Изобретение относится к способу получения новых декагидрохинолинов, которые проявляют сильное сродство к опиатным ретгепторам, в частности к рецепторам К, обладают центральными болеутоляющими свойствами, а таюле мочегонными свойствами, кроме того.
некоторые из них обладают противо- аритмическими, противоишемическими .и гипотензивными свойствами.
Цель изобретения - синтез новых декагидрохинолинов, обладающих целым набором важных фармакологических свойств, а по целому ряду активностей
О4
превосходящих структурные аналоги, обладающие тем же видом активности. Пример 1. Хлоргидрат f 4aRS (4ао, , 8а)}()декагидро-1-(3,4- дихлорфенила1|;етип)- 8-( 1-пирролидинил) хинолина.
Стадия А. Вт-Пирролидинил-5,6, 7,8- тетрагидрохинолин.
При нагревании и перемешивании в д течение 7 мин прибавляют 50 мл пирро- лидина к раствору, содержащему 20 г хлоргидрата 8-хлор-5,6,7,8-тетрагидро- хинолина в 50 мл воды. В конце прибавления температура достигает 57 С, пе- (5 ремеиивают 1 ч 30 мин при этой температуре. Дают температуре опуститься до 20 С, насьпцают прибавкой 17 г хлористого натрия, экстрагируют эфиром, сушат соединенные органические слои, 20 удаляют растворители под уменьшенным давлением. Получают 20,22 г целевого продукта в виде масла. Стадия Б. 4aRS(4a(/, , )J
(1)Декагидро-8-( 1-пирролидинил )хи- 25 нолин.
Этот продукт получают в виде смеси с другими диастереоизомерами восстановлением продукта, полученного на стадии А, путем каталитической гидро- о генизации либо смесью натрий;этанол. Стадия В. Хлоргидрат| 4аК5(4ао/, 8аС, ВаоО 1(1)декагидро-1- (3,4-дихлорфе- нил) адет ил }-8- (1 -пирролидинил)хинолина .
Перемешивают в течение 1 ч при 20- 25°С раствор, содержащий 873 мг 3,4- дихлорфенилуксусной кислоты, 690 мг карбонилдиимидазола в тетрагидрофура- не, затем прибавляют 645 мг продукта, .Q полученного на стадии Б, в растворе в 3 мл тетрагидрофурана.
Перемешивают 4 ч при комнатной температуре, удаляют тетрагидрофуран под уменьшенным давлением при менее 45 чем 40°С, остаток забирают в 20 мл эфира, промывают раствор насьпченньм раствором бикарбоната натрия, а затем .водой, нacыp eннoй хлористым натрием, сушат эфирный слой и перегоняют д6- ,« суха под уменьшенным давлением. Получают 1,39 г сьфого продукта в виде основания.
Приготовление хлоргидрата. Растворяют 1,298 г последнего полученного продукта в 5 мл эфира, фильтруют, прополаскивают эфиром, прибавляют 2 мл этанола к фильтрату и прибавляют 1,25 мл этанолового раствора соляной кислоты (5,75 н.) по РН 1,2.
Затравляют кристаллизацию, оставлют 2 ч при 20-22« С, отсасывают, прополаскивают смесью этанол:зфир (3:1) и эфиром, сушат под уменьшенным давлением при и получают 852 мг хлоргидрата. Перекристаллизуют 825 м последнего в этаноле и получают 722 мГ целевого продукта, т.пл. 233
Найдено, %: С 58,7; Н 7,0; N 6,5; С1 24,6.
Вычислено, %:.С 58,41; Н 6,77; N 6,48; С1 24,63.
Приготовление 8-хлор-5,6,7,8-тетра гидрохинолина (хлоргидрат).
При комнатной температуре при перемешивании и в инертной атмосфере медленно прибавляют 3 мл хлорида метансульфонила к 1,49 г 5,6,7,8-тетра- гидрохинолина. Затем нагревают 4 ч при 80-82 С, а потом охлаждают до 20 С. Выливают на 20 мл насыщенного раётвора бикарбоната натрия, а затем медленно прибавляют бикарбонат натрия до получения щелочного рН. Экстрагируют хлористым метиленом, промывают водой, сушат соединенные органические растворы, перегоняют досуха под уменьшенным давлением и получают 1,53 г целевого продукта в виде масла. . Приготовление хлоргидрата.
Полученное масло растворяют в 2 мл этанола, прибавляют 2 мл этанолового раствора соляной кислоты (5,75 н.). Хлоргидрат кристаллизуется. Медленно разбавляют при 20-25 с в 4 мл эфира, отсасывают, прополаскивают смесью этанол:эфир (1:Т), а затем эфиром, cyiuaT под уменьшенным давлением при 20°С. После перекристаллизации в этаноле получают 0,893 г целевого продукта, т.пл. .
Пример 2. Оксалат C4aRS(4ao(, 8р., 8aot) (1)декагидро-1- (3,4-дихлорфенил)ацетил J-8-(1-пиppoлидинил)xинo- линa. I - . . -
Аналогично стадии В примера 1, но исходя из 876 мг 4aRS(4ao, 8, 8аоО 7(t)декагидро-8-(1-пирролидинил) хинолина получают 1,660 г продукта.
После хроматографии на двуокиси кремния (элюант - этиловый эфир уксусной кислоты, содержащий 1% три- этиламина)получают 316 мг целевого продукта, т.пл. 90 .С, в виде вания.
Приготовление оксалата.
280 мг полученного продукта растворяют в 1,5 мл 100%-ного этанола, фильтруют, прополаскивают этанолом и к фильтрату прибавляют 130 мг щавелевой кислоты. Полученный раствор медленно разбавляют с помощью 6 мЛ эфира, затравляют кристаллизацию, оставляют 1 ч при комнатной температуре, отсасывают, сугаат под уменьшенным давлением при и получают 319 мг продукта. Перекристаллизуют 286 мг в этаноле и получают 223 мг целевого продукта, т.шт. .
Найдено, %: С 54,5; Н 5,9; N 5,4; С1 13,2.
Вычислено, %: С 54,34; Н 5,89; N 5,28; С1 13,37.
Примерз. -Хлоргидрат 4aRS (4ал , «(/, 8а)3(±)декагидро-1-(3,4- дихлорфенол) ацетил )}-8-(1-пирролиди- нил)хинолина.
В течение 1 ч при 20-22°С переме15988746
хлорфенол)ацетил)}-8-(1-пирролидиншт хинолина.
Аналогично стадии В примера 1, но исходя из 707 мг (, n,8ap)J (t)декагидро-8-(1-пирролидинил)хинолина получают 1,384 г продукта.
Полученное масло сгур5ается затем в 10 мл н-гексана. Затравляют крис- jQ таллизацию, отсасывают, прополаскива ют н-гексаном, сурчат под уменьшенным давлением при и получают 746 мл целевого продукта в виде основания, т.пл. 82-84 С. )5 Приготовление фумарата.
При бО с растворяют 817 мг полученного продукта в 8 мл этанола, фильтруют, прополаскивают кипягщм этанолом, прибавляют к фильтрату 20 285 мг фумаровой кислоты, нагревают с обратным холодильником при перемешивании. Дают выкристаллизоваться охлаждением, отсасывают, прополаскивают этанолом и эфиром, при
1 швают раствор, содержащий 1,98 г 3,4-25 под уменьшенным давлением и по- дихлорфенштуксусной кислоты, 1,56 г лучают 0,49 мг продукта, т.пл. .
карбонилдиим 1дазола в 17 мл тетра- гидрофурана. Затем прибавляют 1,679 г 4aRS(4a, 80, 8a/j)J(l)дeкaг.идpo-8- (1-пнppoлидинил)xинoлинa в растворе в 5 мл тетрагидрофурана..
Раствор перемешивают 4 ч при 20- 22 С, удаляют тетрагидрофуран под уменьшенным давлением при менее чем 45 С. Полученньй остаток сгущают в 15 мл эфира и в 5 мл насыщенного раствора бикарбоната натрия, отсасывают, прополаскивают водой, а затем эфиром, сушат под уменьшенным давлением и получают 2,320 г целевого продукта в виде основания, т.пл. 138°С. Приготовление хлоргидрата. С обратным холодильником растворяют 2,309 г сьфого основания в 2 мл эфира, прибавляют 2 мл этанолового раствора соляной кислоты (5,75 н.), отфильтровывают в горячем виде, продукт кристаллизуется при охлаждении в фильтрате, отсасывают кристаллы, прополаскивают этанолом и эфиром, сушат под уменьшенным давлением при 65-70 € и получают 1,816 г целевого продукта, т.пл. 214 с.
Найдено, %: С 58,6; Н 6,8; N 6,6; С1 24,6.
Вычислено, %: С 58,41 ; Н 6,77; N 6,48; С1 24,63.
Л р и м е р 4. Фумарат 4aRS(4ae, 8/J, 8а/з)(1)декагидро-1- (3,4-диНайдено, %: С 58,4; И 6,3; N 5,4;, С1 13,7.
