Способ получения производных пиридоксина или их солей с кислотами Советский патент 1984 года по МПК C07D213/63 A61K31/4425 A61P9/12 

Изобретение относится к способ получения новых производных пиридоксина общей формулы ОСН2--СНОН- СН| 1Ш1 НзС „Jx- CHjOH sAcHiOH где R - СН-СИ-ОВ| -СН- (СН2 )-CH7 RJ - ft afttF aSTR где |1 0ипи 1; X и Х имеют различ ные значения и обозначают водород или метил; У - водород или метил; fig фенил, незамещенный или замещенный одним или двумя заместителя ми, такими как хлор, метил, этил, (-пропил, изопропил или метоксигру па, обладающих ценными фармакологи ческими свойствами, котортле могут быть использованы в медицине. Известно взаимодействие эпоксисоединений с аминами „Обычно реакцию проводят в органическом раство рителе при нагревании f , Из.вестна также реакция гидролиза кеталей в среде минеральных кислот 2 . Известны производные пиридина, обладакадие блокирукщей активностью по отношению к ft -адренергическим рецепторам 3. Цель изобретения - разработка на основе известного метода способа получения новых производных пиридоксина, обладающих антиадренергическими и понижающими давление свойствами. Поставленная цель достигается тем, что согласно способу получения производных пиридоксина обще формулы 1 или их солей с кислотами 3,0- (2,3-зпоксипропил)-с1 ,«с-изопропилиденпиркдоксол общей формулы /0ч O-CHj-Ott-CHj НзС / СН|-К iJ CKi-O подвергают взаимодействию с амином общей формулы где R имеет указанные значения, в среде органического растворителя п кипении реакционной массы, получен ный кеталь гидролизуют в среде сильной кислоты при 25-80°С и целе вой продукт вьщеляют в свободном виде или в виде, соли с кислотой. Предпочтительно взаимодействие соединений общих формул И и III проводят в среде метанола, а кеталь гидролизуют в среде соляной кислоты. Целевые продукты могут быть выделены в виде соли с неорганической кислотой, например с соляной, или с органической кислотой, например щавелевой, фумаровой, малеиновой или памоинов.ой. Пример. 4,5-Диоксиметил3- 2-окси-З-(2-метилфеноксиэтил-амин)-пропоксиЗ-2-метилпиридин и его соли. а) 3,0-Аллил-о( ,в.-изoпpoпилидeнпиpидoкcoл. В колбу емкостью 1 л, снабженную холодильником и мешалкой, вводят 400 мл абсолютного зтанола, к которому Прибавляют по частям 9,2 i (0,4 г атом) натрия. По окончании реакции и после охлаждения смеси в нее вводят 49,15 г (0,2 моль) о1,о -изопропилиденпиридоксола, а затем 15,31 г (0,2 моль) аллилхлорида. Полученный раствор при перемешивании вьщерживают в течение 4 дн при кипении. Под вакуумом испаряют большую часть этанола, после чего остаток растворяют в воде. Осуществляют экстрагирование эфиром, затем экстракт несколько раз прсж1ывают в водном растворе гидроокиси натрия (примерно 2,5 H.J, а потом в воде. После высушивания выпаривают эфир и используют образовавшийся остаток в полученном виде. Таким образом получают 30 г 3,0, аллил-оС ,et- изопропил иденпиридоксола. Выход 60%. Т.пл. после рекристаллизации оксалата в этилацетате 97-98°С. в) 3,0-(2,3-Эпoкcипpoпил),ctизoпpoпилидeнпиpидoкcoл. В колбу емкостью 1 л, снабженну мепалкой, вводят. 200 мл простого эфира, 49,8 г (0,2 моль) 3,0-ёшлилизопропилиденпиридоксола, 36,6 г (0,2 моль) N -бромсукцинимида и 200 мл воды. Смесь перемешивают в течение 5 дн при . После нейтрализации бикарбонате натрия отфильтровывают нерастворимый остаток, промывают его в воде и этиловом эфире. Таким образом, получают первую фракцию брсмА-идрина. Вторую часть получают из эфирсодержащего раствора, который промывают, сушат и выпаривают досуха под вакуумом. Остаток растворяют в простом диизопропиловом эфире или в простом диэтиловом эфире, обрабатывают его фильтруют. После объединения двух

