Изобретение относится к области получения новых химических биологически активных соединений, а именно производных оксима 1,2,5,6-тетрагидропиридин-З-кар- бокса льде гида, обладающих холиномиме- тической активностью. Указанное свойство предполагает возможность применения этих соединений в медицине.
Цель изобретения - получение новых производных 1,2,5.6-тетрагидропиридин-З- -карбоксальдегидоксима, проявляющих улучшенную холиномиметическую активность в данном ряду соединений.
Пример 1. Метиловый эфир оксима 1-метоксикарбонил-1,2,5,6-тетрагидропир- идин-3-карбоксальдегида.
К раствору 1,5 г 1,2,5,6-тетрагидропири- дин-З-карбоксальдегид-0- метил оксима в 40 см3 бензола прибавляют 1,5 см3 триэтиламина при 10°С и медленно 0,83 см метилового эфира хлоругольной кислоты. Перемешивают 30 мин при комнатной температуре, промывают с 15 см3 5%-ной соляной кислоты, а затем водой, Упаривают досуха под уменьшенным давлением, а затем перегоняют остаток при 140°С под 0,05 мбар. Получают 1,91 г целевого продукта. Т. пл. 37°С,
Вычислено, %: С 54,53; Н 7,12; N 14,13.
СдНц№Оз
Найдено, %: С 54,31; Н 7,17; N 14,00.
Пример 2. Метиловый эфир оксима 1-этоксикарбонил-1,2,5,6- тетрагидропири- дин-3-карбоксальдегида.
Способ А.
К раствору 3,6 г 1-бензил-1,2,5,6-тетра- гидропи ридин-3-карбокса л ьде гид-0-метил оксима в 30 см3 дихлорэтана прибавляют
2 см этилового эфира хлоругольной кислоты и выдерживают 3 ч с рефлюксом. Реакционную смесь охлаждают и органический слой промывают при помощи 20 см 5%-ной соляной кислоты, а затем 2 раза 25 см воды. Растворитель отгоняют и перегоняют остаточное масло при 15°С под 0,05 мбар. Получают 1,5 г целевого продукта.
Вычислено, %: С 56,59; Н 7,60; N 13,20.
СюН-|б№Оз
Найдено, %: С 56,82; Н 7,66; N 13,04.
Способ Б.
К раствору 3,75 г 1,2,5,6-тетрагидропи- ридин-З-карбоксальдегид-0- метилоксима в 60 см3 бензола прибавляют при комнатной температуре, не превышающей 10°С, 3,75 см триэтиламина и 2,7 см этилового эфира хлоругольной кислоты. Перемешивают 1 ч при комнатной температуре, прибав- ляют 20 см3 воды, декантируют и экстрагируют бензолом. Упаривают досуха под уменьшенным давлением ихроматогра- фируют остаток на двуокиси кремния (элю- ент:этиловый эфир уксусной кислоты - толуол 1-1). Остаток перегоняют при 160- 165°С под 0,07 мбар. Получают 5,32 г целевого продукта.
Вычислено, %: С 56,59; Н 7,60; N 13,20.
СюЖеМаОз
Найдено, %: С 56,41; Н 7,54; N 13,31.
Пример 3. Метиловый эфир оксима 1-н-пропилоксикарбонил-1,2,5,6-тетрагид- ропиридин-3-карбоксальдегида.
К раствору 1,5 г 1,2,5,6-тетрагидропири- дин-З-карбоксальдегида-0- метилоксима в 60 см бензола прибавляют 1,5 см3 триэтиламина и выдерживая температуру между 5 и Ю°С, медленно прибавляют 1,23см про- пилового эфира хлоругольной кислоты. После выдержки 30 мин при комнатной температуре промывают с 20 см 1 н.соляной кислоты, а затем водой. Отгоняют растворитель под уменьшенным давлением и перегоняют при 170°С под 0,07 мбар. Получают 2,3 г целевого продукта.