Вычислено, %: С 58,71; Н 6,31; 30 N 5,48; С1 13,86.
Приготовление диастереоизомеров, использованных в примерах 1-4;
C4aRS(4ao, 80, 8aof J( ±)декагидро 8-(1-пирролидинил)хинолин (диастерео- JJ изомер цис-А);
i;4aRS(4a(/, 8/3, Пао/)3 (t)дeкaгидpo- 8-(1-пиppoлидинил)xинoлин (диастерео- изомер цис-В);
4aRS(, 8в, 8a/l)J (t )декагидро- 40 8-(1-пирролидинил)хинолин (диастерео- изомер транг.-А);
C4aRS(4ao, 8/j, 8a/S)} (+)декагидро- 8-(1-пирролидинил)хинолин (диастерео- изомер транс-В).
45 Эти диастереоизомеры получают восстановлением полученного на стадии А примера 1 8-пирр олидинш1-5,6,7,3-тет- рагидрохинолина.
Каталитическое восстановление. 50 Вводят в аппарат гидрогенизации 6,24 г 8-пирролидиншт:-5,6, 7,8-тетра- гидро-хинолина, 62 мл метанола, 6,2 МП соляной кислоты и 690 мг окиси платины. Подвергают гццрогени- 55 зации при 22-25 0 под давлением око-, ло 1850 мбар в течение 17 ч; поглощение водорода продолжается около 4 ч 30 мин. Отфильтровывают катали-, затор, прополаскивают и перегоняют
5988746
хлорфенол)ацетил)}-8-(1-пирролидиншт) хинолина.
Аналогично стадии В примера 1, но исходя из 707 мг (, n,8ap)J (t)декагидро-8-(1-пирролидинил)хинолина получают 1,384 г продукта.
Полученное масло сгур5ается затем в 10 мл н-гексана. Затравляют крис- jQ таллизацию, отсасывают, прополаскивают н-гексаном, сурчат под уменьшенным давлением при и получают 746 мл целевого продукта в виде основания, т.пл. 82-84 С. )5 Приготовление фумарата.
При бО с растворяют 817 мг полученного продукта в 8 мл этанола, фильтруют, прополаскивают кипягщм этанолом, прибавляют к фильтрату 20 285 мг фумаровой кислоты, нагревают с обратным холодильником при перемешивании. Дают выкристаллизоваться охлаждением, отсасывают, прополаскивают этанолом и эфиром, при
-25 под уменьшенным давлением и по- лучают 0,49 мг продукта, т.пл. .
25 под уменьшенным давлением и по- лучают 0,49 мг продукта, т.пл. .
Найдено, %: С 58,4; И 6,3; N 5,4;, С1 13,7.
Вычислено, %: С 58,71; Н 6,31; 30 N 5,48; С1 13,86.
Приготовление диастереоизомеров, использованных в примерах 1-4;
C4aRS(4ao, 80, 8aof J( ±)декагидро 8-(1-пирролидинил)хинолин (диастерео- JJ изомер цис-А);
i;4aRS(4a(/, 8/3, Пао/)3 (t)дeкaгидpo- 8-(1-пиppoлидинил)xинoлин (диастерео- изомер цис-В);
4aRS(, 8в, 8a/l)J (t )декагидро- 40 8-(1-пирролидинил)хинолин (диастерео- изомер транг.-А);
C4aRS(4ao, 8/j, 8a/S)} (+)декагидро- 8-(1-пирролидинил)хинолин (диастерео- изомер транс-В).
5 Эти диастереоизомеры получают восстановлением полученного на стадии А примера 1 8-пирр олидинш1-5,6,7,3-тет- рагидрохинолина.
Каталитическое восстановление. 0 Вводят в аппарат гидрогенизации 6,24 г 8-пирролидиншт:-5,6, 7,8-тетра- гидро-хинолина, 62 мл метанола, 6,2 МП соляной кислоты и 690 мг окиси платины. Подвергают гццрогени- 5 зации при 22-25 0 под давлением око-, ло 1850 мбар в течение 17 ч; поглощение водорода продолжается около 4 ч 30 мин. Отфильтровывают катали-, затор, прополаскивают и перегоняют
досуха под уменьшенным давлением. Получают 8,67 г продукта восстановлени
Кристаллизация хлоргидрата диасте реоизомера дис-А.
Поллгченную, смолу растворяют при 50-60 С в 16 мл изопропанола и за- травляют кристаллизацию при 20 С. Затем разбавляют 12,5 мп эфира, отсасывают, прополаскивают смесью изопро- панол: этиловый эфир (1:1), а затем эфиром, сушат под уменьшенным давлением при , кристаллизуют полученный продукт в 42,5 мл изопропанола, содержащего 27, воды , отсасьюают, про поласкив ют изопропанолом, а затем эфир.ом. Получают 2,156 г целевого продукта в виде хлоргидрата, т.пл. 2in (J.
Возв ращение к основанию. 1 г хлоргидрата растворяют в 10 мл воды, прр}бавляют 2 мл. 2 н. гидроокиси натрия, экстрагируют эфиром декантируют, -промьгоают водой, насы
щенной хлористым натрием. Сушат эфир
ный раствор и перегоняют досуха под уменьшенным давлением. Получают 0,680 г целевого продукта в виде основания .
Приготовительная хроматография маточных растворов кристаллизации хлор гидрата диастереоизомера цис-А.
Соединяют маточные растворы кристаллизации хлоргидрата изомера цис-А и производят возврат к основанию в вде и этиловом эфире уксусной кислоты с помощью едкого натрия. Экстрагирую промывают водой, насьпценной хлористы натрием, сушат и перегоняют досуха под уменьшенным давлением. Производя хроматографию на двуокиси кремния пр комнатном давлении (элюант - этиловы эфир уксусной кислоты:метанол:три- этиламин, 85:10:5). Собирают последовательно диастереоизомеры цис-В,
тр ан с- А и цис-А.
Диастереоизомер цис-В.
Доводят досуха под уменьшенным давлением однородные фракции элюции и по-.
лучают 2,059 г целевого продукта.
Диастереоизомер транс-А.
Доводят досуха под уменьшенным давлением следующие фракции и получают 0,564 г продукта. Приготовляют гспор- гидрат и кристаллизуют в смеси этанол: :эфир (1:1), а затем производят возврат к основанию на 201 мг хлоргидрата в воде, эфире и 2 н. гидроокиси
5
0
5 нием при ниже чем
натрия. Получают 139 мг целевого продукта .
Диастереоизомер цис-А.
Соответствующие элюанты доводят досуха под уменьшенным давлением и получают 0,686 г коричневой смолы, ко торая дает хлоргидрат, т.пл. .
Химическое восстановление.
При и под давлением 2,5-3 см рт.ст. нагревают с обратным холодильником раствор, содержащий 10,14 г 8- пирролидинил-5,6,7,8-тетрагидро-хино- лина в 400 мл этанола, а затем при рефлюксе маленькими фракциями 7 ч вводят 18 г натрия. Доводят до под азотом и оставляют на ночь, затем заново нагревают с обратным холодиль- IНИКОМ и вводят маленькими кусочками в течение 5 ч 14 г натрия. Доводят до в атмосфере азота и выливарт реакционную смесь на 400 мп ледяной воды при перемешивании, удаляют этанол перегонкой под уменьшенным давле50 0,.
насыщают ос0
50
45
.
50
:5
таточную среду 28 г хлористого натрия, экстрагируют эфиром, промыйают эфирные слои водой, насыщенной хлористым натрием, сушат, перегоняют досуха под уменьшеннь1м давлением, получают 6,68 г целевого сырого продукта в виде смеси. Затем осуществляют приготовленную хрЯматографию для разделения диасте- реоизомеров трансП, транс-А и цис-А.
Хроматографируют на двуокиси кремния (элюант - этиловый эфир уксусной кислоты:метанол:триэтиламин 85:10:5).
Диастереоизомер транс-В. Доводят досуха под уменьшенным давлением фракции, содержащие первьй изомер, и получают 1,183 г масла. 1,163 г этого масла растворяют в 2 мл этанола, фильтруют, прополаскивают этанолом, а затем прибавляют к фильтрату 830 мг щавелевой кислоты. Полученный раствор медленно разбавляют 40 мл эфира, осадок образуется. Декантируют верхний слой, промывают эфиром смолу, растворяют ее в 7 мл воды, прибавляют 20 мл эфира и 2 мл натрового щелока. Перемешивают в колбе, декантируют, промывают водой насьш5енной хлористым натрием, сушат эфирные растворы, прополаскивают и перегоняют досуха под уменьшенным давлением. Получают 1,010 г целевого продукта.
