Способ получения производных 1-фенилсульфонил-2-пиперидинона Советский патент 1992 года по МПК C07D211/32 

Изобретение относится к области получения новых производных 1-фенилсульфо- нил-2-пиперидинона общей формулы

VI

d

N-S02где RI - означает группу - N

N

./ ,

в которой R2 и Ra - одинаковые и означают

Ci-Сд алкил, или вместе с атомом азота, с

которым они связаны,образуют пиперидинил, гексагидроазепинил, азациклооктилрадикал,

проявляющих избирательную противомускариновую активность.

Целью изобретения является разработка, на основе известных методов, способа получения новых соединений, обладающих ценным фармакологическим свойством.

Изобретение иллюстрируется следующими примерами.

Пример 1.1 /4-/Диметиламино/бен- золсульфонил/-2-пиперидинон.

Стадия А. 5-/4-диметиламинобензол- сульфониламино/валериановая кислота.

К раствору, содержащему 2,34 г 5-ами- новалериановой кислоты и 2,4 г едкого натра в 24 см3 воды, прибавляют 4,4 г 4-диметиламинобензо лсульфохлорида, а затем 24 см3 тетрагидрофурана, чтобы получить раствор. Температура поднимается до 36°С. Выдерживают 4 ч при перемешивасл

2

гк Ы

СА)

нии, выпаривают тетрагидрофуран, подкисляют реакционную среду при помощи уксусной кислоты, экстрагируют хлороформом, сушат органический слой и удаляют растворители под уменьшенным давлением, Получают 3,7 г целевого продукта. Т, пл. 105-110°С. После кристаллизации в смеси изопропанол-вода /1-1/ получают продукт, плавящийся при 118-120°С.

Анализ:

Вычислено, %: С 51,98; Н 6,71; N 9,33

C13H20N204S

Найдено, %: С 51,85; Н 6,77; N 9,28

Стадия Б. 1- 4-Диметиламино(бензо- лсульфонил)-2-пиперидинон.

Нагревают 3 ч с рефлюксом 4,8 г полученного в стадии А продукта с 4,8 г ацетата натрия в 48 см3 уксусного ангидрида. Охлаждают до комнатной температуры, упаривают досуха, остаток поглощают 50 см3 воды, отфильтровывают, сушат и получают 3,7 г сырого целевого продукта Т, пл. 165-170°С. После кристаллизации в этаноле получают 2,9 г чистого продукта. Т. пл. 169-171°С.

Анализ:

Вычислено, %: С 55,30; Н 6,43; N 9,92

Ci3HisN203S

Найдено, %: С 55,5; Н 6,5; N 9,8

П р и м е р 2. (Диэтиламино)бензо- лсульфонил -2-пиперидинон,

К раствору, Содержащему 1,17 г 5-ами- новалериановой кислоты и 1,2 г едкого натра в 12 см3 воды прибавляют 2,5 г 4-диэтиламинобензолсульфонилхлорида, а затем 12 см3 тетра гидрофура на, чтобы получить раствор. Выдерживают 2 часа при перемешивании при комнатной температуре, отгоняют тетрагидрофуран, подкисляют реакционную среду при помощи уксусной кислоты, экстрагируют хлороформом, сушат органический слой и удаляют растворители под уменьшенным давлением. Получают 2,2 г целевого продукта. Т. пл. 106-108°С.

После кристаллизации в смеси изопропанол-вода (1-1) получают продукт, плавящийся при 109-110°С.

Анализ:

Вычислено, %: С 54,86; Н 7,36; N 8,53

C15H24N2CUS

Найдено, %: С 54,63; Н 7,28; N 8,65 Стадия Б. 1-(4-Диэтиламино)бензо- лсульфФ№йл{2-пиперидинон.

Н асфёНают с рёфяюксом 2 ч 2 г полученного i етЭДйи А продукта с 2 г ацетата натрия б 20 см3 уксусного ангидрида. Охлаждают до комнатной температуры, упа- досуха, остаток поглощают смесью х/шраформа и воды, отделяют органический слйй, сушат и после удаления растворителей получают 1,8 г сырого целевого продукта. Т. пл, 118-120°С. После кристаллизации в изопропаноле получают 1,2 г чистого продукта. Т. пл. 122-123°С Анализ1

Вычислено, %: С 58,04; Н 7,14; N 9,02

С1бН22№Оз5

Найдено, %: С 58,28; Н 7,34; N 9.09

Пример 3. 1-(Дипропиламино)бен- 0 золсульфонил 2-пиперидинон.