частей получают смесь 52-55 г, плавящуюся при температуре приблизительно и представлягацую два пятна при хроматографии на тонком слое. Эту смесь переводят, в суспензию в 160 мл этилового эфира, после чего ее перемешивают в течение 4ч, при в присутствии 160 мл водного 1 н. раствора гидроокиси натрия. После декантации, промывки и сушки выпаривают досуха эфирсодержацую фазу под вакуумом (выход 90-100%).

При необходимости остаток кристализуют в диизопропиловом эфире. Таким образом получают 3,0-(2,3эпоксипропил)-Ы,б -изопропилиденпиридоксол. Выход кристаллизованного вещества примерно 90%, т.пл. .

с) 4,5-Диoкcимeтил-з 2-oкcи-32-мeтил-фeнoкcиэтилaмин)-пpoпoкcи 3-мeтилпиpидин .

Раствор 795 г (3 моль) 3,0-(2,3эпок сипропил)-об ,66-изопропил иденпиродоксола и 453 г (3 моль) о-метилфеноксизтиламЕиа в 200 мп метанола ВЕВдерживают при кипении в течение 4 ч. После этой стадии реакционную массу выпаривают в вакууме.

Остаток подвергают гидролизу при перемешивании сначала при 20°С в течение 12 ч в присутствии раствора 700 мл соляной кислоты в 2500 мл воды, а затем в течение 30 мин при 80°С. После охлаждения осуществляют подщелачивание среды, добавляя 700 г карбоната калия, после . чего ведут экстрагирование сначала смесью 2000 мл/400 мл хлороформ/пбутаноп, а затем 500 мл хлороформа. Собирают органические фазы, промывают их трийзды в воде и cyiTiaT на сульфате натрия. После фильтрования вводят 2000 мл метанола. IТаким образом, получают 4,5-диоксиметил-3- 2-окси-З-(2-метилфеноксиэтиламин)-пропокси -2-метилпиридинп в виде свободного основания. Т.пл. около 100°С. Выход 26,62%.

и) Сесквиоксалат 4,5-диоксиметил-3- - -окси-3-(2-метилфеноксиэтиламин)-пропоксиТ -2-метилпиридин.

К свободному основанию, полученному на предыдущей стадии, прибавляют 540 г щавелевой кислоты (безводной) в 1000 мл метанола. Выпавший в осадок оксалат отфильтровыва|от и промывают в метаноле.

После трехкратной кристаллиза.ции из метанола получают 380 г сесквиокСсшата 4,5-диоксиметил-3-f-2окси-3-(2-метилфеноксиэтиламин)пропокси1-2-метилпиридина. Т.пл. 150-1510С. Выход 24,78%.

е) Монофурмат 4,5-диоксиметил-З 2-окси-З-(2-метилфеноксиэтиламин) пропокс1Г| - 2-метилпиридина.

в колбу вводят 37,6 г (0,1 моль) свободного основания, полученного на стадии с, растворенного в изопропаноле. После этой операций в колбу вводят 23,2 г (0,2 моль) фумаро- вой кислоты в изопропаноле. Смесь выдерживают при рефпюксе и концентрируют. После этой операции вводят этилацетат и снова концентрируют смесь. При охлаждении образуется 0 масса, которую растворяют в этилацетате. После фильтрования смеси осуществляют ее кристаллизацию в смеси этилацетат/метанол.

Таким образом, получают монофур5 мат 4,5-диоксиметил-3- 2-окси-3(2-метилфеноксиэтиламин)-пропокси 2-метилпиридина. Т.пл. 119-120°С (разложение). Выход 23.72%.