Диастереоизомер транс-А. Доводят досуха под уменьшенным давлением однородные фракции хроматографии, соот715
ветствующие изомеру транс-А, и получают 2,332 г масла. 2,322 г этого масла растворяют в 2,5 мл этанола, разбавляют фильтрат в 9,5 мл эфира и прибавляют 5 мл раствора соляной кисло ты в этаноле (5,75 н.). Отсасывают полученный хлоргидрат, промывают смесью этанол:эЛир (1:1) и эфиром, сушат под уменьшенным давлением при 60°С и получают 2,569 г диастереоизомера в виде хлоргидрата. Возвращение к основанию ведется обработкой 2,46А г хлоргидрата 10 мл воды и 2 мл 32%-но- го натрового щелока. Перемешивают, декантируют, заново экстрагируют эфиром. Эфирные слои промывают водой, насьщенной хлористьм натрием, сушат, перегоняют досуха под уменьшенным давлением и получают 1,679 г целевого продукта.
F
Диастереоизомер цис-А. Доводят досуха под уменьшенным давлением однородные фракции хроматографии, ветствующей диастереоизомеру цис-А, и получают 0.,579 г целевого продукта. Растворяют последний в 5 мл изопропа- нола, прибавляют 2 кп раствора сухой кислоты в изопропаноле (4,4 М), фильт руют, разбавляют в 7 мл эфира, прибавляют 0,15 мл воды, затравляют кристаллизацию, отсасывают, прополаскивают смесью изопропанол:эфир и эфиром cypiaT под уменьшенным давлением при и получают 504 мг диастереоизомера цис-А в виде хлоргидрата, т.пл. 210°С. Возврат к основанию ведут на 64 мг хлоргидрата, как для хлоргидрата диастереоизомера транс-А. Получают 42 мг целевого продукта.
П р и м е р 5. Хлоргидратf4aRS(4a(/ , ) (t) 1- (4-хлорфенил)ацетил} декагидро-8-(1-пирролидинил)хинолина.
Аналогично стадии В примера 1 исхо- дя из 554 мг 4-хлорфенилуксусной кислоты, 527 мг карбонилдиимидазола и 520 мг продукта, полученного на стадии А примера 1, и, выдерживая реакционную среду при перемешивании в течение 5ч, после кристаллизации хлор- гидрата в смеси изопропанол:эфир (1:1) получают 752 мг целевого продукта, т.пл. с1222 С (разложение).
Найдено, %: С 63,6;.Н 7,6; N 6,8; С1 17,8. .
CiilI gClN O, НС1 (397,391).
Вычислено, %: С 63,47; Н 7,61; N 7,05; С1 17,84.
п )5
20
25
30 j 40
45
10
П р и м е р 6. Хлоргидрат f4aRS (4а«, , 8л(/)(±)1-Г(4-трифторметил- фенил)ацетил декагидро-8-(1-пирролидинил )хинолина.
Аналогично примеру 5 исходя из 663 мг 4-трифторметилфенилуксусной кислоты и, вьщерживая при перемешивании в течение 16 ч, после кристаллизации хлоргидрата в этаноле получают 921 мг целевого продукта, т.пл. /2:208 С (разложение).
Найдено, %: С 61,Д; Н 7,1; N 6,4; С1 8,1; F 12,9.
., НС1 (430,944).
Вычислено, %: С 61,32; Н 7,02; N 6,50; С1 8,23; F 13,22.
П р и м е р 7. ХпоргидратГ4аК8. (4аУ, 8rt , )7(±)Г(4-бромфеншт)аце- тил;декагидро-8-(1-пирролидинил)хино- лина.
Аналогично примеру 5, употребляя - 699 мг 4 -бромфенилуксусной кислоты и вьщерживая при перемесшвании в течение 20 ч, после кристаллизации хлоргидрата в изопропаноле получают 685 мг целевого продукта, т.пл. (разложение).
Найдено, %: С 57,4; Н 6,9; N 6,3; С1 7,8; Вг 18,0.
C,,H,,gBrNjO, НС1 (441,847). . Вычислено, %: С 57,09; Н 6,84; N 6,34; С1 8,02; Rr 18,08.
Пример. Хлоргидрат 4aRS (, 8с/, 8а)7(±)(4-нитрофенил)
ацетил Jдeкaгидpo-8-( 1-пирролидинил)- хинолина.
Аналогично стадии В примера 1 исходя из 471 мг п-нитрофенилуксусной кислоты, 422 мг карбонилдиимидазола и 417 мг продукта, приготовленного на стадии Б примера 1, и, вьщерживая при перемешивании в течение 3 ч, после кристаллизатщи хлоргидрата в этаноле получают 606 мг целевого продукта, т.пл. (разложение).
Найдено, %: С 61,8; Н 7,5; N 10,1; С1 8,5.
it С1 (407,944). Вычислено, %: С 61,83; Н 7,41; N 10,30; С1 8,67.
Пример 9. ХпоргидратС4аК8 (4ао/, 8о, naoOJ(±)1-(;(з,4-димeтoкcи- фeнил)aцeтилJдeкaгидpo-8-(1-пиppoли-- 5 Диншт)хинолина.
Аналогично примеру 8, употребляя 510 мг 3,4-диметоксифенилуксусной кислоты и вьщерживая-при перемешивании в течение 20 ч, получают 571 мг
0
11 .
целевого хлоргидрата, т.пл. 250°С (разложение).
Найдено, %: С 65,3; Н 8,4; N 6,4; С1 8,4.
. НС1.(422,999). Вычислено, %: С 65,31; И 8,34; N 6,62; С1 8,38.
Пример 10. ХпоргидратГ4аК5 (4ав, ,V, 8ас/)7(1)1-С(2,4-дихльрфенил)ацетил7декагидро-Г -(1-пирролиди- нил)хинолина.
Аналогично примеру 9, употребляя 533 мг 2,4-дихлорфенилуксусной кислоты и вьщерживая при перемешивании в течение 4 ч, получают целевой продукт, т.пл. 260°С.
Найдено, %: С 58,7; Н 6,8; N 6,5; С1 24,6. , НС1 (431,836).
Вычислено, %: С 58,41; Н 6,77; N 6,48; С1 24,63.
Пример 11. Хлоргидрат t4aRS (4ао, 8о, )3(±)(1-нафталенил) ацетилДдекагидро-8-(1-пирролидинш1) хинолина.
Аналогично примеру 8, употребляя 484 мг о -нафтилуксусной кислоты и выдерживая при перемешивании в течение 20 ч, получают 769 мг целевого продукта, т.пл. ::f .
Найдено, %: С 72,9; Н 8,2; N 6,8; С1 8,7.
С, , НС1 (413,007).
Вычислено, %: С 72,70; Н 8,05; N 6,78; С1 8,58.
Пример 12. Хлоргидрат 4aRS (4ao(f, Пй, 8яоОЗ(±)1-Г2-(3,4-дихлор- фенил ) -1 -оксопропил 11декагидро-8- (1 - пирролидинил)хинолина (изомер А).
Аналогично примеру 8, употребляя 482 мг б -метил-3,4-дихлорфенил уксусной кислоты, dl и вьццерживая при пере- мепшвании в течение 24 ч, получают 334 мг целевого хлоргидрата.
Найдено, %: С 59,2; Н 7,0; N 6,3;- С1 23,6. С,ИзоС1., НС1 (445,863).
Вычислено, %; С 59,26; Н 7,01; N 6,28; С1 23,85.
Пример 13. Хлоргидрат 4аК8 (4ао;, ао, 8aoOT(t) (3,4-дихлорфе- нил) -1-гоксопропил декагидрб-8-( 1-пирролидинил) хинолина (изомер В).
159887412
ствии 20 мг 4-диметиламинопиридина и 635 мг дициклогексилкарбодиимида. Отфильтровывают образовавшуюся дихлор- I J гексилмочевину и концентрируют досуха фильтрат под уменьшенным давлением. Остаток забирают в 50 см эфира, промывают водным раствором, насьпценным бикарбонатом натрия, а затем водой
JO и сутлг. Растворители удаляют под уменьшенным давлением, остаток забирают в эфир и отсасывают кристаллический продукт. Маточные растворы кристаллизации концентрируют досуха
15 и получают 905 мг сьфого продукта, которые хроматографируют на двуокиси кремния (элюант - этиловьй эфир уксусной кислоты с 2% триэтиламина). Получают 378 мг изомера А и 303 мг изомера В в виде основания. 287 мг основания (изомер В) растворяют в 1 см эфира, фильтруют, прополаскивают эфиром и этанолом, к фильтрату прибавляют 0,5 см этанолового раствора соляной кислоты (5,75 Н,), концентрируют под уменьшенным давлением до объема в 0,5 см и прибавляют 10 см эфира. Кристаллический продукт отсасывают, сушат при 70 с под уменьшенным давлением. Собирают 146 мг целе- т.пл. с;254 с (разло20
25
30
вого продукта, жение).
Т1амдено, :
С 59,3; Н 7,0; N 6,3; С1 23,7. 35 , HGl (445,8635.
Вычислено, %: С 59,26; Н 7,01; N 6,28; С1 23,85.