Стадия А, 5-(4-Дипропиламинобензол- сульфониламино)валериановая кислота.

В раствор, содержащий 2,76 г 5-змино- валериановой кислоты и 2,82 г едкого натра 5 в 28 см3 воды, прибавляют 6,5 г 4-дипропи- ламинобензолсульфохлорида в растворе, а затем 28 см тетрагидрофурана. Выдерживают 2 ч при перемешивании, выпаривают тетрагидрофуран, подкисляют реакцион- 0 ную среду при помощи уксусной кислоты, отфильтровывают образовавшееся твердое вещество, промывают его водой и сушат. Получают 6 г целевого продукта. Т. пл. 95- 98°С. После кристаллизации в смеси изо- 5 пропанол-вода (1-1) получают 5 г продукта, плавящего при 98-99°С.

Анализ:

Вычислено, %: С 57,28; Н 7,92; N 7,86

C17H28№CMS

0Найдено. %: С 57,34; Н 8,0; N 7,91

Стадия Б. 1(4-Дипропиламино)бензо- лсульфонил 2-пиперидинон.

Нагревают с рефлюксом 2 часа 5 г полученного в стадии А продукта с 5 г ацетата 5 натрия в 50 см3 уксусного ангидрида. Охлаждают до комнатной температуры, упаривают досуха, остаток поглощают 50 см3 воды, сушат и получают 4,4 г целевого продукта. После хроматографии на двуокиси 0 кремния (элюант:этиловый эфир уксусной кислоты-н-гекса 1-1) Т. пл. 105-108°С. После кристаллизации в изопропаноле, получают 3,2 г чистого продукта. Т. пл. 110-111°С. 5 Анализ:

Вычислено, %: С 60,32; Н 7,74; N 8,28

СцН2б№Оз

Найдено, %: С 60,48; Н 7,81; N 8,36

4-Дипропиламинобензолсульфохлорид 0 был получен следующим образом.

При температуре, находящейся между н-5° С +10°С, прибавляют 10,2 г N.N-дилро- пиланилина (Annalen der Chemle 2Д4., 168) в раствор, содержащий 10,86 г (или 8,86 см3) 5 хлорсульфоната триметилсилила и 50 см дихлорметэна. Дают подняться температуре до комнатной, упаривают досуха, остаток поглощают ацетоном, отфильтровывают твердый продукт, и сушат его. Получают 4,9 г кислоты, которую поглощают 100 см3 дихлорметана и прибавляют 3,63 г пентахлори- да фосфора и нагревают с рефлюксом 4 ч. Охлаждают до комнатной температуры, упаривают досуха, остаточное масло поглоща- ют бензолом и водой. Отделяют органический слой, сушат его и отгоняют растворители, Получают 4,5 г масла, которое употребляют в данном виде в следую- щей стадии.

Пример 4. (1-Пиперидинил)бен- золсульфонил 2-пиперидинон.

Стадия А. 5-(4-Пиперидинилбензол- сульфониламино)валериановая кислота.

В раствор, содержащий 3,51 г 5-амино- валериановой кислоты и 3,6 г едкого натра в 35 см3 воды прибавляют 7,8 г 4-пипери- динбензолсульфохлорида, а затем 35 см тетрагидрофурана, чтобы получить раствор. Температура поднимается до 35°С. Выдерживают 4 ч при перемешивании при комнат- нойтемпературе,отгоняют

тетрагидрофуран, подкисляют реакционную среду при помощи уксусной кислоты, разбавляют с 100 см3 воды, экстрагируют хлороформом, сушат органический слой, и удаляют растворители под уменьшенным давлением. Получают 5,8 г целевого продукта. Т. пл. 115-120°С. После кристаллиза- ции в смеси изопропанол-вода (1-1), получают продукт, плавящийся при 120- 122°С.

