Способ получения производных 1-арилсульфонилпирролидин-2-тиона или 1-арилсульфонилпиперидин-2-тиона Советский патент 1993 года по МПК C07D211/54 

Изобретение относится к области получения новых производных 1-арилсульфонилпирро- лидин-2-тиона или 1-арилсульфонилпиперидин- 2-тиона, общей формулы

d

N-SO,

/

-(СН2)П

где RI - означает группу - Мч

/

(О в которой

R2 и Кз - одинаковые и означают Ci-4 ал- кил, или вместе с атомом азота, к которому они присоединены образуют пиперидинил или гексагидроазепинил,

п 1 или 2,

.проявляющих избирательную противому- скариновую активность.

Целью изобретения является разработка, на основе известных методов, способа

получения новых соединений, обладающих ценным фармакологическим свойством при низкой токсичности.

Изобретение иллюстрируется следующими примерами.

П р и м е р 1. 1-(4-(диэтиламино)бензол- сульфонил)-пирролидин -2-тион.

Нагревают один час с рефлюксом смесь, состоящую из 9 г 1-(4-диэтиламино- беносульфонил)-2-пиролидинона и 6,15 г реактива Лавессона или 2,4-бис-(4-метокси- фенил)1,3,2,4-дитио дифосфоэтан 2,4-ди- сульфид) в 180 см толуола. Дают температуре дойти до комнатной, упаривают досуха, остаток поглощают 200 см хлороформа, сушат, фильтруют на целите, и упаривают досуха. Собирают 3.6 г сырого продукта (Пл. 170°180°С) и хроматографи- руют на двуокиси кремния (элюент: этило00

со о со

VJ

со

вый эфир уксусной кислоты -н-гексан 2-1), а затем кристаллизуют остаток в этаноле. Получают 2,4 г целевого продукта. Пл. -183- 184°С. Анализ:

C14H20N202S2

Вычислено,%: С 53,81 Н6,Ч5 М8.97 Найдено, %: С 54,03 Н 6,38 N 9,02 Пример 2.1-(4-диэтиламино)бензол - сульфонил)-пиперидин-2-тион.

Нагревают 1 час с рефлюксом суспензию, содержащую 5,5 н 1-(4-диэтилами- но)бензилсульфонил)-2-пиперидинона и 3,74 г реактива Лавессона в 80 см димети- лового эфира этиленгликрля. Дают температуру опуститься до комнатной, а затем упаривают досуха. Остаток зроматографи- руют на двуокиси кремния (элюент: этиловый эфир уксусной кислоты-н-гексан-1) и получают 4 г продукта (Пл. 135-140°С), которые очищают кристаллизацией в этаноле в три приема. Получают 2 г чистого целевого продукта. Анализ:

C15H22N202S2

Вычислено, %: С 55,18 Н 6,79 N 8,58

Найдено. %: С 55,32 Н 6,77 N8,73

Употребляемый в качестве исходного в примере 2 1-(4-{диэтиламино)-бензосульфо- нил-)-2-пиперидинон, был получен следующим способом:

Стадия А:

5-(4-(диэтиламинр)бензолсульфонил)- валериановая кислота.

К раствору, содержащему 1,17 г 5-ами- новалериановой кислоты и 1,2 г едкого натра в растворе в 12 см3 воды, прибавляет 2,5 г хлорида 4-диэтиламино бензолсульфони- ла, а затем 12 см3 тетрагидрофурана, чтобы получить раствор. Выдерживают 2 часа при перемешивании при комнатной температуре, отгоняют тетрагидрофуран, подкисляют реакционную среду при помощи уксусной кислоты, экстрагируют хлороформом, сушат органический слой и удаляют растворители под уменьшенным давлением. Получают 2,2 г целевого продукта. Пл. 106-108°С. После кристаллизации в смеси изопропа- нол-вода (1-1) получают продукт, плавящийся при 109-110°С.

Анализ:

C15H24N204S

Вычислено, % . С 54,86 Н 7,36 N8,53 Найдено, %; С 54,63 Н 7,28 N 8.65 Стадия Б: 1-(4-диэтиламино)бензолсуль- фонил)-2-пиперидинон.