Вычислено, %: С 58,39; Н 8,02; N 12,38.
СцНв№Оз
Найдено, %: С 58,12; Н 8,06; N 12,12.
Пример 4. Метиловый эфир оксима 1-аллилоксикарбонил-1,2,5,6-тетрзгидропи- ридин-3-карбоксальдегида.«
К раствору 1,2,5,6-тетрагидропиридин- З-карбоксальдегид-0-метил оксима в 40 см бензола прибавляют при 5°С 1,5 см триэтиламина и 1,17 смЗ 2-пропенилового эфира хлоругольной кислоты. Перемешивают 30 мин при комнатной температуре, а затем обрабатывают при помощи 20 см 5%-ной соляной кислоты, а затем 2 раза с 20 см воды. Отгоняют растворитель, а затем пере
гоняют остаток при 200°С под 0,08 мбар, Получают 2,25 г целевого продукта,
Вычислено, %: 058,91; Н 7,19; N 12,49. СцН1б№Оз Найдено, %: С 58,96; Н 7,25; N 12,41.
Пример 5. Метиловый эфир оксима 1-бензилоксикарбонил-1,2,5,6-тетрагидро- пиридин-3-карбо ксал ьдегида.
Способ А.
0 К раствору 8 г 1-бензил-1,2,5,6-тетра- гидропиридин-3-карбоксальдегида-О-метил- оксима в 100 см бензола прибавляют 23 см3 бензилового эфира хлоругольной кислоты (50%-ный раствор в толуоле). На- 5 гревают 4 ч с кипением, охлаждают, промывают 2 н.соляной кислотой, а затем водой. Растворитель отгоняют под уменьшенным давлением, а затем перегоняют при 200°С под 0,05 мбар. Получают 4,1 г 0 целевого продукта, Способ Б.
К раствору 1,5 г 1,2,5,6-тетрагидропири- дин-3-карбоксальдегид-О-метилоксима в 20 см бензола и 1,08 г триэтиламина, 5 медленно прибавляют при 10°С 3,4 см 50%-ного бензилового эфира хлоругольной кислоты в толуоле. Перемешивают 1 ч при комнатной температуре, промывают 5%-ной соляной кислотой в воде, отгоняют 0 растворитель и перегоняют остаток при 230°С под 0,06 мбар. Получают 2,1 целевого продукта.
Вычислено, %:С 65,54; Н 6,72; N 10,14. С14Жб№Оз 5 Найдено, %: С 65,68; Н 6,61; N 10,21.
Пример 6. Метиловый эфир оксима 1-фенилоксикарбонил-1,2,5,6-тетрагидро- лиридин-3-карбоксал ьдегида.
Способ А.
0 К раствору 3,3 г 1-метил 1,2,5,6-тетра- гидропиридин-3-карбоксальдегид-О-меток- сима в 30 см3 дихлорэтана прибавляют 4,5 г фенилового эфира хлоругольной кислоты и нагревают 3 ч с рефлюксом. Отфильтровы- 5 вают нерастворимое вещество (хлоргидрат исходного продукта), а затем упаривают досуха под уменьшенным давлением, остаток хроматографируют на двуокиси кремния (элюент:бензол-этиловый эфир 0 уксусной кислоты 8-2). Получают 4 г целевого продукта после перегонки при 220°С под 0,06 мбар. Способ Б.
К раствору 3 г 1-этил 1,2,5,6-тетрагидро- 5 пиридин-3-карбоксал ьдегид-0-метилоксима в 30 см3 дихлорэтана прибавляют 4,7 см3 фенилового эфира хлоругольной кислоты. Нагревают с рефлюксом в течение 3 ч, а затем обрабатывают при помощи 20см 5%- ной соляной кислоты, а затем 2 раза с 20 см3
воды. Отгоняют растворитель, а затем забирают в диэтиловый эфир, отфильтровывают нерастворимое вещество и упаривают досуха фильтрат. Перегоняют остаточное масло при 210°С под 0,03 мбар, Получают 2,18 г целевого продукта.