Анализ:

Вычислено. %: С 56,45; Н 7,10; N 8,25

C16H24N2O4S

Найдено, %: С 56,19; Н 7,05; N 8,06 Стадия Б. (1-Пиперидинил)бензо- лсульфонил 2-пиперидинон

С рефлюксом нагревают 4 часа 3 г пол- ученного в стадии А продукта с 5 г ацетата натрия в 50 см уксусного ангидрида. Охлаждают до комнатной температуры, упаривают досуха, остаток поглощают 50 см воды, отфильтровывают, сушат и получают 4,4 г сырого целевого продукта. Т. пл. 140-145 С. После кристаллизации в этаноле получают 3,4 г чистого продукта. Т. пл. 145-146°С.

Анализ:

Вычислено, %: С 59,60; Н 6,88; N 8,69

C16H22N203S

Найдено, %: С 59,51; Н 6,97; N 8,63.

4-Пиперидиниламинобензолсульфохл орид был получен следующим образом.

К раствору, содержащему 8,46 г серного ангидрида в. 45 см хлористого метилена, охлажденному до 0°С -5°С, капля по капле прибавляют 9,3 г диоксана, а затем 17,1 г N-фенилпиперидина, растворенного в 45 см хлористого метилена. Дают температуре подняться до комнатной, а затем нагревают с рефлюксом 1 час, выпаривают досуха, нейтрализуют при помощи 10%-го раствора карбоната натрия, концентрируют водный слой и сушат остаток, который обрабатывают 200 см хлористого фосфорила и 21,8 г пентахлорида фосфора 12 ч при комнатной температуре. Упаривают досуха, остаток поглощают хлороформом с маленьким количеством воды, отделяют органический слой, сушат его на сульфате натрия, отфильтровывают и выпаривают растворитель. Получают 19 г целевого продукта, который употребляют в данном виде в следующей стадии.

Пример 5. (1-Гексагидроазепи- нил)бензолсульфонил 2-пиперидинон.

Стадия А. (1-Гексагидроазепи- нил)бензолсульфониламино валериановая кислота.

В раствор, содержащий 2,56 г 5-амино- валериановой кислоты и 2,6 г едкого натра в 60 см воды, прибавляют 6 г 4-гексагидро- азепинбензолсульфохлорида, а затем 60 см тетрагидрофурана, чтобы получить раствор. Выдерживают 2 ч при перемешивании при комнатной температуре, отгоняют тетрагидрофуран, подкисляют реакционную среду при помощи уксусной кислоты, отфильтровывают осадок, промывают его водой, сушат и получают 4,65 г целевого продукта. Т. пл. 135-140°С. После кристаллизации в изопропаноле получают продукт, плавящийся при 139-140°С.

Анализ:

Вычислено, %: С 57,60; Н 7,39; N 7,90

С17Н2б№045

Найдено, %: С 57,46; Н 7,37; N 7,98

Стадия Б. (1-Гексагидроазепи- нил)бензолсульфонил 2-пиперидинон.

1 ч нагревают с рефлюксом 4 г полученного в стадии А продукта с 4 г ацетата натрия в 80 см3 уксусного ангидрида. Охлаждают до комнатной температуры, выпаривают досуха, остаток забирают в 60 см3 воды, фильтруют, сушат и получают 3,5 г целевого проудкта. После кристаллизации в изопропаноле получают 2,3 г продукта. Т. пл. 164-165.

Анализ:

Вычислено, %: С 60,69; Н 7,19; N 8,33

Ci7H24N203S - Найдено, %: С. 60,75;. Н 7,09; N 8,41.