Нагревают с рефлюксом 2 часа 2 г продукта, полученного на стадии А, с 2 г ацетата натрия в 20 см3 уксусного ангидрида. Охлаждают до комнатной температуры, упаривают досуха, поглощают остаток смесью хлороформа и воды, отделяют органический слой, сушат его и после удаления растворителей получают 1,8 г сырого

целевого продукта. Пл. 117-120°С. После кристаллизации в изопропаноле получают 1.2 г чистого продукта. Пл. 122-123°С. Анализ: С2бН22№Оз5 Вычислено, %: С 58,4 Н 7,14 N9,02

Найдено, %: С 58,28 Н 7,34 N 9,09

Употребляемый в качестве исходного продукта хлорид 4-(диэтиламино бензо- лсульфонила был получен как это указано в заявке на европейский патент № 0 033 578.

5 Пример 3. 1-(4-(1-пиперидинил)-бен- золсульфонил)-пирролидин-2-тион.

1)Нагревают 1 час с рефлюксом смесь, содержащую 5 г 1-(4-(1-пиперидинил)- бензолсульфонил)2-пирролидинона и- 3,28

0 г реактива Лавессона (или 2,4-бисЧ4-меток- сифенил)-1,3,2,4-дитиодифосфоэтан 2,4-ди- сульфид) в 100 Им3 диметоксиэтана. Дают температуре опуститься до комнатной, упаривают досуха и хроматографируют остаток

5 на двуокиси кремния (элюант: этиловый эфир уксусной кислоты - н-гекса 1-1). Получают 3,5 г продукта. Пл. 195-200°С. После кристаллизации в этаноле получают 1,5 г целевого продукта. Пл, 211-212°С,

0 Анализ: С15Н2о№0252

Вычислено. %: С 55,53 Н 6.21 N 8.63 Найдено, %: С 55,34 Н 6.23 N 8,48

2)Нагревают с рефлюсом 48 часов смесь, содержащую: 9,1 г 1-(4-(1-пипериди5 нил)бензолсульфонил)2-пиролидинона и 5,96 г реактива Лавессона (или 2,4-бис(4-ме- токси-фенил)1,3,2,4-дитиодифосфоэтан-2,4 -дисульфид) в 180 см3 тетрагидрофурана. Дают температуре опуститься до комнат0 ной, упаривают досуха и хроматографируют остаток на двуокиси кремния (элюант : бензол). Собирают 4,6 г продукта. Пл. 195- 200°С. После кристаллизации в смеси хло- роформ-н-гексан, получают 4,4 г целевого

5 продукта. Пл. 209-211 °С. Анализ: CisH2oN202S Вычислено. %: С 55.53 Н 6.21 N8,63 Найдено, %: С 55,21 Н 6,25 N 8,54 П р и м е р 4.

0 1-{4-(1-пиперидинил)-бензолсульфонил)- пиперидин-2-тион.

Нагревают 1 час с рефлюксом суспензию, содержащую 6 г 1-(4-(1-пиперидинил)- бензолсульфонил)2-пиперидинона и 3,76 г

5 реактива Лавессона в 120 см3 диметоксиэтана. Дают температуре опуститься до комнатной, а затем упаривают досуха. Остаток хроматографируют на двоукиси кремния (элюант: этиловый эфир уксусной кислоты -н-гексан 1-1) и получают 4 г продукта (Пл.

140-145°С), которые очищают кристаллизацией в метаноле 3 раза. Получают 1,5 г чистого, целевого продукта. Пл. - 155 15б°С.

Анализ: С1бН22№02$2

Вычислено, %: С 56.77 Н 6,55 N 8,28

Найдено, %: 056,54 Н 6,51 N8,43

Употребляемый в качестве исходного в примере 4.1-{4-(1-пиперидинил)бензолсуль- фонил)2-пиперидинон, был получен следующим способом:

Стадия А: Хлорид 4-пиперидинилами- нобензолсульфонила.

