Способ получения производных 1, 2, 5, 6-тетрагидропиридина или их гидрохлоридов, или бензолсульфонатов Советский патент 1991 года по МПК C07D211/70 A61K31/44 A61K31/4418 C07C249/08 C07C251/48 

использованы при лечении болезни Алцгей- мера или старческого слабоумия, а также при лечении расстройств памяти.

Цель изобретения - создание на основе известных методов способа получения новых производных 1,2,5,6-тетрагидропи- ридина, обладающих ценными фармакологическими свойствами.

Поставленная цель достигается тем, что 3-ацетилпиридин общей формулы

От

N

C-R,

и О

где значения Ra указаны выше, подвергают взаимодействию с соединением общей формулы

NH20R3-HCI,

где значения Нз указаны выше,

с получением оксима общей формулы

где значения R2 и Яз указаны выше, который подвергают взаимодействию с га- логенидом общей формулы

Ri x,

где Ri1- метил или бензил;

X - бром или йод, с получением соли общей формулы

R2

C NOR3

N -f X

k

где значения Ri, R2 и Кз указаны выше, которую подвергают воздействию средства гидрогенизации, такого как натрийборгид- рид или металлический натрий в этаноле, с получением соединения общей формулы

О

N

Ri

1

(Q)

где значения Ri, R2 и RS указаны выше, и, при желании, либо соединение общей формулы II. когда Ra - водород, подвергают воздействию соединения общей формулы

RaHal,

где значение Рз, кроме RS - водород, указано выше;

Hal - бром или йод, либо, когда RI - бензил, соединение общей

формулы II подвергают воздействию а. -хло- рэтилового эфира хлормуравьиной кислоты с последующим нагреванием и получением соединения общей формулы I, где Ri - водород,

0 либо, когда Ri - водород или бензил, соединение общей формулы II подвергают воздействию этилового или бензилового эфира хлормуравьиной кислоты с получением соединения общей формулы I, где RI - этокси5 или бензилоксикарбонил, с выделением целевого продукта в свободном виде, в виде гидрохлорида или бензолсульфоната.

П р и м е р 1, Хлоргидрат 3-ацетил- 1,2,5,6-тетрагидропиридиноксима.

0Стадия А. Бромид 1-бензил-З-ацетилпиридиноксима.

7,4 г 3-Ацетилпиридиноксима, полученного из 3-ацетил пиридина и хлоргидрата гидроксиламина, т.пл. 115-117°С, растворя5 ют в 80 см этанола, прибавляют 8 см3 бромбензила и кипятят с обратным холодильником в течение 6 ч. Растворитель удаляют и кристаллизуют в смеси эфир-метанол. Получают 14,21 г целевого продукта.

0 Т.пл. 200-201 °С.

Вычислено, %: С 54,74; Н 4,92; N 9,12. Найдено, %: С 54,56; Н 4,98; N 9,07. Стадия Б. 1-Бензил-3-ацетил-1,2,5,6- тетрагидропиридиноксим.

5 13,76 г полученного на стадии А продукта, растворенного в 100 см3 метанола, охлаждают до 0°С, прибавляют 2.54 г натрийборгидрида, дают температуре подняться до комнатной и перемешивают

0 45 мин, концентрируют при пониженном давлении, прибавляют воду и экстрагируют хлороформом. Органический слой сушат, удаляют растворитель, хроматографируют остаток на двуокиси кремния (элю нтэтила5 цетагтолуол 8:2) и после кристаллизации остатка в этилацетате получают 7,8 г целевого продукта. Т.пл. 103-105°С.

Вычислено, %: С 73,01; Н 7,88; N 12,16. Найдено, %: С 72,74; Н 7.81; N 12,04.

0 Стадия В. 1-Бензил-3-ацетил-1,2,5,6- тетрагидропиридинтриметилсилилоксим.

3,6 г полученного в стадии Б продукта растворяют в 60 см3 бензола, 1,86 г 1,4-ди- азабицикло{2,2,2)октана и за 5 мин прибав5 ляют в инертной атмосфере 2,07 см3 триметилхлоросилана. Суспензию кипятят 3 ч с обратным холодильником, охлаждают, отфильтровывают и концентрируют досуха. Остаток обрабатывают этиловым эфиром, отфильтровывают, удаляют растворитель

при пониженном давлении и получают 4,5 г целевого продукта. Т.кип. 150°С под 0,05 мбар.