Пример 14. ХлоргидратC4aRS (4ао(, 8о/, 8ао;)3(±)1-С(бензо(б)тиен-4- 40 ил)ацетшт2декагидро-В-(1-пирролидинил) хинолина.
Аналогично примеру 8, употребляя 500 мг 4-тианафталинуксусной кислоты и выдерживая при перемешивании в те- 45 чение 6 ч, получают 655 мг целевого хлоргидрата, т.пл. .
Найдено, %: С 65,8; Н 7,6; 6,6; S 7,3; С1 8,7.
N
50
C jHaoNjO, НС1 (419,032).
При комнатной температуре перемеши-сс хинолина.
Вычислено, %: С 65,93; Н 7,46; N6,68; S 7,65; С1 8,46.
Пример 15. ФумаратГ4аЯ8 (4a«i, Kd, 8ао)3(1)1-(1Н-индол-3-ил) ацетилЗдекагидро-8-(1-пирролидиншт)
вают 40 ч 570 мг о(-метш1-3,4-дихлор- фенилуксусной кислоты, 417 мг продукта, полученного на стадии Б примера 1, в 5 см хлористого метилена в присутПродукт приготовляют в виде основания, как в примере 8, употребляя 455 мг 3-индолуксусной кислоты и выдерживая при перемешивании 40 ч. Фу5 и получают 905 мг сьфого продукта, которые хроматографируют на двуокиси кремния (элюант - этиловьй эфир уксусной кислоты с 2% триэтиламина). Получают 378 мг изомера А и 303 мг изомера В в виде основания. 287 мг основания (изомер В) растворяют в 1 см эфира, фильтруют, прополаскивают эфиром и этанолом, к фильтрату прибавляют 0,5 см этанолового раствора соляной кислоты (5,75 Н,), концентрируют под уменьшенным давлением до объема в 0,5 см и прибавляют 10 см эфира. Кристаллический продукт отсасывают, сушат при 70 с под уменьшенным давлением. Собирают 146 мг целе- т.пл. с;254 с (разлового продукта, жение).
Т1амдено, :
С 59,3; Н 7,0; N 6,3; С1 23,7. 5 , HGl (445,8635.
Вычислено, %: С 59,26; Н 7,01; N 6,28; С1 23,85.
Пример 14. ХлоргидратC4aRS (4ао(, 8о/, 8ао;)3(±)1-С(бензо(б)тиен-4- 0 ил)ацетшт2декагидро-В-(1-пирролидинил) хинолина.
Аналогично примеру 8, употребляя 500 мг 4-тианафталинуксусной кислоты и выдерживая при перемешивании в те- 5 чение 6 ч, получают 655 мг целевого хлоргидрата, т.пл. .
Найдено, %: С 65,8; Н 7,6; 6,6; S 7,3; С1 8,7.
N
0
C jHaoNjO, НС1 (419,032).
с хинолина.
Вычислено, %: С 65,93; Н 7,46; N6,68; S 7,65; С1 8,46.
Пример 15. ФумаратГ4аЯ8 (4a«i, Kd, 8ао)3(1)1-(1Н-индол-3-ил) ацетилЗдекагидро-8-(1-пирролидиншт)
Продукт приготовляют в виде основания, как в примере 8, употребляя 455 мг 3-индолуксусной кислоты и выдерживая при перемешивании 40 ч. Фу131598874
Марат получают, как в примере 4, и после перекристаллизации в метаноле получают 233 мг целевого продукта, т.пл..
Найдено, %: С 70,8; Н 8; N .
, N,0, (423,560).
Вычислено, %: С 70,89; Н 7,85; N 9,92.
Пример 16. Фумарат Г4аЕЗ (4ао| , пс(, 8aaOJ (±) 1-(Ленилацетил)де- кагидро-8-(1-пирролидинил)хинолина.
Аналогично примеру 14, употребляя 422 мг Аенилуксусной кислоты, 527 мг
10
карбонилдиимидазола и 521 мг продук- 15 2; S 7,02.
Аналогично 512 мг тиофену продукта, полу примера 1, 816 диимида и О м после 42 ч пер ной температур де основания, марат по спосо мере 4. Собира лого фумарата, ние) .
Найдено, %:
та, полученного н примере 1 на стадии Б, и вьщерживая при перемешивании 16 ч, после кристаллизации в этаноле получают 641 мл целевого фуг Марата, т.пл. .
Найдено, %: С 67,8; Н 7,8; N 6,3.
, (442,560).
Вычислено, %: С 67,85; Н 7,74; N 6,33.
Пример 17. Фумарат ;4аКЗ(4ао, 8о, ) (t)1-(4-метилфенил)ацетил7 декагидро-8-(2-пирролидинил)хинолина.
Аналогично примеру 8, но используя 390 мг паратолилуксусной кислоты и перемешивая в течение 6 ч, получают продукт в форме основания, который переводят в фумарат методами, указанными в примере 4. После перекристаллизации в изопропаноле получают 458мг целевого продукта, т.пл. 198 С.
Найдено, %: С 65,1; Н 7,5; N 5,3.
, 1,, (514,624).
Вычислено, %: С 65,35; Н 7,44: 5,4.
. Пример 18. Фумарат1;4аКЗ(4ас 8о/, 8ao;)J, (t) 1 - (4-пиридинил) ацетил Э екагидро-8-(1-пирролидинил)хинолина.
Аналогично примеру 8, употребляя 52 мг 4-пиридилуксусной кислоты и выерживая при перемешивании 3ч, полуают продукт в виде основания, котоый переводят в фумарат по способу, казанному в примере 4. Получают 73 мг целевого фумарата, т.пл. 232°С. Найдено, %: С 62,2; Н 7,1; 8,4.
, 1,5 (501,585).
Вычислено, %: С 62,26; Н 7,03; 8,38.
П р и м е р 19. ФумаратГ4аК5(4а(/, е/, 8a« )J (t) 1-(2-тиенштацетил)декагид- о-8-(1-пирролидин)хинолина.
Вычислено, N 6,24; S 7,15
П р и м е р 20 (4ао(, , 8a)) бeнзoил)дeкaгид хинолина.
При комнатн ние 40 ч подве 25 510 мг хлорида ила с 417 мг пр стадии Б пример сырой продукт в торое переводят 30 указано в приме целевого продук
Найдено. %: N 6,3; С1 8,0.
С,,., Вычислено, N 6,38; С1. 8,0
П р и м е р (4ао, 3o(f, 8аоб) декагид)о-8-(1 Аналогично 483 мг хлорида вая реакцию 22 ратуре, получаю основания, кото 45 рат по способу ре 4. Собирают дукта, т.пл. 20
Найдено, %: N 5,5; Вг 15,6
Вычислено, % N 5,52; Вг 15,7
П р и м е р 8о, 8ав) (±) 1-( 55 кагидро-8-(1-пи
Аналогично п 461 мг хлорида вьщерживая реак при комнатной т
40
14
2; S 7,02.
Аналогично примеру 13, употребляя 512 мг тиофенуксусной кислоты, 512 мг продукта, полученного на стадии Б примера 1, 816 мг дициклогексилкарбо- диимида и О мг диметиламинопиридина, после 42 ч перемегаивания при комнатной температуре получают продукт в виде основания, которое переводят в фу- марат по способу, указанному в примере 4. Собирают 648 мг целевого кислого фумарата, т.пл. 252 С (разложение) .
Найдено, %: С 61,5; Н 7,3;
15 2; S 7,02.
;
(448,585). Вычислено, %: С 61,58; Н 7,19; N 6,24; S 7,15.
П р и м е р 20. Х11оргидратС4аК8 20 (4ао(, , 8a))(±)1-(3,4,5-тpимeтoкcи- бeнзoил)дeкaгидpo-8-(1-пиppoлидинил) хинолина.
При комнатной температуре в течение 40 ч подвергают взаимодействию 5 510 мг хлорида 3,4,5-триметоксибензо- ила с 417 мг продукта, полученного на стадии Б примера 1, в эфире. Получают сырой продукт в виде основания, которое переводят в хлоргидрат, как это 0 указано в примере 1. Получают 319 мг целевого продукта, т.пл. с 260°С.
Найдено. %: С 62,7; Н 8,1; N 6,3; С1 8,0.
С,,., ПС1 (438,999). , , Вычислено, %: С 62,93; Н 8,04; N 6,38; С1. 8,07.
П р и м е р 21. Фумарат C4aRS (4ао, 3o(f, 8аоб)(±)1-(4-бромбензоил) декагид)о-8-(1-пирролидинил) хинолина. Аналогично npj4iepy 20, употребляя 483 мг хлорида бромбензола и вьщержи- вая реакцию 22 ч при комнатной температуре, получают сырой продукт в виде основания, которое переводят в фума-- 5 рат по способу, указанному в примере 4. Собирают 457 мг целевого продукта, т.пл. 206 с (разложение).
Найдено, %: С 56,6; Н 6,2; N 5,5; Вг 15,6.
, С4П404 (507,434).
Вычислено, %: с 56,80: Н 6,16; N 5,52; Вг 15,74.