К раствору, охлажденному до 0°С - 5°С, и содержаемую 8,46 г серного ангидрида в 45 см хлористого метилена, прибавляют, капля по капле, 9,3 г диоксана, а затем 17,1 г растворенного в 45 см3 хлористого метилена М-фенилг иперидина. Дают температуре подняться до комнатной, а затем нагревают с рефлюксом 1 час, упаривают досуха нейтрализуют при помощи 10%-го раствора карбоната натрия, концентрируют водный слой и сушат остаток, который обрабатывают 200 см3 хлористого фосфорила и 21,8 г пентахлорида фосфора в течение 12 часов при комнатной температуре. Упаривают досуха, остаток поглощают хлороформом с малым количеством воды, отделяют органический слой, сушат его на сульфате натрия, фильтруют и отгоняют растворитель. Получают 19 г целевого продукта, которые употребляют в данном виде в следующей стадии.

Стадия Б: 5(4-(1-гексагидроазепи- нил)бензолсул ьфониламино) валериановая кислота.

К раствору, содержащему 3.51 г5-амино валериановой кислоты и 3,6 г едкого натра в 35 см3 воды прибавляют 7.8 г хлорида 4-пиперидин бензол сульфонила, а затем 35 см3 тетрагидрофурана, чтобы получить раствор. Температура поднимается до 35°С. Выдерживают 4 часа при перемешивании и при комнатной температуре, выпаривают тетрагидрофуран, подкисляют реакционную среду при помощи уксусной кислоты, разбавляют 100 см3 воды, экстрагируют хлороформом, сушат органический слой и удаляют растворители под уменьшенным давлением. Получают 5,8 г целевого продукта. Пл. 115-120°С, После кристаллизации в смеси изопропанол-вода (1-1), получают продукт, плавящийся при 120-122°С.

Анализ: С1бН24№045

Вычислено, %: С 56,45 Н 7,10 N 8,23

Найдено, %: С 56,19 Н 7.05 N 8.06

Стадия В: 1-(4-(1-пиперидинил)-бензо- лсульфонил)-2.-пиперидинон.

С рефлюксом нагревают 4 часа 5 г продукта, полученного в стадии Б с 5 г ацетата

натрия в 50 см уксусного ангидрида. Охлаждают до комнатной температуры, упаривают досуха, поглощают остаток 50 см воды, фильтруют, сушат и получают 4,4 г сырого, целевого продукта. Пл. 140-145°С, После кристаллизации в этаноле получают 3,4 г чистого продукта. Пл. 145-14б°С.

Анализ: С1бН22 0з5

Вычислено, %: С 59,60 Н 6,88 N 8,69 0 Найдено, %: С 59,51 Н 6,97 N 8,63

Пример 5: 1-(4-1-гексагидроазепи- нил)-бензолсульфонил)-пирролидин-2-тион.

1)Нагревают 3 часа с рефлюксом смесь, содержащую 5 г 1-(4-(1-гексагидроазепи-.

5 нил)-бензолсульфонил)-2-пирролидинон, и 3,13 г реактива Лавессона (или 2,4-бис-(4- метоксифенил)-1,3,2,4-дитиодифосфоэтан- 2,4-дисульфтид) в 100 см диметоксиэтана. Дают температуре опуститься до комнат0 ной, упаривают досуха, и хроматографиру- ют остаток на двуокиси кремния (элюант: бензол). Получают 2 г продукта. Пл. 168- 170°С. После кристаллизации в метаноле получают 1,5 г целевого продукта. Пл.

5 172-173°С.

Анализ: С1бН22№Оз52 Вычислено, %: С 56,77 Н 6,55 N8.28 S 18,95

Найдено, %: С 56,85 Н 6,57 N8,23

0 S 18,86

2)Нагревают с рефлюксом 48 часов смесь, содержащую 12,53 г 1-(4-(1-гексагид- роазепинил)-бензолсульфонил)-2-пирроли- динона, 7.5 г реактива Лавессона (или 2,45 бис-(-4-метоксифенил)-1,3,2,4-дитиодифо- сфоэтан-2,4-дисульфид) в 250 см тетрагидрофурана. Дают температуре опуститься до комнатной, упаривают досуха, и хроматог- рафируют остаток на двуокиси кремния