Вычислено, %: С 64,6; Н 6,20; N 10,76.
СцН1б№Оз
Найдено, %: С 64,72; Н 6,35; N 10,65.
Пример 7. Метиловый эфир оксима 1-{2-метилсульфонил)-этоксикарбонил-1,2, 5,6-тетрагидропиридин-З-карбоксальдеги- да.
К раствору 1,5 г 1,2,5,6-тетрагидропи- ридин-3-карбоксальдегид-О-метилоксима в 40 см3 безводного бензола и 1,5 см3 три- этиламина, который охлаждают до 5°С, прибавляют 3,1 г карбоната (2-метилсуль- фонил)-этил-4-нитрофенила. Реакцию продолжают час при комнатной температуре, органический слой промывают водой, а затем упаривают досуха под уменьшенным давлением. Остаток хроматографируют на двуокиси кремния (элюент:этиловый эфир уксусной кислоты) и получают 1,6 г кри- сталлизованного в бензоле целевого продукта. Т. пл. 93-94°С.
Вычислено, %: С 45,50; Н 6,25; N 9,65.
CnHi8N205S
Найдено, %: С 45,63; Н 6,29; N 9,61.
Пример 8. Метиловый эфир оксима 1-адамантилоксикарбонил-1,2,5,6-тетрагид- ропиридин-3-карбоксальдегида.
К раствору 1,5 г 1,2,5,6-тетрэгидропири- дин-3-карбоксэльдегид-О-метилоксима в 40 см3 бензола и 1,5 см триэтиламина при 5°С прибавляют 2,13 г адамантилового эфира фторугольной кислоты. После 15 мин при комнатной температуре промывают 2 н.соляной кислотой, а затем водой. Упаривают досуха под уменьшенным давлением и кристаллизуют в гексане. Получают 2,6 г целевого продукта. Т. пл. 105-106°С.
Вычислено, %: С 67,90; Н 8,23; N 8,80.
С1вН2б№Оз
Найдено, %; С 68,02; Н 8,28; N 8,76.
Пример 9. Метиловый эфир оксима 1-изопропилоксикарбонил- 1,2,5,6-тетра- гидропиридин-3-карбоксальдегида.
К смеси 1,4 г 1,2,5,6-тетрагидропири- дин-3-карбоксальдегид-О-метилоксима и 1,01 г безводного триэтиламина в 30 см бензола при 10°С прибавляют 1,22 г изо- пропилового эфира хлоругольной кислоты в бензоловом растворе. Перемешивают 30 мин при комнатной температуре, декантируют, промывают органический слой, упаривают досуха и остаток хроматографируют на двуокиси кремния (элюент:толуол-этило- вый эфир уксусной кислоты 8-2). Остаток
перегоняют при 180°С под 0,08 мбар По лучают 1,35 г целевого продукта. Т. пл. 40 41°С,
Вычислено, %: С 58,39; Н 8.02; N 12,38.
CnHi8N203
Найдено, %: С 58,19; Н 8,13; N 12.54.
Пример 10. Метиловый эфир окси- ма-1-бутилоксикарбонил-1,2,5,6-тетрагидр- опиридин-3-карбоксальдегида.
К раствору 1,5 г 1,2,5,6-тетрагидропири- дин-3-карбоксальдегид-О-метилоксима в 20 см бензола и 1,2 г триэтиламина при 10°С прибавляют 1,46 г бутилового эфира хлоругольной кислоты. Перемешивают 2 ч при комнатной температуре, промывают 2 н.соляной кислотой, а затем упаривают досуха и перегоняют осадок при 220°С под 0,07 мбар. Получают 1,85 г целевого продукта.
Вычислено, %; С 59,98; Н 8,39; N 11,66.
С12Н20№03
Найдено, %: 059,72; Н 8,49; N 11,77.
