Способ получения производных 3-метил-3-цефем-4-карбоновой кислоты Советский патент 1978 года по МПК C07D501/04 A61K31/545 C07D501/22 

ной температуре в апротонном растворителе таком, как диметилацетамид или ацетонитрил, и с третичным амином таким, как триэтиламин. В противоположность известнсяиу способу новый альтернативный способ изомеризации основан на использован особого сочетания реагентов изомери зации . Реагенты используют в низких, каталитических количествах. Это преимущество является весьма подходящим для получения 3-цефемов в промышлен ных масштабах и с точки зрения экономического эффекта. Конверсия заключается в изомеризации внеядерной двойной связи до положения внутриядерной двойной свя зи, в результате чего из 3-метиленцефамового соединения получают 3-це фемовое соединение. Изомеризацию осуществляют путем смешивания 3-метиленцефамовой кисло или эфира этой кислоты, получаемых посредством восстановительной реакции замещения 3-замещенной метилцефалоспориновой кислоты или эфира, с соответствующим апротонным -раство рителем, имеющим высокую диэлектрическую постоянную, и с высокоосновным третичным органическим эфиром. В процессе изомеризации могут испол зоваться также такие апротонные рас ворители, которые имеют высокую диэлектрическую постоянную,, например диметилсульфоксид, диметилацетамид, диметилформамид и т.-д. Наиболее пре почтительным растворителем, соответствующим изобретению, является диметилацетамид. , , Третичные органические амины,которые можно использовать в процессе изомеризации в сочетании с апротонным растворителем, включают амины, имеющие величину. рКа примерно 9,5 или выше, например, третичные алкил , амины, содержащие- алкильные группы включающие 1-10 атомов углерода. Примерами таких аминов являются три метиламин, триэтиламин, три-п-пропи амин, метилдиэтиламин, три-н-бутиламин, три-н-октиламин, три-н-дециламин и так далее. Наиболее предпочтительным амином,соответствующи изобретению, является триэтиламин. Амин используют преимущественно в избыточном количестве по отношению к количеству З-метиленцефамовог соединения, хотя меньшие количества амина вызывают значительную изомери зацию. Во многих случаях изомеризация протекает удовлетворительно, когда используется несколько капель амина. Процесс изомеризации желательно осуществл ять при комнатной температуре, и как оказалось, реакция проекает с большой скоростью при 2030°с.( Однако реакционную смесь обычо перемешивают при комнатной темпеатуре в течение примерно 12 ч для ого, чтобы произошла полная изомеизация внеядерной двойной связи в оложение внутриядерной связи. Пример. К5мл диметилацетамида, содержащего 4 капли триэтиламина, добавляют 100 мг пара-нитробензил-3-метилен-7-/2- (сс-тиенил) ацетамидо цефам-4-карбоксилата, и полученный таким образом раствор выдерживают при комнатной температуре в течение 10-15 ч. Эту реакционную смесь добавляют к смеси врды с этилацетатом, и этилацетатный слой отделяют и промывают 5%-ной соляной кислотой и затем водой, после чего высушивают над сульфатом магния. Высушенный этилацетатный слой выпаривают досуха, в результате чего получают пара-нитробензил-3-метил-7-(2-(а-тиенил)-ацитамидо)-3-цефем4-карбоксилат в виде белого кристаллического твердого вещества. . Пример2.К5мл диметилацетамида,содержащего 15 капель триэтиламина, добавляют 100 мг 3-метилен-7- (2- (сй-тиенил) -ацетамида) -цефам-4карбоновой кислоты, и раствор выдерживают при комнатной температуре в течение 10-15 ч. Эту реакционную/ смесь добавляють к воде с этилацетатом и тотчас же подкисляют 5%-ной соляной кислотой до достижения величины рН равной 5. Этилацетатный слой отделяют.и промывают 5%-ной соляной кислотой и водой, а затем высушивают над сульфатом магния. Высушенный этилацетатный слой выпаривают досуха в вакууме, в результате чего получают твердый осадок, который, как было обнаружено с помощью спектра ядерного магнитного резонанса.и/с помощью тонкослойной хроматографии с использованием силикагеля, включает 70% изомеризованного продукта, З-метил-7- (2- (сй-тиенил) -ацетамидо) З-цефем-4-карбоновой кислоты. Примерз. К хорошо перемешанной суспензии 1 г З-метилен-7-аминоцефам-4-карбоновой кислоты в 20 мл ацетонитрила добавляют3 г И -(триметилсилицил) ацетамида. К полученному раствору добавляют 3 капли триэтиламина и этот реакционный раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч. Этот реакционный раствор разбавляют водой и путем добавления соляной кислоты доводят величину рН до 3,5. Из подкисленного реакционного раствора выделяется продукт реакции, З-метил-7-амино-Зцефем-4-карбоновая кислота {7-АД1ЦС) в виде кристалли.ческого осадка. 56 Формула изобретения 3, Способ получения производных З-метил-З-цефем-4-карбоновой кислоты общей формулы 1 --N-Tr о- I I J т, где Т - атом водорода или тиенил ацетил, Т,- атом водорода или п-нитробензилгруппа, отличающийся тем, что, с целью упрощения процесса, произ1 б водное 3-метиленцефама общей формулы |, Н i I Г .(ijj гдеТ и имеют указанные значения, подвергают изомеризации при ксмнатной температуре в апротонном растворителе таком, как диметилацетамид или адетонитрил и с третичным а аким, как триэтиламин. Источники информации, принятые во внимание при экспертизе: 1.6iedmanR.J.jSweredK.and НооуегХТг.Е., 3.Mecl.Ctiem.,№7,c.117-118(1964).