0 (элюа,нт: бензол). Собирают 7,3 г продукта. Пл. 173-175°С. После кристаллизации в смеси хлороформ-н-гексан, получают 6 г чистого, целевого продукта. Пл. 176-178°С. Анализ: С1бН22№0252

5Вычислено, %: С 56,77 Н 6,55 N 8,28

Найдено. %: С 56,63 Н 6,55 N 8.20 Пример 6. 1-(4-(1-гексаидроазепи- нил)-бензолсульфонил)-пиперидин-2-тион. Нагревают 3 часа с рефлюксом раствор,

0 содержащий 5 г 1-(4-(1-гексагидроазепи- нил)-бензолсульфонил)-2-пиперидинона и 3 г реактора Лавессона в 100 см 1,2-диметок- сиэтана. Дают температуре опуститься до комнатной, упаривают досуха. Остаток хро5 матографируют на двуокиси кремния (элюант : безнол) и получают 2.5 г продукта (Пл. 146-150°С, которые кристаллизурют в этаноле 2 раза, а затем в метаноле. Получают 1,5 г чистого целевого продукта. Пл. 152-153°С.

Анализ: Ci H24N202S2

Вычислено, %: С 57,92 Н 6.86 N 7.95

Найдено, %: С 57,84 Н 6,87 N 7,69

Употребляемый в качестве исходного в примере 6, 1-{4-(1-гексагидроазепинил)бен- зилсульфонил)2-пиперидинон. был получен следующим образом:

Стадия А: Хлорид 4-{гексагидроазепи- нил)-бензолсульфонила.

К раствору, содержащему 2,64 г серного ангидрида в 78 см хлористого метилена, охлажденному между +5°С и +10°С, капля по капле прибавляют 2,91 г диоксана, а затем 5,26 г 1-фенилгексагидроазепина в 53 см3 хлористого метилена. Дают температуре дойти до комнатной, а затем нагревают с рефлюксом 2 часа, заново охлаждают до комнатной температуры, прибавляют 200 см3 этилового эфира к суспензии, отфильтровывают осадок, промывают его эфиром,- сушат и получают 7,2 г кислоты (Пл. 235°С с /разлож.), которые обрабатывают 35 см3 хлористого фосфора в 26 см3 хлористого метилена и с 5,87 г лентахлорида фосфора 4 часа при комнатной температуре. Упаривают досуха, остаток забирают в 100 см3 воды и 150 см3 хлороформа, отделяют органический слой, сушат его на сульфате натрия, фильтруют и отгоняют растворитель. Получают 6,6 г целевого продукта. Пл. 85- 88°С.

Стадия Б:

5-(4-(1-гексагидроазепинил)бензолсуль- фониламино)-валериановая кислота.

К раствору, содержащему 2,56 г 5-ами- новалериановой кислоты и 2,63 г едкого натра в растворе в 60 см воды, прибавляют 6 г хлорида 4-гексагидроазепи- на бензолсульфонила. а затем 60 см3 тет- рагидрофурана, чтобы получить раствор. Выдерживают 2 часа при перемешивании при комнатной температуре, выпаривают тетрагидрофуан, подкисляют реакционную среду при помощи уксусной кислоты, отфильтровывают осадок, промывают его водой, сушат и получают 4,65 г целевого продукта. Пл. 135-140°С. После кристаллизации в изопропаноле получают продукт, плавящийся при 139-140°С.

Анализ: Ci H26N204S

Вычислено. %: С 57,60 Н 7.39 N 7,90

Найдено. %: С 57,46 Н 7,37 N 7,98

Стадия В: 1-(2-(1-гексагидроазепинил)- бензолульфонил)-2-пиперидинон.

Нагревают 1 час с рефлкжсом 4 г полученного в стадии Б продукта с-4 г ацетата натрия в 80 см3 уксусного ангидрида. Охлаждают до комнатной температуры, упаривают досуха, остаток поглощают 60 см3 воды, фильтруют, сушат и получают 3,5 г

целевого продукта. После кристаллизации в изопропаноле, получают 2,3 г продукта. Пл. 164-165°С.