П р и м е р 22. Лумарат 4аК8(4ао, 8о, 8ав) (±) 1-(3,4-дихлорбензоил)де- 5 кагидро-8-(1-пирролидинил)хинолина.
Аналогично примеру 20, употребляя 461 мг хлорида 3,4-дихлорбензонла и . вьщерживая реакцию в течение 20 ч при комнатной температуре, получают
0
15
сьфой продукт в виде основания, которое переводят в фумарат по способу, указанному в примере А. Собирают 547 мг целевого продукта, т.пл. 202 С.
Найдено, %: С 57,7; Н 6,2; N 5,6; С1 14,1.
.С,,М,0, (497,423).
Вычислено, %: С 57,95; Н 6,08; N 5,63; С1 14,25.
П р и м е р 23. Хлоргидратf4aRS (, И./, 8аоО(+)1-С(3,4-дихлорфе- нил)ацетил декагидро-8-диметиламино- хинолина.
159887416
Возврат к основанию.
1,237 г полученного продукта растворяют в 5 см воды, насыщают хлористым натрием, прибавляют 2 см 2 н. гидроокиси натрия, экстрагируют эфиром, сушат и удаляют растворитель под уменьшенным давлением. Получают 0,962 г целевого продукта в виде основания.
Получение изомера цис-В.
Соединяют маточные растворы кристаллизации хлоргидрата изомера цис-А и концентрируют их досуха под умень10
Изобретение касается замещенных декагидрохинолинов, в частности получения соединений общей формулы R1R2N @ , где R1=R2 - C1-C5-алкил или NR1R2 - 5- или 6-членный гетероцикл
A - -(CH2)0-2 или -CH(CH3)-
Z - нафтил или фенил (он может быть моно- или полизамещен галогеном, CF3, NO2, алкоксигруппой), алкил или пиридинил, индолил, тиенил, бензотиенил, или их энантиомеров, дистереиоизомеров, или их аддитивных солей с кислотами, обладающих сродством к опиатным рецепторам К, болеутоляющими, мочегонными, противоаритмическими, противоишемическими и гипотензивными свойствами, что может быть использовано в медицине. Цель - создание новых, обладающих широким спектром активности веществ указанного класса. Синтез ведут реакцией 8-хлор-5,6,7,8-тетрагидрохинолина с соответствующим амином с последующим восстановлением полученного соединения и дальнейшей конденсацией с функциональным производным кислоты формулы Z-A-C(O)OH. Целевой продукт выделяют в виде энантиомеров, либо дистереизомеров, либо необходимых солей. Для получения транс-изомеров восстановление лучше проводить в присутствии металлического натрия в вакууме 250-300 мм рт.ст., а для получения цис-изомеров лучше проводить каталитическое восстановление. Новые вещества малотоксичны и обладают лучшей, чем у аналогов, активностью. 1 з.п. ф-лы, 2 табл.
Стадия А. М,М-Диметил-5,6,7,8-тет- шенным давлением. Остаток забирают
рагидро-8-хинолинамин.
Перемешивают в течение 75 мин 4,08 г хлоргидрата 8-хлор-5,6,7,8-тет- рагидрохинолина, полученного,как. в примере 1, в 20 см 40%-ного вод- ного раствора диметиламина. Нагревают 1 ч при ,, дают остыть до комнатной температуры, насьпцают реакционную среду хлористым натрием и прибавляют 0,3 см 2 н. гидроокиси натрия. Экстрагируют эфиром, промывают водой, сушат и удаляют растворитель под уменьшенным давлением. Получают 3,35 г целевого продукта, употребляемого в данном виде в следующей стадии .
Стадия Б. t4aRS(, По/, .8авО (±) (N, 1 -Лиметилдекагидро-8-хинолинамин (изомер цис-А) и C4aRS(4arf, 8j9, 8aW) (1)N,N -диметилдекагидро-8-хинолина- мин (изомер цйс-В).
Каталитическое восстановление.
В аппарат пирогенизации вводят 3,35 г полученного на стадии Л продукта, 33 см метанола, 3,3 см соляной кислоты в присутствии 0,37 г 80%-ной окиси платины. Гидрогенизи- руют 7 ч при 22-24 с при давлении в 1840 мбар. Отфильтровывают катализа25
в 10 см воды, насьпдают хлористым натрием, подрделачивают с помощью 2 гидроокиси натрия, экстрагируют эф ром, сушат и удаляют растворитель 20 уменьшенным давлением. После хрома графии на двуокиси кремния (элюант этиловый эфир уксусной кислоты:мет нол :триэтиламин 85:10:5) собирают 384 г целевого продукта.
Стадия и. Хпоргидрат 4аЯ5(4ао, , Вал ) Kt ) 1-С(3,4-дихлорфенил)ац THTiJ декагидро-8-диметиламинохиноли 1,160 г дициклогексилкарбодиими прибавляют к раствору, содержащему 855 г изомера цис-А в виде основа и 1,160 г 3,4-дихлорфенилуксусной кислоты в 15 см хлористого метиле Перемеишвают 18 ч, удаляют фильтра ей образованную мочевину, концентр руют досуха фильтрат под уменьшенн давлением и забирают осадок в 50 с эфира,- промывают водным раствором, насьаченным бикарбонатом натрия, эк рагируют эфиром, сушат и удаляют р воритель под уменьшенным давлением Собирают 2,5 г продукта в виде осн ния и растворяют его в 15 см этан прибавляют 2 см 5,75 н. эганилозо раствора соляной кислоты, дают вык
30
35
40
тор, прополаскивают, концентрируют до-45 |Таллизоваться в течение 1 ч, отфильтровывают и сушат кристаллы, прополаскивают их этанолом, а,затем эфиром и сушат при 50 С под уменьшенным давлением. Получают 1,064 г целевого про дукта, т.пл. 5;256 С.
суха под уменьшенным давлением и получают 4,85 г целевого продукта.
Кристаллизация хлоргидрата изомера цис-А.
Сухой экстракт забирают в 15 см изопроПанола, затравливают кристаллизацию, оставляют 1 ч при комнатной температуре, фильтруют, прополаскиват ют кристаллы изопропанолом и эфиром, сушат их под уменьшенным давлением при и после перекристаллизации в этаноле получают 1,27 г целевого продукта в виде хлоргидрата, т.пл. .
енным давлением. Остаток забирают
в 10 см воды, насьпдают хлористым натрием, подрделачивают с помощью 2 н. у гидроокиси натрия, экстрагируют эфиром, сушат и удаляют растворитель под уменьшенным давлением. После хроматографии на двуокиси кремния (элюант - этиловый эфир уксусной кислоты:метанол :триэтиламин 85:10:5) собирают 384 г целевого продукта.
Стадия и. Хпоргидрат 4аЯ5(4ао, , Вал ) Kt ) 1-С(3,4-дихлорфенил)аце- THTiJ декагидро-8-диметиламинохинолина. 1,160 г дициклогексилкарбодиимида прибавляют к раствору, содержащему 855 г изомера цис-А в виде основания и 1,160 г 3,4-дихлорфенилуксусной кислоты в 15 см хлористого метилена. Перемеишвают 18 ч, удаляют фильтрацией образованную мочевину, концентрируют досуха фильтрат под уменьшенным давлением и забирают осадок в 50 см эфира,- промывают водным раствором, насьаченным бикарбонатом натрия, экстрагируют эфиром, сушат и удаляют растворитель под уменьшенным давлением. Собирают 2,5 г продукта в виде основания и растворяют его в 15 см этанола, прибавляют 2 см 5,75 н. эганилозого раствора соляной кислоты, дают выкрис
|Таллизоваться в течение 1 ч, отфильт
ровывают и сушат кристаллы, прополаскивают их этанолом, а,затем эфиром и сушат при 50 С под уменьшенным давлением. Получают 1,064 г целевого продукта, т.пл. 5;256 С.
Найдено, %: С 56,1; Н 6,.7; N 6.8; СГ 25,8.
С „H,jCljN,0, НС (405,798).
Вычислено, %: С 56,24; Н 6,70; N 6,90, С1 26,21 .
П р и м е р. .4. Оксалат 4аК8(4ав, 8/i, Я.чо/) 3(t) 1- (3,4.-диxлopфeнил)aцe- тил дeкaгидpo-8-димeтилaминoxинoлинa.
10
15
Аналогично стадии В примера 23, исходя из 844 мг изомера цис-В, полученного на стадии Б примера 23, получают 2,065 г продукта в виде основания. 1,22 г этого основания и 0,7 г двуводной щавелевой кислоты растворяют в 5 см этанола, фильтруют, прополаскивают этанолом, прибавляют к фильтрату 30 см эфира, отсасывают кристаллы, прополаскивают их смесью этанол:эфир (1:3), а затем эфиром и. cyiuaT их под уменьшенным давлением при 70 с. Получают 1,132 г целевого оксалата, т.пл. 159 С.