4-Гексагидроазепинилбезолсульфохло- рид был получен как это указано ниже:

К раствору, содержащему 2,64 г серного ангидрида в 78 см хлористого метилена и охлажденному до +5°С - +10°С, капля по капле прибавляют 2,91 г диоксана, а затем 5,26 г 1-фенилгексагидроазепина (Tetrahedron 41) (1985) с. 101-106) в 53 см3 хлористого метилена. Дают температуре подняться до комнатной, а затем нагревают с рефлкжсом 2 ч, охлаждают заново до комнатной температуры, прибавляют 200 см3 этилового эфира к суспензии, отфильтровывают осадок, промывают его эфиром, сушат и получают 7,2 г кислоты (Т. пл. 235°С разлож.) которые обрабатывают 36 см3 хлористого фосфорила в 36 см3 хлористого метилена и 5,87 г пен- тахлорида фосфора 4 часа при комнатной температуре. Упаривают досуха, остаток поглощают 100 см3 воды и 150 см3 хлороформа, отделяют органический слой, сушат его на сульфате натрия, фильтруют и отгоняют растворители. Получают 6,6 г целевого продукта. Т. пл. 85-88°С.

Пример 6. (1-Азациклооктил)бен- золсульфонил 2-пиперидинон.

Стадия А. 5-{4-(1-Азациклооктил)бензо- лсульфониламино валериановая кислота.

В раствор, содержащий 1,82 г 5-амино- валериановой кислоты и 1,87 г едкого натра в 45 см3 воды, прибавляют 4,5 г 4-азацикло- октилбензолсульфохлорида, а затем 45 см3 тетрагидрофурана, чтобы получить раствор. Выдерживают 2 ч при перемешивании при комнатной температуре, выпаривают тетра- гидрофуран, подкисляют реакционную среду при помощи уксусной кислоты, отфильтровывают осадок, промывают его водой, сушат и получают 3,6 г целевого продукта. Т. пл. 149-150°С. После кристаллизации в смеси изопропанол-вода (1-1). получают продукт, плавящийся при 153- 154°С.

Анализ:

Вычислено, %: С 58,65; Н 7,66; N 7,60

C18H28N204S

Найдено, %: С 58,76; Н 7,56; N 7,74

Стадия Б. 1-(1-Азациклооктил)бензо- лсульфонил 2-пиперидинон.

Нагревают с рефлюксом 3,4 г продукта, полученного в стадии А, с 3,4 ацетата натрия в 68 см3 уксусного ангидрида. Охлаждают до комнатной температуры, упаривают досуха, остаток поглощают 50 см воды, отфильтровывают, сушат и получают 2,87 г целевого продукта. Т. пл, 150-152°С. После кристаллизации в изопропаноле, получают 1,9 г чистого продукта. Т. пл. 152- 153°С.

Анализ:

Вычислено, %: С 61,68; Н 7,48; N 7,99

Cl8H26N20sS

Найдено, %: С 61,50; Н 7.50; N 7,86.

4-Азациклооктилбензолсульфохлорид был получен следующим образом.

Стадия А. 1-Азациклооктилбензол.

Нагревают 20 минут при 100°С 4,3 г 50%-ного амида натрия в толуоле, суспензированного в 18,9 см (т.е. 16,9 г) гептаметиленаминэ, а затем, капля по капле, прибавляют 7,85 г (т.е. 5,03 см3) бромбензола. Реакционную среду нагревают с рефлюксом 18ч, охлаждают до комнатной температуры,

прибавляют 50 см3 воды. Прибавляют 100 см бензола, отделяют органический слой, экстрагируют при помощи 5%-ного водного раствора соляной кислоты, подщелачивают при помощи 20%-ного водного раствора ед0 кого натра, отделяют маслянистый слой, экстрагируют его этиловым эфиром, сушат его и отгоняют растворитель. После перегонки остатка (кип. 118-120°С под 0,5 мм Нд получают 9,4 г целевого продукта.

5 Анализ:

Вычислено, %: С 82,48; Н 10,12; N 7,40

Ci3HigN

Найдено. %: С 82,28; Н 9,95; N 7.52

Стадия Б. 4-Азациклооктилбензолсуль0 фохлорид.

К раствору, содержащему 3,97 г серного ангидрида в 40 см хлористого метилена и охлажденного до между+5°С и+10°С .капля по капле прибавляют 4,36 г диоксана, а за5 тем 9,4 г 1-азациклооктилбензола. Дают температуре подняться до комнатной, а затем нагревают с рефлюксом 1 час. Охлаждают заново до комнатной температуры, разбавляют с 200 см этилового эфира,

0 фильтруют и получают после сушки 13,3 г кислоты, которые обрабатывают с 10,34 г пентахлорида фосфора в 50 см хлористого фосфорила и 40 см хлористого метилена 3 часа при комнатной температуре, Упарива5 ют досуха, остаток забирают в воду и хлороформ, отделяют органический слой, сушат его на сульфате натрия, отфильтровывают и упаривают. Получают 13 г целевого продукта.