Анализ: С1 Н24№Оз5

Вычислено, %: С 60,69 Н 7,19 N 8.33

Найдено, %: С 60,75 Н 7,09 N 8,41 Биохимические и фармакологические исследования.

1) Связи с различными мозговыми ре- цепторами.

а) Мускариновые рецепторы 1. Препарат делается исходя из Кортексэ. взятого на мозгах крыс-самцов, весящих 150-200 г, измельченного с Политроном в 5 буферном растворе Na/K 10 мМ рН 7,4. После инкубации (Аликвотные части 0,5 мл гомогенного состава) в течение 60 минут при 25°С в присутствии 0.25 нМ 3Н пирензепи- на, или одного или с исследуемым продук- 0 том, или с избытком пирензепина в ЮМ (для определения не специфической фиксированной радиоактивности), продукты инкубации охлаждаются и фильтруются.

Фильтрация ведется на фильтрах Ват- 5 ман CF/C, предварительно промытых в раствор 0,05% полиэтиленимина. Фильтры прополаскивают 3x5 мл буферного раствора фосфата Na/K 10 мМ рН 7,4, а затем производят измерения жидкой сцинтилляцией. 0 б) Мускариновый рецегкгор 2.

Препарат приготовляется исходя из мозга крыс-самцов, весящих 150-200 г.

.. Мозги измельчают (Тефлон-стекло) о растворе сахарозы 0,32 М. Гомогенный со- 5 став центрифугируют 10 минут при 1000 г (0-4°С).

Полученный плавающий продукт собирают и центрифугируют при 30 000 г 15 минут (0-4°С).

0 Осадок заново суспензируют в буферном растворе Трис 50 мМ рН 7,5 и новый гомогенный продукт заново центрифугируют при 30 000 г в течение 15 минут (0-4°С). После удаления плавающей части оса- 5 док может употребляться сразу или сохраняться 1 месяц при-30°С.

Для опыта осадок сперва размораживают, если так нужно, до комнатной температуры и суспензируют при помощи Дунца в 0 буферном растворе Трис 50 мМ рН 7,5. Аликвотные части 2 мл ставят на инкубацию 60 минут при 25°С в присутствии 0,3 нМ 3Н хи- нуклидинила бензилата, либо одного, либо с испытуемым продуктом, либо с бензатропи- 5 ном в для определения не специфической фиксированной радиоактивности.

При окончании инкубации, пробирки с продуктами инкубации охлаждают до 4°С и быстро фильтруют на фильтрах Ватман CF/C. Фильтры прополаскивают три раза

5 мл буферным раствором Трис 50 мМ рН 7,5, а затем производят измерения жидкой сцинтилляцией.

Результаты выражены с Clso (необходимая концентрация для торможения на 50% специфическую фиксированную радиоактивность).

Соединения примеров 1-6 проявляют замечательное и интересное сродство к му- скариновому рецептору, и главным образом к рецептору типа ML Напротив, те же соединения проявили незначительное сродство (CI50 5000-10000) к другим рецепторам среди которых можно привести рецепторы допамина, гистамина серотинина (5 HTi и 5 НТа), бенодиазепины, САВА, адреноре- цепторы (альфа 1, альфа 2, бета 1, бета 2) или еще опиатные рецепторы (Ми, каппа).

2) Взаимодействие и сродство к различным кишечным рецепторам.

Взаимодействие соединений с различными рецепторами было оценено на илеу- ме, выделенном из морской свинки по следующему способу.

Отрезки илеума морской свинки в 2,5-3 см промывают и сразу подвешивают в ванне, содержащей 10 мл раствора Тирода при 37°С и вентилированной смесью кислорода (95%) и углекислого газа (5%). После периода стабилизации по меньшей мере в 30 минут, записывают контракции, выдерживая препарат под постоянным напряжением в 1 г при помощи датчика, соединенного с полиграфом. Было оценено агонистического действие, оставляя соединение в контакте с выделенной тканью в течение времени, необходимым для выражения наибольшей концентрации, затем промывают раствором Тирода. Следующую дозу прибавляют в ванну только после того как препарат снова пришел на основную линию. В качестве эталона употребляли ареколин. Антагонистическое действие было оценено на контракциях, введенных аце- тилхолином ( М), гистамином (1х10 5 М) и хлористым барием (2x10 М). В качестве продуктов эталонов употребляли атропин, дифенидрамин и папаверин. Время контакта до прибавки агониста составляет 1 минуту.