Пример 11. Метиловый эфир оксима 1-(2-(фенил)-этилокси -карбонил-1,2,5,6-тет- рагидропиридин-3-карбоксальдегид.
К смеси 1,4 г 1,2,5,6-тетрагидропири- дин-3-карбоксальдегид-О-метилоксима и 1,01 г триэтиламина в 40 см3 бензола прибавляют при 10°С 1,85 г (2-фенил)- этилового эфира хлоругольной кислоты. После 30 мин при комнатной температуре промывают разбавленной соляной кислотой и упаривают досуха. Очищают хроматографией на гидроокиси алюминия (элю- ент:циклогексан-этиловый эфир уксусной кислоты 9-1), а затем перегоняют остаток под 0,07 мбар при 250°С. Получают 2,2 г целевого продукта.
Вычислено, %: С 66,65; Н 6,99; N 9,72,
С1бН2о№Оз
Найдено, %: С 66,51; Н 7,10; N 9,79.
Пример 12. Метиловый эфир окси- ма-1-парахлорфенилоксикарбонил-1,2,5,6- тетрагидропиридин-3-карбоксальдегида.
К смеси 1,4 г 1,2,5,6-тетрагидропири- дин-4-карбоксальдегид-О-метилоксима и 1,01 г триэтиламина в 40 см3 бензола прибавляют при 10°С 1,91 г п-хлорфенилового эфира хлоругольной кислоты в 30 см бензола. После 3 ч при комнатной температуре промывают разбавленной соляной кислотой и упаривают досуха. Очищают хроматографией на гидроокиси алюминия (элюентщик- логексанэтиловый эфир уксусной кислоты 7-3). Получают 1,9 г кристаллизованного в циклогексане целевого продукта. Т. пл. 96- 98°С.
Вычислено, %; С 57,05; Н 5,13; N9,51.
С14Н15№03
Найдено, %: С 56,78; Н 4,97. N 9,37.
Пример 13. Метиловый эфир оксима 1-п-иэопрпилфенилоксикарбонил-1,2,5,6- тетрзгидропиридин-3-карбоксальдегида.
К1,4 г 1,2,5,6-тетрагидропиридин-З-кар- боксальдегид-0-метилоксима в 40 см бен- зола и 1,01 г триэтиламина при 10°С прибавляют 1,99 г п-изопропилфенилово- го эфира хлоругольной кислоты в расгооре в 20 см бензола. После одной ночи при комнатной температуре промывают разбавленной соляной кислотой, а затем выпаривают досуха. Очищают хроматографией на гидроокиси алюминия (элюент:циклогексан - этиловый эфир уксусной кислоты 9-1). После кристаллизации в циклогексане получают 2 г целевого продукта. Т. пл. 100-102°С.
Вычислено, %: С 67,53; Н 7,33; N 9,27.
С1 Н22№03
Найдено, %: С 67,70; Н 7,44; N 9,14.
Пример 14. Метиловый эфир оксима 1-{3,4-диметоксифенилокси)-карбонил-1,2, 5,6-тетрагидропиридин-З-карбоксальдеги- да.
К раствору 1,2 г 1,2,5,6-тетрагидропири- дин-3-карбоксальдегид-О-метилоксима в 20 см бензола и 1,2 см триэтиламина прибавляют 1,86 г 3,4-диметоксифенило- вого эфира хлоругольной кислоты. Перемешивают 45 мин и промывают 10%-ной соляной кислотой и упаривают досуха. Остаток хроматографируют на гидроокиси алюминия (элюент:циклогексан - этиловый эфир уксусной кислоты 7-3). Получают 1,85 г кристаллизованного в циклогексане целе- вого продукта. Т. пл, 143-145°С.
Вычислено, %: С 59,99; Н 6,29; N 8,75.
С1бН2о№Об
Найдено, %: С 60,24; Н 6,21; N 8,61.