Вычислено, %: С 67,50; Н 8,66; N 9,26. .Найдено, %: С 67.33; Н 8,59; N9,19.

Стадия Г. Хлоргидрат 3-ацетил-1,2,5,6- тетрагидропиридиноксима.

20 г продукта, полученного на стадии В, растворенного в 20 см3 хлористого метилена, охлаждают до 0°С в инертной атмосфе- ре, прибавляют 21,6 г СЕ-хлорэтилового эфира хлормуравьиной кислоты, кипятят с обратным холодильником 2,5 ч, охлаждают, отфильтровывают, удаляют растворитель, обрабатывают остаток этиловым эфиром, растирают и фильтруют. Рас, зоритель отгоняют, остаток обрабатывают метанолом, кипятят с обратным холодильником 30 мин, концентрируют досуха, обрабатывают остаток метанолом и этиловым эфиром, от- фильтров ывают, кристаллизуют в этаноле и собирают 2,1 г целевого продукта. Т.пл. 237°С (разложение).

Вычислено, %: 047,59; Н 7,42; N 15,86.

C7Hi2N20-HCI

Найдено, %: С 47,74; Н 7,38; N 15,78.

П р и м е р 2. Хлоргидрат 1-метил-З-аце- тил-1,2,5,6-тетрагидропиридин-О-метилок- сима.

Стадия А. 3-Ацетилпиридин-О-метилок- сим.

6,85 г хлоргидрата метоксиламина прибавляют в 10 г 3-ацетилпиридина в 50 см3 метанола, кипятят с обратным холодильником 3 ч, удаляют растворитель при пониженном давлении. Остаток растворяют в воде, подщелачивают при помощи карбоната калия, экстрагируют этилацетатом, выпарива- ют и получают 11 г целевого продукта. Т.кип. 115-118°С/18мм рт.ст.

Стадия Б. Йодид 1-метил-З-ацетилпири- дин-0-метилоксима.

20,5 метилйодида прибавляют к 11 г полученного в стадии А продукта в 110 см этилацетата, кипятят 3 ч с обратным холодильником, охлаждают, фильтруют и кристаллизуют продукт в этаноле. Получают 19,3 г целевого продукта. Т.пл. 155-157°С.

Стадия В. Хлоргидрат 1-метил-З-аце- тил-1,2,5,б-тетрагидропиридин-0-метилок - сима.

1,7 г натрийборгидрида прибавляют к раствору 10 г полученного в стадии Б про- дукта в 100 см3 метанола, охлаждают до 5-10°С, перемешивают 1 ч при комнатной температуре, удаляют растворитель при пониженном давлении. Остаток обрабатывают водой, экстрагируют этиловым эфиром, упаривают досуха, обрабатывают этиловым эфиром, отфильтровывают на активированном угле и превращают в соль при помощи газообразной соляной кислоты. Перекри- сталлизовывают соль в смеси изопропа- нол - этиловый эфир и получают 2.8 г целевого продукта. Т.пл. 169-171°С.

Вычислено, %: С 52,80; Н 8,37; N 13,68.

C9Hi6N20-HCI

Найдено, %: С 53,06; Н 8,44; N 13,57.

П р и м е р 3. Хлоргидрат 3-ацетил- 1,2,5,6-тетрагидропиридин-О-метилоксима.

Стадия А. Бромид 1-бензил-З-ацетилпи- ридин-0-метилоксима.

27,8 см бромбензила прибавляют к 23,4 г продукта, полученного на стадии А примера 2, растворенного в 200 см3 этилацетата, кипятят с обратным холодильником 8 ч, охлаждают, фильтруют и кристаллизуют твердое вещество в этаноле. Получают 46 г целевого продукта. Т.пл. 191-192°С.

Вычислено, %; С 56,09; Н 5.34; N 8,72.

Найдено, %: С 56,24; Н 5,37; N 8,67.

Стадия Б. 1-Бензил-3-ацетил-1,2,5,6- тетрагидропиридин-0-метилоксим.