Для каждого соединения были получены кривые доза-реакция с 4-6 различными концентрациями и 3-5 независимыми испытаниями. Агонистическая активность выражается в pD2 (отрицательный логарифм дозы, которая производит 50% максимального эффекта. Антагостическая активность выражается при помощи С Iso) концентрация, тормозящая 50% максимальной реакции).

Результаты, полученные соединениями примеров 1-6 даны в следующей таблице:

Изучения в пробирке на илеуме, выделенном из морской свинки выявили, что соединения изобретения являются анти- мускариновыми веществами. Они антаго- низируют контракции, выделенные ацетилхолином, но не проявляют активности контракциям, наведенным гистамином

и хлористым барием.

3) Противохолинергическое действие в живом теле.

Противохолинергическое действие соединений было определено оценивая crioсобность тормозить холиномиметические эффекты, введенные карбахолином. Сульфат атропина употреблялся в качестве продукта этанола.

Употребляют мышей самцов CDi, весящих 25-30 г. Эти мыши распределяют по группам в 6 животных и обрабатывают внут- рибрюшщинным путем скалярными дозами продуктов или 0,25% Метоцела для контрольных проб. Употребляют 12 животных

для каждой дозы. 30 минут после ввода соединений мышам инъектируют подкожно путем 1 мг/кг карбахолина, растворенного в физиологическом растворе хлористого натрия.Каждое животное было обследовано 30 минут после инъекции карбахолина, чтобы оценить присутствие поноса, слюнотечения и слезоточения, была также измерена температура тела при помощи термопары, введенной на 1,5 см в прямую кишку.

Карбахолин (1 мг/кг подкожным путем) произвел понос, слюнотечение и слезоточение у всех контрольных мышей и понижение температуры в прямой кишке в 2,5°С (около).

Для каждого соединения определяют дозу, могущую затормозить в 50% животных появление холиномиметических признаков, наведенных карбахолином и повысить на

1°С гипотермический эффект, наведенный холинергическим средством.

Полученные результаты показывают, что в противоположность атропину, соединения возбуждают в живом теле выборное

Противохолинергическое действие на уровне кишечной мышечной системы. Формула изобретения Способ получения производных 1-арил- сульфонилпирролидин-2-тиона или 1-эрилсульфонилпиперидин-2-тиона общей формулы5

i N-802-O-R,

Чсн

11 rneRi -группа -:V R

1

где Ra и Яз

одинаковые, Ci-C4 ал кил или вместе с атомом азота, К которому они присоединены, образуют пиперидинил или гексагидроазе- пинил;

п 1 или 2,

отличающийся тем, что на соединение общей формулы

1836347

12

0

ГУаотли

(PHzln

где Ri и п имеют указанные значения, действуют реагентом, переводящим кэрбо- нилрадикал в тиокарбонилрадикал, таким как реактив Лавессона.

Использование: в качестве веществ, проявляющих избирательную противому -. ... : -R, VsorQ )n скариновую активность. Сущность изобретения: продукт: производные 1-арил- сульфоиилпирролидин-2-тиона или 1-арилсльфонилпиперидин-2-тиона общей ф-лы 1, где R -группа ф-лы 2, в которой R2 и Рз одинаковые и означают С1-С4-ал.кил или вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют пиперидинил или гек- сагидроазепинил, п 1 или 2. Реагент 1; соединение общей ф-лы 3, где RI и п указаны выше. Реагент 2: реактив Лавессона или любые реагенты, переводящие карбонил-ради- кал с тиокарбонил-радикал, Условия реакции: в присутствии основания, такого как едкий натр или калий, в среде органического растворителя, в частности в тетрагидрофуране. 3 табл. о 50а-4, (CHj1n СП с

Таблица 1

Таблица 2

Таблица 3