1) Дихлоргидрат 4,5-диоксиметил0 3- 12-окси-3-(2-метилфенокси)-пропокси -2-метилпиридина.

В колбу вводят 37,6 г (0,1 моль) свободного основания, полученного на стадии с, растворенного в смеси 5 метанол/этиловый эфир. После этого осуществляют барботирование сухой соляной кислотой, а затем вводят этиловый эфир. Дважды рекристаллизуют в смеси этилацетат/метанол с обQ разованием осадка.

Таким образом, получают дихлоргидрат 4,5-диоксиметил-З-t2-oKCH3-( 2-метил феноксиэтил амин )-пропокси | 2-метилпиридина. Т.пл. 151-152°С с (разложение). Выход 24,66%.

) Дималеат 4,5-диоксиметил-З 2-окси-3-(2-метилфенок сиэтиламин)продокси -2-метилпиридина.

В колбу вводят 37,6 г свободного основания, полученного на стадии с, 0 растворенного в метаноле, и выдерживают «го при рефлюксе в присутствии 23,2 г (0,2 моль) малеиновой кислоты. Смесь выпаривают в вакууме досуха) после чего дважды промывают 5 в сухом этиловом эфире. После этой операции содержимое кристаллизуют в смеси ацетон/этилацетат, а затем снова кристаллизуют в смеси изопропанол/метанол.

0Таким образом, получают дималеат 4 , 5-диок симетил-3- 2-окси-З- (2метилфеноксизтиламин) -пропоксиЗ-2метилпиридина. Т.пл. ИЗ-Иб с. Выход 22,18%.

5h) Памоат 4,5-диoкcимeтил-3- 2oкcи-3- (2-метилфеноксиэтиламин) пропоксн - 2-мётилпиридин.

В колбу вводят 37,6 г (0,1 моль) свободного основания, полученного 0 на стадии с, растворенного вметаноле, и выдерживают его при рефлюксе в присутствии 38,8 г (0,1 моль) памоиновой кислоты. Смесь выпаривают досуха в вакууме, затем остаток промывают в сухом этиловом эфире.

После этой операции кристаллизуют содержимое в иэопропаноле, а затем снова кристаллизуют в смеси метанол иэопропанол.

Таким образом, получают памоат 4 , 5-диоксиметил-З- 2-окси-З-(2-мeтилфeнoкcиэтилaмин)-пpoпoкcи -2-метилпиридина. Т.пл. 177-179 С. Выход 23,51%.

Аналогично получают спедуквдие соединения:

Т.пл., С Диоксалат 4,5-диоксиметил-3- 2-окси-З-(2-фенш1-1-98-99 -метилэтиламин/-пропокси - (иэопро панол) 2-метилпиридина. Выход 15,01% Диоксалат 4,5-диоксиметил-З- (2-окси-З-фенокси- 110-115 этиламинпропокси)-2-метил-(метанол пиридина. Выход 16,22% Диоксалат 4,5-диоксиметил- 152-154 3-| 2-окси-3- (3-фенил-(изопро1-метил-1-пропил)амин - панол/ пропок сиJ-2-метилпиридина. метанол Выход 10,8% Сесквиоксалат 4,5-диоксиметил- 3- 2-окси-З- (3-168-169 метилфеноксиэтиламин)-(метано пропок си -2-метилпиридина. Выход 23,45% Сескриоксалат 4,5-диоксиметил-З- З-(2-этилфенокси- 149-151 этиламин)-2-оксипропокси - (метано 2-метш1ПИридина. Выход 12,93% Сесквиоксалат 4 , 5-диоксиме-тил-3- З-(2,6-диметилфе- 133-f 35 ноксиэтиламин)-2-оксипро- (метанол покси -2-метилпиридина. Выход 12,93% Сесквиоксалат 4,5-диоксиметил- 3- 2-ок си- 3- (3, 5178-179диметилфеноксиэтиламин)- метанол пропок си -2-метилпиридина Выход 19,02% Оксалат 4,5-диоксиметил3-(2-окси-З-фенетиламин 160-161 пропокси)3-метилпириди- (метадрл на. Выход 17,56% Диоксалат 4,5-диоксиметнл3- З-(3,4-диметоксифенетиламин -2-оксипропокси - 116-118 2-метилпиридина, Выход(метанол 17,04% Сесквиоксалат 4,5-диоксиметил-З- 2-окси-З-f2-мето132-133ксифеноксиэтиламин)-про(метанол покси -2-метилпиридина, н Выход 21,32%