0 Биохимическое и фармакологическое исследования.

1) Связь с различными мозговыми рецепторами.

а) Мускариновый рецептор 1.

5 Его приготовление было сделано, исходя из Кортекса, взятого из мозгов самцов крыс, весящих 150-200 г (Iffa Credo) измолотых с Политроном в буферном растворе Na/K мМ рН 7,4. После инкубации (аликвот0 ные части 0,5 мл гомогенного состава) в течение 60 мин при 25°С в присутствии 0,25 нм Н пирензепина, либо одного, либо с исследуемым продуктом, либо с избытком пирензепина М (для определения не5 специфической, фиксированной радиоактивности), продукт инкубации охлаждаются и фильтруются.

Фильтрация ведется на фильтрах Ватман GF/C, предварительно промытых раствором 0,05% полиэтиленимина. Фильтры

прополаскивают три раза 5 мл буфером фосфат Na/K 10 мМ рН 7,4, а затем производят измерения при помощи жидкого сцинтилля- тора,

б) Мускариновый рецептор 2.

Приготовление делается исходя из мозгов самцов крыс, весящих 150-200 г.

Мозги измельчаются (Тефлон-стекло) в растворе сахарозы 0,32 М Гомогенный состав центрифугируют 10 мин при 1000 г (0- 4°С).

Плавающую часть собирают и центрифугируют с 30 000 г 15 мин (0-4°С).

Осадок суспендируют в буферном растворе Трис 50 мМ рН 7,5 и новый продукт гомогенизации заново центрифугируют при ЗООООг 15мин(0-4°С).

После удаления поверхностного слоя осадки могут употребляться сразу или сохраняться до одного месяца при -30°С.

Для опытов осадки сперва оттаивают, если это нужно, до комнатной температуры и суспензируют при помощи Дунса в буферном растворе Трис 50 мМ рН 7,5. Аликвот- ные части по 2 мл ставят на инкубацию 60 мин при 25°С в присутствии 0,3 нм бензила- та 3Н хинуклидинила либо одного, либо с испытуемым продуктом, либо с бензатропи- ном М для определения неспецифической фиксированной радиоактивности.

При окончании инкубации, пробирки, содержащие продукты инкубации охлаждаются до 4°С и быстро фильтруют на фильтрах Ватман GF/C. Фильтры прополаскивают три раза 5 мл буферным раствором Трис 50 мМ рН 7,5, а затем производят измерения при пбмощи жидкого сцинтиллятора.

Результаты выражены в (необходимая концентрация, чтобы на 50% ингибиро- вать фиксированную специфическую радиоактивность).

Соединения примеров 2,4, 5 проявляют замечательный и интересный аффинитет к мускариновым рецепторам типа Mi (см. табл. 1). За то, те же соединения проявили незначительный аффинитет (Clso 5000- 10000) по отношению к другим исследуемым рецептурам, среди которых можно привести допамин, гистамин, серотонин (5 HTi и 5 НТ2), бензодиазепины, адренорецепторы (альфа 1, альфа 2, бета 1, бета 2) или еще опиатные рецепторы (Mic, карра).

2) Взаим.одействие и аффинитет с различными кишечными рецепторами.

Взаимодействие соединений с различными рецепторами было оценено на илеу- ме, изъятым из морской свинки по следующему способу.