Пример 15. 2-Пропиниловый эфир оксима 1-этилоксикарбонил-1,2,5,6-тетра- гидропиридин-3-карбоксальдегида.
К раствору 1,2,5,6-тетрагидропиридин- 3-карбоксальдегид-0-(2-пропинилоксима) в 50 см3 бензола прибавляют при 5°С 1,42 см3 триэтиламина и 1,02 см3 этилового эфира хлоругольной кислоты в 95%. Перемешивают 30 мин, а потом промывают водой и упаривают досуха под уменьшенным давлением. Очищают хроматографически на гидроокиси алюминия (элюент:бензол-ди- этиловый эфир 1-1), Упаривают досуха и забирают в бензол, обрабатывают сульфатом натрия и активированным углем, фильтруют и доводят досуха под уменьшенным давле- нием. Получают 1,95 г целевого продукта. Т. пл. 55°С.
Вычислено, %:C61,00;H6,83;N 11,86.
Ci2HieN203
Найдено, %: С 61,23; Н 6,66: N 11,71.
Пример 16, Метиловый эфир оксима 1-третбутилоксикэрбонил-1,2,5,6-тетра- гидропиридин-3-карбоксальдегида.
К раствору 1,5 г 1,2,5,6-тетрагидропири- дин-3-карбоксальдегид-0-метилоксима в 40 см бензола прибавляют 1,5 см3 триэтиламина. Охлаждают до 5°С и прибавляют 2,33 г карбоната тетрабутила. После 10 мин при комнатной температуре промывают 2 н.соляной кислотой, а затем водой. Упаривают под уменьшенным давлением, а затем выделяют продукт перегонкой при 150°С под 0,07 мбар. Получают 2,2 г целевого продукта.
Вычислено,.%: С 59,83; Н 8,5; N 11,49.
С 2Н2С№03
Найдено, %: С 60,00; Н 8,39; N 11,66.
Пример 17. Метиловый эфир оксима 1-(2-триметилсилилэтоксикарбонил)1,2,5, 6-тетрагидропиридин-З-карбоксальде- гида.
К раствору 1,5 г 1,2,5,6-тетрагидропири- дин-3-карбоксальдегид-О-метилоксима в 40 см3 бензола и 1,5 см3 триэтиламина прибавляют при 5°С 3,03 г (2-триметилси- лил)этилового эфира паранитрофенил- угольной кислоты. Перемешивают 3 ч при комнатной температуре, промывают водой, а затем упаривают в вакууме. Очищают хроматографией на двуокиси кремния (элю- ент:бензол-диэтиловый эфир 1-1) и выделяют перегонкой целевой продукт при 220°С под 0,08 мбар.
Получают 1,3 г целевого продукта.
Вычислено, %: С 54,89; Н 8,50; N 9.85.
C13H24N203SI
Найдено, %: С 54,85; Н 8,59; N 9,76.
Фармакологическое исследование.
Острая токсичность.
. Опыт ведется на мышах самцах (CDi Charles Rivera) весом 22-24 г натощак 16ч. Продукты вводят через рот при дозах 1000. 500, 250, 125 и 62 мг/кг. Отмечают смертность в течение 7 дней, следующей после обработки:
Опыт на выделенном илеуме морской свинки.
Взяты кусочки илеума морской свинки, умерщвленной обезглавливанием. Выделенный илеум кладется в 10 см3 раствора
Тирода при 37°С и проветривается смесью кислорода (95%) и углекислого газа (5%). Контракции, вызванные продуктами, записываются при помощи датчика, связанного с полиграфом. Исследуемые продукты прибавляются при концентрациях, находящихся между 1, 1,108 м/л.
Продукты, проявляющие контрактуру, исследуются по отношению к атропину и гексаметонию, чтобы установить, активность типа мускаринового или никотинового.
Возможная антагонистическая деятельность исследуемых продуктов изучается по отношению к ацетилхолину.