Сесквиоксалат 4,5-диоксиметил-З- 2-окси-З-(2-фенокси-2-метилэтиламин)пpoпoкcиJ-2-метилпиридинВыход 13,68%

Ок салат 4,5-диoкcимeтил3- 2-окси-З-(1-метил-2-18Й-181 феноксиэтиламин) -пропокся - (Й&оп 62-мeтилпиpидиt a.панол/ Выход 8,57% метанол) Диоксалат 4,5-диоксиметил-З- 2-окси-З- (2-изо-164-165 пропил-5-метилфеноксиэтил-(метанол) амин)-пропокси -2-метилпиридина. Выход 14,03% Сесквиоксалат 4,5-диоксиметил-З- 2-окси-З- (4-ме- 131-135 токсиэтиламин)-пропокси - (метанол) 2-метилпиридина. Выход 12,51% Диоксалат 4,5-диоксиметил-З- 2-окси-З- (2-ппропилфеноксиэтиламин)-пропокси -2-метилпиридина.143-145 Выход 6,84%(метанол) Диок сала т 4,5-диок симе-и т ил- 3- 2-ок си- 3- (2-изо165-166пропилфеноксиэтиламин)(метанол) пропокси -2-метилпиридин. Выход 7,10% Сесквиоксалат 4,5-диоксиметил-З- 2-окси-З- (3, 4-диметилфеноксиэтил184-185амин )-пропок си -2-метил(метанол) пиридина. Выход 16,74% 4,5-ДиЬксиметил-З- 2102-103окси-3-(2-изопропилфенок(диизопросиэтиламин) -пропокс 2пиловыйэфир/ метилпиридин„ Выход 13,29% метанол) Сесквиоксалат 4,5-диокси 147-150 метил-3- 2-окси-З-(3,4(диизопродиметилфеноксипропиламин) - пиловый пропоксиЗ -2-метш1Пиридина . эфир/меВыход 8,46% танол) 107-lio Дихлоргидрат 4,5-диоксиметил- 3- 2-ок си-3-(2-ме(этилацетат/меток сифеноксиэтиламин)танол) пронокси -2-метилпиридина Выход 16,44% Сесквиоксалат 4,5-диоксим метил-3- 2-окси-З- (4--хлор-112-11 5 феноксиэтиламин)-пропокси 2-метилпиридина. Выход(метанол) 12,56% Предлагаемые производные пиридок сина обией форМулы I или их соли обладают более DJHPOKHM спектром действия, чем известные аналоги по .структуре, и имеют выраженные антиадренергические свойства типа об / причем большинство из этих производ ных обладают, кроме того, интересHbDvm антйадренергичесними свойствами по отношению к рецепторам ft,. Более того, некоторые предлагаемые соединения обладают чистым гипотензорным эффектом, проявляемым на ,анестез.ированнь1х животных, имекхцих нормальное кровяное давление, который выражается в антигипотензорном эффекте на животных, имеющих гипертонию. Вероятно, этот эффект является следствием анти-йадренергической активности, котора П1д1эваляет снизить периферические сопротивления и частично также активности резерпинового типа. Стимуляция адренергических рецептов с помощью эндогенных катехол аминов приводит к повышению сердеч ной деятельности и к повышению еще более значительному сердечного энергопотребления. Обнаружено,Ч1О медикация, обладающая антиадренергическим действием, может проявить антиангинозный характер, защищая сердце от гиперметаболической активности катехоламинов Предлагаемые соединения понижают деятельность миокарда, поскольку вызывают понижение артериального давления и, таким образом, снижение сопротивления сердечного выбрасывания. Более того, известен интерес к соединениям, обладанзщим антиадренергической активностью, как к гемисинтетическим производным маточ ных рожков, а именно ницерголина, для