Сегменты илеума морских свинок в 2,5- 3 см промывают и сразу подвешивают в ванне, содержащей 10 мл раствора Тирода при 37°С и аэрированно смесью кислорода

5 (95%) и углекислого газа (5%). После периода стабилизации в 30 минут по меньшей мере, записывают контракции, выдерживая препарат под постоянным напряжением в 1 г, при помощи датчика, соединенного с по0 лиграфом. Агонистическую активность оценивают, оставляя соединение в контакте с выделенной тканью в течение времени, необходимого, чтобы выразить максимальную концентрацию, затем промывают раство5 ром Тирода Следующая доза была прибавлена в ванну, после того как препарат пришел обратно на основную линию. В качестве продукта этанола был употреблен ареколин. Антагонистическое действие на

0 контракции, наведенные ацетилхолином (1

5

0

0

5

0

5

v6

х 10 М), гнетами ом (1 х 10 М) и хлористым барием (2 х М) замеряют. Атропин, ди- фенидрамин и параверин были употреблены в качестве продуктов эталонов. Время контакта до прибавки агониста была одна минута

Для каждого соединения кривые доза- реакция былы получены с 4 6 различными концентрациями и 3-5 независимыми пробами Агонистическая активность выражается р02/отрицательный логарифм дозы, которая производит 50% максимального эффекта). Антагонистическая активность выражается CLso) (концентрация, тормозя- 5 щая 50% максимальной реакции).

Результаты, полученные с соединениями примеров 2, 4 и 5 даны в табл. 2.

Изучения в пробирке на илеуме, взятым из морской свинки, выявили, что соединения изобретения являются противомускари- ° новыми средствами. Они проявляют противоположное действие контракциям, наведенным ацетилхолином, но не проявляют этого действия контакциям, наведенным гистамином и хлористым барием.

3) Противохолиновое действие в живом теле.

Противохолиновое действие соединений было определено, оценивая способность тормозить холиномиметические эффекты, введенные карбахолином. Сульфат атропина употреблялся в качестве продукта - этанола.

Употребляют мышей-самцов CDi, весящих 25-30 г. Их распределяют группами по б животных в группе и обрабатывают инт- раперитонеальным путем скалярными дозами продуктов или 0,25% Метоцела для контрольных проб. Употребляют 12 животных для каждой дозы. 30 мин после введения соединений интъектируют мышам подкожным путем 1 мг/кг карбахолина, растворенного в физиологическом растворе хлористого натрия.

Каждое животное было обследовано 30 мин после инъекции карбахолина, чтобы оценить присутствие поноса, слюнотечения и слезотечения, была также измерена телесная температура при помощи термопары, вставленной на 1,5 см в прямую кишку.

Карбахолин (1 мг/кг - подкожу) произвел понос, слюнотечение и слезотечение у всех контрольных мышей и понижение температуры прямой кишки в около 2,5°С.

Для каждого соединения определяют дозу, которая в состоянии затормозить у 50% животных появление холиномиметиче- ских симптомов, наведенных карбохолином и повысить на 1°С гипотермический эффект, наведенный холиновым средством.

Результаты сведены в табл. 3.

Полученные результаты показывают, что в противоположность атропину соединения проявляют в живом теле выборную противохолиновую деятельность на уровне кишечной мускулатуры.

Формула изобретения

Способ получения производных 1-фе- нилсульфонил-2-пиперидинона общей формулыQ

0

где RI - группа N/Rj

X где R2 и Яз - одинаковые,

С1 С4-алкил, или вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют пипери- динил, гексагидроазепинил, азоциклоок- тилрадикал,

отличающийся тем, что на соединение общей формулы

где Hal - хлор или бром;

RI имеет указанные значения, действуют 5-аминовалериановой кислотой формулы.хч.

k COO

20

NH,

и полученное при этом соединение общей формулыА

с-он

NH S02

а

Использование: в качестве веществ, обладающих избирательной противому- скариновой активностью. Сущность изобретения: Продукт: производные 1-фенилсульфонил-2-пиперидинона общей формулы о C5N S02-O R1 где RI - группу - , в Ri которой R2 и RS - одинаковые и означают С1 С4-аклил или вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют пипериди- нил, гексагидроаэепинил, азациклооктилра- дикал. Реагент 1: производные 1-фенилсульфонилгалогенида общей формулы RI -О 502-На1, Hal - хлор или бром. Реагент 2: 5-аминовалериановая кислота. Условия реакции: в присутствии основания в среде органического растворителя, с последующей циклизацией полученного соединения при помощи ангидрида уксусной кислоты. 3 табл. С

подвергают циклизации.

35

Т а б л и ц а 1

Таблица2

Та б л и ц а 3