Найдено, %: С 54,8; Н 6,0; N 6,9: С1 15,2,
С, (459,373).
Вычислено, %: С 54,90; Н 6,16; N 6,10; С1 15,44.
П р и м е р .5, Хлор гидрат f4aRS (4ао/, 8V, 8ал )(1) 1-C(3,4-диxлopфe- ншI) ацетил }декагидро-8-(1-пипери- динил)хинолина.
Стадия А. 8-(1-Пиперидинил)-5,6,7, 25 8-тетрагидрохинолин.
3,9 см пиперидина вводят в раствор, состоящий из 2 г хлоргидрата 8- клор-5,6,7,8-тетрагидрохинолина в 5 см воды, перемешивают 15 мин, нагревают 2,5 ч при 57t2 G, охлаждают до комнатной температуры, насыщают среду хлористым натрием и экстрагируют эфиром. Растворитель удаляют под уменыченным давлением и получают 2,07 г целевого продукта.
Стадия Б.С4аК5(4ае/, , )3(f) Лекагидро-8-(1-пиперидинил)хинолин (ияомер цис-А); C4aRS(, 8/i, 8ао/)
20
30
35
эфир уксусной кислоты:метанол:триэтил амин 85:10:5). Получают 551 мг изомера цис-А, 733 мг изомера цис-В, и 353 мг изомера транс-А.
Стадия В. Хлоргидрат 4аЯЗ((, 8в(, 8аоО J(t) 1- С(3,4-дгослорфенил) ацетил} декагидро-8-(1-пиперидил)хинолина,
В течение 6 ч подвергают взаимодействию 479 мг 3,4-дихлорфенилуксусной кислоты с 467 мг изомера цис-А, полученного на стадии В, в 7,2 см хлористого метилена в присутствии 482 мг дициклогексилкарбодиимида. Отфильтро- вьгаают образовавшуюся дитщклогексил- мочевину, концентрируют досуха фильтрат под уменьшенным давлением и остаток Забирают в 30 см этилового эфира уксусной кислоты. Органический слой промывают водным раствором, насыщенным бикарбонатом натрия, а затем во- дои, сушат и удаляют растворитель под уменьшенным.давлением. Получают 1, 117 г сьфого продукта в виде основания, которое переводят в хлоргидрат по способу, указанному в примере 1. Собирают 600 мг целевого продукта, т.пл..
Найдено, %: С 59,4| Н 7,2; ,2; С1 24,0. CiaHioCliN O, НС1 (445.863).
Вычислено, %: С 59,26; Н 7,01; N 6,28; С1 23,85.
П р и м е р 26. Фумарат 4аК8(4ав,. , 8fwl}J (t) 1- (3,4-дихлорфенил)ацетил декагидро-8-(1-пиперидинил) хинолина .
Действуют, как на стадии В примера 25, употребляя 550 мг 3,4-дихлор- фенилуксусной кислоты и 537 мг изоме(±)декагидро-8-(1-пиперидинил)хинолин дд ра цис-В, полученного на стадии Б при- (изомер цис-В) и (4ao, 8сС, 8afi)j(i) декагидро-8-(1-пиперидинил)хинолин (изомер транс-А).
В течение 6 ч при давлении 1850 мбар и комнатной температуре гид-|J5 рат, как в примере 4. Собирают 202 мг
мера 25, и дают реагировать в течение 20 ч при комнатной температуре. Получают 1,296 г сырого продукта в ви,це основания, которое переводят в фумарогенизируют 1,974 г ченного на стадии А,
продукта, полу- в 30 см этанола
целевого продукта, т. пл.227 С.
Найдено, %: С 59,3; Н 6,8; N 5,1; С1 13,5.
в присутствии 3 см соляной .кислоты и 0,2 г окиси платины; отфильтровывают катализатор, прополаскивают и . концентрируют досуха фильтрат под уменьшенным давлением. Остаток заби- Фают в 10 см воды, прибавляют 12 см натрового щелока, экстрагируют этиловым эфиром уксусной кислоты, сушат и удаляют растворитель под уменьшенным давлением. Получают 2,04 г сьфого продукта, который хроматографируют на двуокиси кремния (элюант - этиловый
0
5
5
0
0
5
эфир уксусной кислоты:метанол:триэтил- амин 85:10:5). Получают 551 мг изомера цис-А, 733 мг изомера цис-В, и 353 мг изомера транс-А.
Стадия В. Хлоргидрат 4аЯЗ((, 8в(, 8аоО J(t) 1- С(3,4-дгослорфенил) ацетил} декагидро-8-(1-пиперидил)хинолина,
В течение 6 ч подвергают взаимодействию 479 мг 3,4-дихлорфенилуксусной кислоты с 467 мг изомера цис-А, полученного на стадии В, в 7,2 см хлористого метилена в присутствии 482 мг дициклогексилкарбодиимида. Отфильтро- вьгаают образовавшуюся дитщклогексил- мочевину, концентрируют досуха фильтрат под уменьшенным давлением и остаток Забирают в 30 см этилового эфира уксусной кислоты. Органический слой промывают водным раствором, насыщенным бикарбонатом натрия, а затем во- дои, сушат и удаляют растворитель под уменьшенным.давлением. Получают 1, 117 г сьфого продукта в виде основания, которое переводят в хлоргидрат по способу, указанному в примере 1. Собирают 600 мг целевого продукта, т.пл..
Найдено, %: С 59,4| Н 7,2; ,2; С1 24,0. CiaHioCliN O, НС1 (445.863).
Вычислено, %: С 59,26; Н 7,01; N 6,28; С1 23,85.
П р и м е р 26. Фумарат 4аК8(4ав,. , 8fwl}J (t) 1- (3,4-дихлорфенил)ацетил декагидро-8-(1-пиперидинил) хинолина .
Действуют, как на стадии В примера 25, употребляя 550 мг 3,4-дихлор- фенилуксусной кислоты и 537 мг изомера цис-В, полученного на стадии Б при-
рат, как в примере 4. Собирают 202 мг
мера 25, и дают реагировать в течение 20 ч при комнатной температуре. Получают 1,296 г сырого продукта в ви,це основания, которое переводят в фумарат, как в примере 4. Собирают 202 мг
целевого продукта, т. пл.227 С.
Найдено, %: С 59,3; Н 6,8; N 5,1; С1 13,5.
CjjHjoCljN O, . (525,177).
Вычислено, %: С 59,43; Н 6,52; N 5,33; С1 13,49.
П р и м е р 27. БромидC4aRS(4ae, 8oi,8ac/.).(t) 1 т Cl-(3,4-дихлорфенил) ацетил }декагидро-8-хиноленил(1-метил) пирролидиния.
К 6 г бромида метила прибавляют раствор,, содержащий 401 мг продукта примера 1 в виде основания в 6 см тетрагидрофурана. Перемещивают 24 ч
19
to
15
при комнатной температуре, отсасывают, прополаскивают кристаллизованный продукт с помощью тетрагидрофурана, а затем эфиром и сушат под уменьшенным давлением при 70-80°С. Получают 455 мг целевого продукта, т.пл. 170 с.
Найдено, %: С 53,8; Н 6,5; N 5,5; С1 13,7; Вг 14,9.
,, BrCl-jN O (490,319)
Вычислено, %: С 53,89; Н 6,37; N 5,71; С1 ,14,46; Вг 16,3.
П р и м ё р-28. Готовят таблетки следующего состава: продукт примера 1 200 мг; зксиипиент в достаточном количестве до 800 мг (в качестве экс- ципиента применялись лактоза, тальк, крахмал, стеарат магния).
П р и м е р 29. Готовят растворен- 20 ное вещество для инъекции (внутримышечно) следующего состава: продукт примера 1 50 мг; стерилизованный растворитель в. достаточном количестве до 5 мл.
Фармакологическое исследование, Связь с опиатными рецепторами К в пробирке.
Употребляют мембранные осадки от центрифугирования, сохраняемые при -30 {; в течение около 30 дней, которые получены из мозжечков морских свинок.
Эти осадки вводятся в суспензию в буферный раствор Трис рП 7,7. Распределяют фракции по 2 мл в трубки гемолиза и прибавляют 1 нМ этилкетоциклазоцина и продукт изуения. Продукт сначала опробован при 5х10- М (3 раза). Когда ис- следуемь1й продукт перемещает более чем на 50% радиоактивность, специфически связанную с рецептором, то он повторно опробуется по диапазону в 7 доз, чтобы определить дозу, которая ингибирует на 50% радиоактивность, специфически связанную с рецептором. Таким образом определяют 50%-ную ин- гибирующую концентрацию.
25
30
.JJ
40
45
Неспедифическая связь определяет ся прибавкой продукта V - 50488 Н при (3 раза). Инкубируют при 25 С в течение 40 мин, ставят на во П
50 раствор уксусной кислоты в воде. Дозой, которая приводит в действие синдром, является в этих условиях 0,01 смз/г, т.е. 100 мг/кг уксусной
дяную -баню при на 5 мин, отфильт- 55 Изучаемый продукт вводится мышам ровывают в вакууме, прополаскивают через рот за полчаса до инъекции уксуной кислоты натощак с кануна опыта. Потягивания наблюдаются и подсчитьгоа- ются для- каждой мьш1и в течение 15 мин.