20 г полученного на стадии А продукта и растворенного в 150 см метанола охлаждают до 0°С. При этой температуре прибавляют 3,6 г натрийборгидрида, перемешивают 1 ч при комнатной температуре, удаляют метанол при пониженном давлении, обрабатывают остаток водой, прибавляют карбонат натрия до насыщения, экстрагируют этиловым эфиром, сушат органический слой и отгоняют растворитель. Получают 10,66 г целевого продукта. Т.кип. 128-130°С при 0,4 мбар.

Вычислено, %: С 73,74; Н 8,25; N 11,47.

Найдено, %; С 73,56; Н 8,21; N 11,52.

Стадия В. -Хлорэтоксикарбонил-3- ацетил-1,2,5,6-тетрагидропиридин-0-мети- локсим.

7,2 г полученного на стадии Б продукта, растворенного в 100 см дихлорэтана, охлаждают до 0°С и в 20 мин прибавляют 6,05 г а-хлорэтилового эфира хлормуравьиной кислоты, растворенного в дихлорэтане, кипятят с обратным холодильникомм 1,5 ч, охлаждают, фильтруют и удаляют растворитель при пониженном давлении. Остаток обрабатывают этиловым эфиром и заново фильтруют. Растворитель выпаривают и получают 8,44 г продукта, который употребляют в данном виде в следующей стадии. Т.кип. 210°С при 0,06 мбар.

Вычислено, %: С 50,68; Н 6,57; N 10,75.

Найдено, %: С 50,86; Н 6,46; N 10,59.

Стадия Г, Хлоргидрат З-ацетил-1,2,5,6- тетрагидропиридин-0-метилоксима.

Продукт, полученный на стадии В, в 70 см метанола хипятят с обратным холо- дильником 2 ч, охлаждают, выпаривают досуха и кристаллизуют остаток в этаноле. Получают 3,9 г целевого продукта. Полученный продукт переводят в хлоргидрат согласно примеру 2. Т.пл. 199-200°С.

Вычисленр, %: С 50,39; Н 7,93; N 14,69.

Найдено, %: С 50,31; Н 7,84; N 14,55.

П р и м е р 4. Хлоргидрат 1-метил-З-аце- тил-1,2,5, б-тетрагидропиридин-0-этилокси- ма.

Стадия А. 3-Ацетилпиридин-О-этилок- сим.

о

4,8 см 3-ацетилпиридина растворяют в 50 см метанола рибавляют 4,27 г хлоргид- рата 0-этилгидроксиламина, нагревают с рефлюксом 3 ч, охлаждают, упаривают досуха при пониженном давлении, обрабатывают водой, нейтрализуют бикарбонатом натрия и экстрагируют этилацетатом, затем сушат и концентрируют досуха при пони- женном давлении. Получают 6,9 г целевого продукта, употребляемого на следующей стадии, выкристаллизованного из смеси эфир-изопропанол в виде хлоргидрата. Т.пл, 160-162°С.

Стадия Б. Йодид 1-метил-З-ацетилпири- дин-0-этилоксима.

5,3 г полученного в стадии А прбдукта и

1о

4,1 см метилйодида в 80см этанола перемешивают 8 ч при кипячении с обратным холодильником, перегоняют досуха, получают 9,3 г целевого продукта, выкристаллизованного из смеси эфир-изопропанол. Т.пл. 95°С.

Стадия В. Хлоргидрат 1-метил-З-аце- тил-1,2,5,6-тетрагидропиридин-0-этилокси- ма.

К раствору 9,1 г полученного в стадии Б продукта в 90 см метанола, выдерживаемого при 5°С, прибавляют 1,7 г натрийборгид- рида. По истечении 4 ч при комнатной температуре упаривают досуха при пониженном давлении. Остаток обрабатывают водой, экстрагируют этилацетатом и концентрируют досуха при пониженном давле- нии. Остаток хроматографируют на силикагеле (элюент хлороформ:метанол 5:1). 3,5 г полученного масла растворяют в эфире и превращают в соль при помощи газообразной соляной кислоты. Упаривают досуха и получают 3,7 г целевого продукта, перекристаллизованного из смеси изопро- панол-эфир. Т.пл. 186-188°С.

Вычислено, %: С 54,91; Н 8,76; N 12.81.

Найдено, %: С 54,88; Н 8,94; N 12,76.

П р и м е р 5. Хлоргидрат 3-ацетил 1,2,5,6-тетрэгидропиридин-О-этилоксима.