лечения ряда церебральных расстройств, связанных с нарушениями в сосудистой системе, в частности недЬстаточности церебрального кровообращения и мигрени. Этот эффект связан с легким эффектом центрального депрессора, который долже сопровождаться снижением церебрального метаболизма. Наиболее интересными соединениями, предлагаемыми в изобретении, при лечении церебральной недостаточ ности могут быть те соединения, которые обладают антиадренергичесКИМ эффектом, выраженным более мсщн чет их гипотензорное действие. Обнаружено также, что соединения I общей формулы 1 облг1дают низкой токсичностью вне зависимости способа их введения - внутривенно или ораль но, т.е. имеют благоприятный токсико-фармакологическиЯ показатель, который значительно выше аналогичного показателя известных соединений, применяемых в терапии по тем же показаниям. Среди предлагаемых соединений, обладающих наиболее интересным спектром фармакологической активности можно назвать 4,5-диоксиметил-3- 2-окси-З- (2-метилфеноксиэтиламин)-пропокси -2-метилпиридин и 4,5-диоксиметил-З- 2-окси-3-(2метоксифеноксиэтиламин)-пропокси 2-метилпиридин, причем названные соединения имеют форму свободного основания или нетоксичной соли присоединения, например оксалата, фумарата или дихлоргидрата. Фа1 1акологические тесты, ocynieствленные с 4,5-диоксиметил-З- 2окси-3- (2-метилфеноксиэтиламин-)-пропокси -2-метилпиридином, взятом в виде его полуторного оксалата (соединение А), показывают, что это соединение обнаруживает после введения его внутривенно собаке анти-(-адренергические свойства при дозе 2 мг/кг и свойство снижать повышенное кровяное давление при дозе 0,1 - 0,2 мг/кг. Введенный внутривенно собаке 4,5диоксиметил-3- 2-окси-3-(2-метоксифеноксиэтиламин)-пропокси -2-метилпиридин в форме дихлората (соединение И ) показывает удлиненную анти-{6-адренергическую активность . при дозе 0,5 мг/кг. Острая токсичность. Тесты на острую токсичность осуществляют на крысе и мыие с использованием предлагаемых соединений. Регистрируют следующие результаты при использовании указанных соединений: , СНз Введен в виде полуторного сесквиок сала та, LD JQ мг/кг: Мышь Крыса внутрижелудочно 700 2200 внутрибрюшинновнутривенно 118 В виде фумарата внутрижелудочнрвнутривенно -(СН2)20-О 9 В виде дихлоргидрата для мыош внутри елудочно LDjo 5000 мг/кг, 107756610 для крысы внутривенно LD5o 245 мг/кг.

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ПИРИДОКСИНА ИЛИ ИХ СОЛЕЙ С КИСЛОТАМИ,

Способ получения производных пиридоксина общей формулы ОСН2- CHOH-CHjKHR снгон HjC «ь снгОН f I где CH-CH-ORj Л -СН5(СНг)„СН2-О1 2 или (CKj n-CH2R2 . Y где и О или : 1; X и Х,| имеют различные значения и обозначают водород или метил; У - водород или метил; Rj - фенил, незамещенный или Зс1мещенный одним или двумя заместителями, такими как хлор, метил, этил, И-пропил, изопропил или метоксигруппа, или их солей с кислотами, о т личающийся тем, что 3,О-