буферный раствор Трис рН 7,7 и отсчитывают радиоактивность в присутствии сцинтиллятора Тритион.
to
15
м-
20
20
Результаты выражают в ингибирующей концентрации 50% (С), т.е. в концентрации изучаемого продукта, необходимой для перемещения 50% специфической радиоактивности, фиксированной на изучаемом рецепторе:
Примерс 1,5-0 , нМ
1 г;,7.
66
79,5
817
1012
125,4 ,1 227,4
Болеутоляющая активность. Проба горячей плитки. Г-Ьпци-самки, весящие 22 - 24 г, помещаются по одной на медную плитку, выдерживаемую при 5б с: реакция боли проявляется в облизывании.передних лап животным, время этой реакции от- 25 мечается и оставляются только мьш1и, реагирую1цие менее чем 8с.
Животные распределяются однородными группами и обрабатываются изучаемым продуктом (вводится подкожно), 30 причем одна группа его не получает. Время реакции к боли снова измеряется через 30-60 мин после введения продукта. Активной дозой (М) является
доза, которая увеличивает время реак.JJ ции на 100%, 30 мин после обработки, принимая во внимание изменения времени реакции контрольных животных. Для продукта примера 1 ПА равна 20 мг/кг. .
40 Проба потягивания.
Применяемая проба основана на том, что инъекция внутрибрюшинным путем уксусной кислоты возбуждает у мьппи повторные процессы потягивания и тррсии,
45 могу1цие продолжаться более 6 ч. Болеутоляющие средства предотвращают или уменьшают этот синдром, который может быть рассмотрен как проявление диффузной брюшной боли. Употребляют 1%-ный
50 раствор уксусной кислоты в воде. Дозой, которая приводит в действие синдром, является в этих условиях 0,01 смз/г, т.е. 100 мг/кг уксусной
10
15
начиная сразу после инъекции уксусной кислоты.
Результаты выражают с помощью DA,. , т.е. дозы, которая позволяет получить уменьшение на 50% числа потягиваний 5 по отношению к контрольным животным:
Пример MjT), мг/кг 118
621
820
Лротивоаритмическое действие у крысы.
Анестезированные с помощью 1,20 г/кг уретана внутрибрюшинно кры- сы-сам15-1 весом 300-350 г подвергаются трахеотомии и искусственному дыхан йЬ (40-50 вдуваний 3 мл/мин). Вводят под кожу иглы так, чтобы записать - электрокардиограмму крыс на ответа- 20 ленном- сигнале D11.
Исследуемые продукты вводятся внутривенным путем. Через 5 мин после введения продукта подвергают перфузии яремную вену крыс с помощью 10 мкг/мл 25 по 0,2 МП раствора аконитрина и отмечают время появления расстройства сердечного ритма.
Результаты вьфажают в процентах удлинения времени поя зления рас- -jn стройств сердечного ритма по отношению к контролю и в зависимости от дозы изучаемого продукта. Данные приведены в табл. 1.
Проба асфиктической аноксии.
Исследование ведут на крысах-сам- цах (Charles River CD) весом 250- 300 г, анестезированных эфиром, тра- хеотомированных, парализованных хлор- гидратом d-тубокурарина (0,5 мг/кг IV) и подвергнутых искусственному дыханию смесью 70% закиси азота и 30% кислорода. Выдерживается температура тела 37°С автоматическим прибором контроля температуры. Имплантируют на черепной коробке и укрепляют зубным цементом два электрода из серебра и хлористого серебра в зоны зрительного кортекса и мозжечка для записи электроэнцефалограммы (ЭЭГ). Проводят катетеризатщю по одной общей сонной артерии для записи артериального давления и сердечной частоты. Значения раП, раСО и рН измеряются до ноксии, и регулируют частоту дыхаельного насоса для получения нормальых значений. Аноксию осуществляют, тключая насос дыхания, по технике, писанной И.Роснер, Ж.Легрос и Ц.Бео40
45
50
55
10
15
5
20
25
-jn
40
45
50
5
гер. После 3 мин насос дыхания снова пускается в ход и вентиляция вьщер- живается еще 30 мин.
До аноксии, в конце аноксии и через 2,10 и 30 мин после пуска в ход вентиляции на энцефалографе записьша- ется ЭЗГ, анализ спектров мощности ЭЭГ проводится на дигитальном компьютере POP 11/34. Во время записи ЭЭГ приняты меры, чтобы избежать зрительных и слуховых стимуляций. Выбирают 5 периодов по 10 с каждую минуту зрительным контролем, чтобы избежать артефакт, анализ ведется превращением Фурье. Спектр мощности измеряется между О и 25 Гц с разрешением 0,2 Гц,
Исследуемый продукт растворяют в Метоцел (0,5%) и вводят интравеноз- ным путем по 1 и 5 мг/кг за 3 мин до остановки насоса. Значения раО, раСО и рП повторно измеряются через 30 мин после аноксии. Среднее артериальное давление (с.а.д.) и сердечная частота (с.ч.) записаны. Опыты проводят в группах по 10 животных.
Результаты спектрального анализа электроэнцефалограммы крыс, анестезированных 3 мин после удушающей аноксии, приведены в табл. 2. Общая мощность и энергии разньгх полос частот выражаются в процентах от тех, которые записаны во время контроля до аноксии. Стандартные отклонения приводятся, чтобы указать рассеяние данных. Проба Манн Витней II употребляется, чтобы вычислить степень значения разни1№1 между контролем (физиологический раствор хлористого натрия) и обработанной группой (,05; PO,05j Р :0,01).
Введение предлагаемого продукта интравенозным путем в дозе в 5 мг/кг обеспечивает хорошую преждевременную рекуперацию электрокортиковой активности на всех полосах частот. Через 30 мин после аноксии значения разных поло с частоты обработанной группы (5 мг/кг) почти равны значениям основания, тогда как в группе контроля продолжается значительная медленная составная часть (полоса дельта), которая указывает на еще присутствующее мозговое страдание. Даже при дозе 1 мг/кг наблюдают преждевременную рекуперацию электрокортиковой активности, тогда как эффект на нормализацию пути мейее очевиден. Действительно, чеоез 30 мин после конца аноксии зна23
10
15
20
чение полосы дельта составляет приблизительно двойное значение основания .
Тест.с нагретой пластиной. Самок-мьпчей весом по 22-24 г помещают по одной на медную пластину, выдерживаемую при 56°С: реакция на боль проявляется в облизывании передних лап животным, отмеча ется время этой реакции и оставляются только -,
мьши, peaгиpyюп9 e менее чем 8 с.
Животных распределяют по однородным группам и обрабатывают исследуемым продуктом, вводимым перорально, одна группа получает только эксципи- ент. Время реакщт на боль снова измеряют спустя 30-60 мин после обработки. Эффективной дозой или ЭД ... является доза, которая увеличивает время реакции на 100% спустя 30 мин
после обработки, учитывая отклонения от времени реакции контрольных животных.
1 foo продукта по примеру 1 состав-- 5 ляет 50 мг/кг, Э: парацетамола 300 мг/кг.
Тест на -анальгезию на воспаленных тканях (вариант способа Randall и Selitta. А method for measurement of analp,eti.c on inflammed tissue. - Arch. Int. Pharmacodyn, 1957, III, 409) .
Способ состоит в отыскании анапь- гетического эффекта у крысы, порог чувствительности на боль снижен воспалением, возникаю1 щм la. результате инъекции каррагенина (0,25 мг) под подошвенный апоневроз задней лапы. Боль вызывается механическим надавли- Q ванием, оказываемым на дорсальную поверхность лапы и регулярно увеличи- ваемьм с помощью анальгезиметра. Порог болевой чувствительности опре- . деляют по давлению, необходимому для начала реакции отдергивания лапы или реакции звукового сигнала животного. Продукты вводят перорально спустя 4 ч после инъекции раздражителя, измерения порога болевой чувствительности осуществляют непосредственно до инъекции раздражителя, затем спустя 1 ч после обработки.
Определяют дозу, которая увеличи
24
аналога агонистов, предпочтительно закрепляющихся на наиболее химически близком рецепторе-К.
Последним является продукт Upjohn известный под кодом U-50488, который обладает отличным сродством для рецептора к и слабой фиксацией на рецепторе р.
Рецептор / является опиатным рецептором, не приводящим к явлениям зависимости, в противоположность рецептору f, на котором лучше сказьшают ся морфиновые анальгетические производные, приводящие к привыканию и дыхательной депрессии.
С помощью предлагаемых соединений можно найти анальгетические избирательные, агонисты К, лишенные обычных побочных эффектов опйатньк продуктов.