Стадия А. Бромид 1-М-бензил-З-ацетил- пиридин-0-этилоксима.

6,9 г продукта, полученного на стадии А примера 4, растворяют в 70 см3 этанола, прибавляют б см3 бромбешилэ, кипятят с обратным холодильником 6 ч, охлаждают, упаривают досуха при пониженном давлении и выделяют из эфира 13,9 г целевого продукта.

Стадия Б, 1-М-бензил-3-ацетил-1,2,5,6- тетрагидропиридин-0-этилоксим.

а.К раствору 0,8 г натрия в 50 см3 этанола прибавляют 3,8 г продукта, полученного в стадии Б примера 1, и 1,25 см3 бромэтана. После 3 ч кипячения с обратным холодильником охлаждают и концентрируют досуха. Выделяют 2,84 г целевого продукта после элюирования на колонке (элюент этилацетагтолуол 3:2). Т.кип. 180- 190°С при 0,05 мбар.

б.Продукт может быть также получен с выходом 71 % восстановлением при помощи натрийборгидрида, действуя как в стадии Б примера 1, исходя из продукта, полученного в стадии А примера 5.

Стадия В. Хлоргидрат З-ацетил-1,2,5,6- тетрагидропиридин-0-этилоксима.

2,7 г полученного в стадии Б продукта растворяют в 50 см3 дихлорэтана, прибавляют при 0°С 1,8 г а -хлорэтилового эфира хлормуравьиной кислоты, кипятят с обратным холодильником 1,5 ч, упаривают досуха, обрабатывают эфиром, отфильтровывают нерастворимое вещество и упаривают досуха при пониженном давлении. Остаточное масло обрабатывают 40 см метанола, кипятят с обратным холодильником 1,5 часа, упаривают досуха, остаток экстрагируют эфиром, отфильтровывают и выделяют 4,2 г целевого продукта, выкристаллизованного из смеси эфир-мзтанол.

Полученный продукт переводят в хлор- гидрат согласно примеру 2. Т.пл. 198 199°С (разложение).

Вычислено, %: С 52,81; Н 8,37; N 13,69.

Найдено, %: С 52,59; Н 8,25; N 13,48.

П р и м е р 6, Хлоргидрат 3-ацетил- 1,2,5,6-тетрагидропиридин-0-2-пропинило- ксима.

Стадия А. 1-Ы-бензил-3-ацетил-1,2,5,6- тетрагидропиридин-О-2-пропинилоксим.

К раствору 1,1 г натрия в 50 см3 этанола прибавляют 5 г продукта, полученного на стадии Б примера 1. При 0°С прибавляют 3,95 г бромаллилена, нагревают 3 ч при 40°С, отфильтровывают нерастворимое вещество, выпаривают растворитель и хроматографируют на двуокиси кремния (элюент

этилацетат). Получают 4,5 г целевого продукта.

Стадия Б. Хлоргидрат З-ацетил-1,2,5,6- тетрэгидропиридин-О-2-пропинилоксима.

7.5г полученного на стадии А продукта растворяют в 100 см дихлорэтана, кипятят 1 ч с обратным холодильником, выпаривают растворитель, экстрагируют эфиром, отфильтровывают нерастворимое вещество, упаривают досуха. Остаток растворяют в метаноле, кипятят с обратным холодильником 30 мин, упаривают досуха, остаток обрабатывают раствором бикарбоната натрия, экстрагируют этилацетатом и упаривают досуха. Остаток, оСработанный эфиром, превращают в соль при помощи газообразной соляной кислоты. Получают 1,25 г целевого продукта, выделенного из смеси эфир-этанол. Т.пл. 178°С.

Вычислено, %: 055,94; Н 7,04; N 13,05.

Найдено. %: С 55,72; Н 7,01, N 12,99.

П р и м е р 7. Хлоргидрат 1-метил-З-аце- тилтетрагидропиридин-О-2-пропинилокси- ма.

Стадия А. З-Ацетилпиридин-О-2-проли- нилоксим.

5 г 3-ацетилпиридина растворяют в 20 см3 воды, прибавляют3,45 г бикарбоната натрия и 4,45 г хлоргидрата 0-2-пропинил- гидроксиламина в30см воды, оставляют на 16 ч, а затем нагревают 3 ч при 40°С, кон- центрируют, экстрагируют этилацетатом, упаривают досуха и очищают на силикагеле (элюент этилацетат). Получают 5,7 г целевого продукта после кристаллизации в изопро- паноле. Т.пл. 156-157°С.