Антагонистическая активность выражается в pD2 (отрицательный логарифм дозы, которая проявляет 50% максимального эффекта).
Антагонистическая активность выражается в DEso (доза, которая уменьшает на 50% максимальную реакцию, введенную ацетилхолином).
Данные представлены в табл. 1.
Таблица 1
4 - испражнения без консистенции с присутствием очень большого сырого кольца.
Для каждого продукта отмечена доза, которая вызывает понос у 50% животных, по способу Миллера и Таймера:
Гипотермическая активность.
Опыт ведется на мышах самцах (CDi Charles Rivers) весом 25-30 г натощак 6 ч.
Температура тела отмечается при помощи термопары, введенной в прямую кишку на 1,5 см и соединенной с электрическим датчиком температуры.
Продукты вводятся через рот или подкожно и температура отмечается в О и 30 мин, 1 ч, 2 ч и 2,5 ч после ввода продуктов.
Степень гипотермии определяется как разница между обработанными животными и контрольными. Определяют дозу, нужную для понижения на 1°С температуру тела. Данные представлены в табл. 2. Изменение температуры тела.
Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частности к получению производных оксимов 1,2,5,6-тетрагидропи- ридин-3-карбоксадьдегида ф-льц OR(0)C- C-fi-CH2-CH2-CH C(CH NORiH:H2, где Rl - СНз или 2-пропинил; R - С-|-С4-алкил, прямой или разветвленный, возможно замещенный триметилсилильной группой, адамантил, фенил, возможно замещенный одной или двумя группами, выбранными из CI, изопропил, метокси: фенилэтил или метилсульфонилэтил, обладающих холи- номиметической активностью. Цель - разработка способа получения более активных соединений. Получение ведут реакцией соедице±Ц1я ф-лы NH-CH2-CH2- CH-C(CH NOlRi)-CiH2, где RI - указанное значение с соединением ф-лы X-C(0)OR, где X - атом галогена или паранитрофенокси; R - указанные значения. 3 табл.
Поносная активность.
Опыт ведется на мышах самцах (CDi Charles Rivers) весом 25-30 г натощак б ч.. Продукт, растворенный на 5% в метаноле, вводится через рот при помощи пищеводного зонда.
После ввода продуктов животные рт- дельно вводятся в клетки, дно которых покрыто промокательной бумагой и находятся под наблюдением 30, 60, 120 и 180 мин. Листы впитывающей бумаги меняются после каждого наблюдения.
Консистенция испражнений оценивается по методу Рандалла и Барута по следующей шкале:
0- твердая консистенция;
1- слегка слабые испражнения с или без сырого венца;
2- слегка слабые испражнения с присутствием хорошо определенного сырого кольца;
3- слабые испражнения с присутствием большого сырого кольца;
Таблица 2
Определена продолжительность действия продуктов употреблением доз, которые могут понизить температуру от 1 до 1,5°С. Данные представлены в табл. 3.
Формула изобретения Способ получения производных окси- мов 1,2,5,6-тетрагидропиридин-З- карбок- сальдегида общей формулы I
. x s- Cll-NOR
И
I
„0-C-GR, где Ri - метил или 2-пропинил;
1
R - С1 С4-алкил, прямой или разветвленный, возможно замещенный триметил- силильной группой, адамантил, фенил, возможно замещенный одной или двумя группами, выбранными из CI, изопропил, метоксифенилэтил или метилсульфонил- этил, отличающийся тем, что соединение общей формулы CH-NOR
к н
Различные значения контролей, которые показательны (р iO,05). ,01.
где RI имеет указанное значение, подвергают взаимодействию с соединением общей формулы
х-с-ов
о
5
где X - атом галогена или паранитрофенок- 10 си; R - имеет указанные значения.
Таблица 3
| Christie Г Е | |||
| et | |||
| al, Brit | |||
| J | |||
| Psychiatry, - 1981, 138,46. |