Полученные результаты показывают, что продукт по примеру 14 обладает сродством, сравнимым, для рецепторах, со сродством продукта-аналога Upjohn, но меньше закрепляется на рецепторе 14, чем продукт-аналог.
Агонисты К обладают Другими свойствами, в частности противоишемическйми.
Кроме того, сравнительные результаты показывают, что продукт по примеру 1 является более активным, чем продукт-аналог в тесте церебральной ишемии, вызванной закупоркой артерий.
Продукт Upjohn и-50488 имеет сле- 2 структурную формулу:
СНз ,N-CO-CH 30
45
50
U ч.
in
t
Связь с опиатным рецептором и vitro.
Используют мембранные остатки, сохраненные при в течение около 30 дней и полученные из мозга крыс.
Эти остатки переводят в суспензию в буферном растворе рН 7,7. Распределяют фракции по 2 МП в гемолизных трубках и добавляют 0,7 нМ 1,ЗН-дигид- роморфина и исследуемый продукт. Про- дукты сначала тестируют при 5x10- 11 (трижды). Когда тестированные продуквает порог на 50% спустя 60 мин. ЭД,, ГГр «;,;;.
, иеремег ают оолее эО/, радиоактивног-
nnnnvTCTa ггп rrnutvfontr 1 г т т -апаот п/ пиал i ивнис
продукта по примеру 1 составляет 20 мг/кг, ЭД.д парацетамола 200 мг/к1 Сравнительные результаты действия ; предлагаемых соединений и продуктати, специфически связанной с рецептором, они снова-тестируются в диапазоне 7 доз для определения дозы, которая ингйбирует 50% радиоактивности.
а24
10
15
0
- 5
Q
аналога агонистов, предпочтительно закрепляющихся на наиболее химически близком рецепторе-К.
Последним является продукт Upjohn, известный под кодом U-50488, который обладает отличным сродством для рецептора к и слабой фиксацией на рецепторе р.
Рецептор / является опиатным рецептором, не приводящим к явлениям зависимости, в противоположность рецептору f, на котором лучше сказьшают- ся морфиновые анальгетические производные, приводящие к привыканию и дыхательной депрессии.
С помощью предлагаемых соединений можно найти анальгетические избирательные, агонисты К, лишенные обычных побочных эффектов опйатньк продуктов.
Полученные результаты показывают, что продукт по примеру 14 обладает сродством, сравнимым, для рецепторах, со сродством продукта-аналога Upjohn, но меньше закрепляется на рецепторе 14, чем продукт-аналог.
Агонисты К обладают Другими свойствами, в частности противоишемическйми.
Кроме того, сравнительные результаты показывают, что продукт по примеру 1 является более активным, чем продукт-аналог в тесте церебральной ишемии, вызванной закупоркой артерий.
Продукт Upjohn и-50488 имеет сле- структурную формулу:
СНз ,N-CO-CH 0
5
0
U ч.
in
t
Связь с опиатным рецептором и vitro.
Используют мембранные остатки, сохраненные при в течение около 30 дней и полученные из мозга крыс.
Эти остатки переводят в суспензию в буферном растворе рН 7,7. Распределяют фракции по 2 МП в гемолизных трубках и добавляют 0,7 нМ 1,ЗН-дигид- роморфина и исследуемый продукт. Про- дукты сначала тестируют при 5x10- 11 (трижды). Когда тестированные продук ГГр «;,;;.
иеремег ают оолее эО/, радиоактивног-
i ивнис
ти, специфически связанной с рецептором, они снова-тестируются в диапазоне 7 доз для определения дозы, которая ингйбирует 50% радиоактивности.
25
to
20
25
специфически связанной с рецептором. Таким образом определяют ингибирую- щую концентрацию 50%.
НеспециЛическая связь определяется путем добавки морфина при (трижды) . Инкубируют при 25 с в течение 40 мин, помещают на 5 мин в ванну при О С, фильтруют в вакууме, промывают буферным раствором Трис рН 7,7 и подсчитывают радиоактивность в присутствии мерцания Trition.
Результаты выражают в ингибирзпо- щей концентрации 50% (, ), т.е. в концентрации исследованного продукта, J5 необходимой для перемещения 50% специфической радиоактивности, закрепленной на исследованном рецепторе. CI.,. . нМ:.
Продукт и-50488 1541
Продукт по примеру 142100
Связь с опиатным рецептором Ц in vitro.
Используют мембранные остатки, сохраненные при -30°С в течение около 30 дней и полученные из мозжечков морских свинок.
Эти остатки переводят в суспензию в буферном растворе Трис рН 7,7. Распределяют фракции по 2 мл в гемолиз- ных трубках и добавляют 1 нМ 9 Н этил- кетоциклазоцина и исследуемый продукт. Продукты сначала тестируют при 5 х10 М (трижды). Когда тестированные продукты перемещают более 50% радиоактивности, специфически связанной с рецептором, они снова тестируются в диапазоне 7 доз для определения дозы, которая ингибирует 50% радиоактивности, специфически связанной с рецеп- тором. Таким образом определяют инги- биторную концентрацию 50%.
Неспецифическая связь определяется путем добавки продукта U-50488 при (трижды). Инкубируют при 25 С в течение 40 мин, помещают на 5 мин в ванну при , фильтруют в вакууме , промывают буферным раствором Трис рП 7,7 и подсчитывают радиоактивность в присутствии мерцания Trition.
Результаты в ыражают в ингибитор- ной концентрации 50% (CIso) т.е. в концентрации .исследованного продукта, необходимой для перемещения 50% спеЭО
35
45
50
55
цифической радиоактивности, закреп ленной на исследованном рецепторе. CIj, , нМ:
Продукт и-504884,4
to
20
25
J5
- .
ЭО
35
45
50
26
Продукт по примеру 144,1 Противоигаемическая активность. Церебральная ишемия вызьюается у крыс семейства Fischer весом 130- 160 г путем необратимой закупорки левой каротидной артерии и закупорки правой каротндной артерии в течение 4 ч. В этих условиях вькившие составляют 18% (3/17). (Предварительная обработка (60 мин)-продуктом и-50488 при дозе 30 мг/кг I.P. доводит этот процент до 72% (13/18). При применении в таких же условиях продукта по примеру 1 выживают все животные (18/18).
Разница между двумя обработками очень близка к показательности (х2 3,71):
,05,.если ,84.
Измерение мочегонной активности.
Самцам крыс семейства Sprague Daw- ley весом 180-300 г не дают пищи в течение 17 ч перед опытом, но дают Воду ad libitum.
В опытной группе 8 животных. Крысы получают тестируемый продукт или его носитель оральным путем.
Мочевой объем измеряют каждый час в течение 2 ч после введения продукта. В конце этого периода собирают мочу, а активность продукта выражают в процентах изменения мочевого объема5, соответствующего периоду t -t. При введении продукта по примеру 1 в дозе 1 мг/кг увеличение мочевого объема составляет 74%.
Исследование острой токсичности.
Оценивают летальные дозы DL различных тестированных соединений после введения per os мьппам. Под Ш. понимают максимальную дозу, не вызьшаю- щум смертности за 8 дней. Для предлагаемых продуктов DL, мг/кг, сле- дуюрще:
Пример
1210
3200
4100 8 100
Формула изобретения
R, и R А xi N N I
/
I
Z (I)
одинаковые и означают Cf-C -алкил или R, и Rj образуют вместе с атбмом азота, с которым они связаны, 5- или 6- членньй гетероцикл; цепь (СН)р,-где n-0-З,
СИ
3
Z - радикал фенил, который может быть замещен одним или несколькими заместителями, такими.как галоген, трифторметил, нитрогруппа, алкокси- группа или алкил, радикал нафтил, пиридинил, индолил, тиенил или бензотиенил,J
их энантиомеров,-; диастереоизоме- или их аддитивных солей с кисло, О Тличающийся тем, 8-хлор-5,6,7,8-тетрагидрохинолин й формулы
г
К
С1
(II)
подвергают взаимодействию с амином формулы
/ .
(III)
где RI и R-I имеют указанные значения, с получением соединения формулы
10
5
2,5
1
2,5
1
(
N
N ,
(IV)
которое восстанавливают для получе- 10 ния соединения формулы
N I -N Н /
Ri RI
ч /
(V)
где R/ и R имеют указанные значения, и которое подвергают конденсации с соединением формулы (VI) или с функциональным производньгм этого соединения :
соон
2
где А и Z имеют указанные значения, с выделением целевого продукта в виде энантиомерон, диастереоизомеров или солей с неорганическими или органическими, кислотами.
Таблица 1
+113,5 +56,5 + 31,5 + 17,5
+ 182 +93 ,05. ,001 (проба Витней и)
| Вейганд-Хильгетаг | |||
| Методы эксперимента в органической химии | |||
| - М.: Химия, 1968, с | |||
| ПРИСПОСОБЛЕНИЕ ДЛЯ АВТОМАТИЧЕСКОЙ БОКОВОЙ СТАБИЛИЗАЦИИ | 1921 |
|
SU445A1 |
