,30; S 17,06.
С21Н19МзО95з.
Вычислено, %: С 45,56; Н 3,46; N 7,59; S 17,38.
Спектр протонного магнитного резонанса и ИК-спектр поглощения соответствуют структуре образующегося продукта.
Пример 2. л-Нитробензил-7- 2-(2-тиенил ацетамидо -З-фтор-З-цефем-4-карбоксилат.
К S3 мг дициклогексил-18-крон-6-эфира в 15 мл ацетонитрила (выщеуказанного над молекулярными ситами) добавляют 25 мг фторида калия, предварительно высушенного в вакууме при 90С. Полученную смесь перемешивают в течение 10 мин и затем добавляют 138 мг л-нитробензил (2-тиенил) ацетамидо -3-метилсульфонилокси-З-цефем - 4-карбоксилата в 4 мл ацетонитрила. Смесь перемешивают в течение 1 ч, подкисляют разбавленной 5%-ной соляной кислотой и экстрагируют этилацетатом. Чистый продукт выделяют из этилацетатного экстракта с помощью
препаративной тонкослойной хроматографии на силикагеле, применяя смесь этилацетат : : бензол 1:1. Таким образом получают 10 мг г-нитробензил-7- 2-(2-тиенил) ацетамидо -З-фтор-З-цефем-4 - карбоксилата, ИКспектр, максимум поглощения при 1972, 1740 и 1685 ЯМР (CDC/з) показал сигналы при 6,15 (С, 2Н, а -СНг), 4,97 (g 14, J 4 Гц Сб-Н) 4,20 (KB, IH Ст-Н), 3,52 (g Ш, С -NH) 2,32-1,7 {м, 2Н, С -Н.)т фтор ЯМР-(g, J IOH). Мол. веснайд477,0566; мол. весвычисл- 477,0465. Пример 3. (2-тиенил)ацетамидо фтор-З-цефе.м-4-карбоновая кислота. Смесь 110 мл метанола и 83 мг предварительно посстановленного (2 - тиенил)ацетамидо -3фтор-З-цефем-4-карбоксилата гидрируют при избыточном давлении 3,7264 кг/см в течение 1 ч. Полученную смесь фильтруют, отфильтрованный катализатор промывают метанолом и промывную жидкость соединяют с фильтром. Фильтрат выпаривают в вакууме. Полученный остаток растворяют в этилацетате и образовавшийся раствор экстрагируют разбавленным водным раствором бикарбоната натрия. Раствор бикарбоната натрия промывают этилацетатом, добавляют этилацетат с целью образования органической фазы, после чего подкисляют разбавленным водным раствором НС1, органический слой отделяют, выпаривают и получают (2-тиенил)ацетамидо -З-фтор-З-цефем-4-карбоновую кислоту, проявляющую биологическую активность. Выход 21 мг, УФ-спектр: .мах 278 нм, е 2722. Формула изобретения 1. Способ получения производных 3-фторцефалоспоринов общей формулы I СНгСО М-: где RI - водород или Rj, где Rj - дифенилметил, п-нитробензил, бензил, 2,2,2-трихлорэтил или трет, бутил или «--метоксибензил, о тличающийся тем, что эфир 3-сульфоната цефалоспорина общей формулы II (СНгСОКНу- Р f J-N,0-S-W где Rr имеет приведенные значения, а V - С1 б-алкил, подвергают взаимодействию с неорганическим фторидом формулы M+F-, в которой М -калий, натрий или серебро, в присутствии 1, 4, 7, 10, 13, 16-гексаоксоциклооктадекана или его дибензо- или дициклооксилпроилводных общей формулы , IV и V: -vO7 ,4Х/... ЧдУ о V f-rCf Pl в инертном растворителе при температуре от (-) 20 до (-i-) , с последующим выделением продуктов в виде эфира или в виде кислоты. 2.Способ по п. 1, отличающийся тем, что используют эквивалентные количества сульфоната цефалоспорина и неорганического фторида. 3.Способ по пп. 1 и 2, отличающийся тем, что соединение формул III-V и неорганический фторид используют в молярно-эквивалентных количествах. 4.Способ по пп. 1-3, отличающийся что реакцию проводят при температуре i-) 15 до (4-) 25°С. Способ по пп. 1-4, отличающийся что в качестве инертного растворителя используют нитрил или нитроалкап. 6.Способ по пп. I-5, отличающийся ем, что в качестве растворителя используют aneTOHnTpHvi. 7.Способ по пп. 1-6, отличающийся ем, что в качестве соединения формулы II спользуют соединение формулы II, где W - метил, фенил, тг-толил. Источники информации, принятые во внимание при экспертизе 1. Патент ГДР № 93378, кл. 12р, 4/01, 1972.