Стадия Б. Йодид 1-М-Метил-З-ацетилпи- ридин-О-2-пропинилоксима.

5.6г полученного в стадии А продукта растворяют в 60 см3 метанола и прибавляют 8,6 г метилйодида, кипятят с обратным холодильником 3 ч, выпаривают досуха, обрабатывают смесью ацетона и эфира и фильтруют. Получают 9,7 г продукта после кристаллизации в изопропаноле, Т.пл. 150- 151°С.

Стадия В. Хлоргидрат 1-метил-З-аце- тилтетрагидропиридин-О-2-пропинилокси- ма.

9.7г полученного на стадии Б продукта растворяют в 100см метанола, прибавляют 2,35 г натрийборгидрида при 0°С. После выдерживания 1 ч при 0°С выпаривают, остаток обрабатывают водой, экстрагируют этилацетатом, сушат и упаривают досуха. Остаток превращают в соль в эфире при помощи газообразной соляной кислоты и получают 2,7 г целевого продукта после перекристаллизации в смеси изопропанол- эфир. Т.пл. 195-196°С.

Вычислено, %: С 57,76; Н 7,49; N 12,25. СцН1б№0-НС1

Найдено, %: С 57,59: Н 7,38; N 12,11.

ПримерЗ. Хлоргидрат 3-пропионил- 1,2,5,6-тетрагидропиридин оксима.

Стадия А. Бромид 1-Ы-бензил-З-пропио- нилпиридиноксима.

Смесь 17,8 г 3-пропионилпиридиноксима и 18 см3 бромбензила в 250 см3 этилаце- тата кипятят с обратным холодильником 7,5 ч, охлаждают, отфильтровывают с отсосом и получают 36,5 г целевого продукта

после кристаллизации в смеси этанол- эфир. Т.пл. 178-180°С.

Стадия Б. 1-Ы-Бензил-3-пропионил- 1,2,5,6-тетрагидропиридиноксим.

36,2 г полученного на стадии А продукта

растворяют в 250 см метанола и при 10°С прибавляют порциями 6,4 г натрийборгидрида, перемешивают 3 ч, выпаривают при пониженном давлении, обрабатывают водой, экстрагируют этилацетатом, сушат, выпаривают растворитель, очищают хроматографией на колонке (элюент этилацетат) и получают 21 г целевого продукта после кристаллизации в этилацетате. Т.пл. 111-112°С.

Стадия В. 1-М-Бензил-З-пропионил- 1,2,5,6-тетрагидропиридин-О-триметилсил - илоксим.

Смешивают 6 г полученного на стадии Б продукта, 70 см бензола и 2,95 г 1,4-диазабицикло(2,2,2)октана, прибавляют 3.25 см3 хлорида триметилсилила. кипятят с обратным холодильником 3 ч, охлаждают, отфильтровывают нерастворимое вещество, выпаривают растворитель, обрабатывают

остаток эфиром, отфильтровывают нерастворимое вещество и упаривают досуха. Получают 7,5 г целевого продукта. Т.кип. 250°С при 0,06 мбар.

Стадия Г. Хлоргидрат 3-пропионил1,2,5,6-тетрагидропиридиноксима.

16 г полученного на стадии В продукта растворяют в 150см дихлорэтана, охлаждают до 0°С и прибавляют 16,2 г а -хлорэтило- вого эфира хлормуравьиной кислоты.

Кипятят 3 ч с обратным холодильником, а затем выпаривают растворитель, обрабатывают эфиром, фильтруют и концентрируют досуха. Остаток растворяют в 100 см3 метанола, кипятят с обратным холодильником 6

ч. Отгоняют метанол, а затем очищают хроматографией на окиси алюминия (элюент хлороформгметанол 7:3, а затем только метанол), упаривают досуха, растворяют в этаноле, фильтруют на угле и осаждают

гексаном и фильтруют. После очищения в смеси этанол-гексан получают 1,3 г целевого продукта. Полученный продукт переводят в хлоргидрат согласно примеру 2. Т.пл. 205- 206°С.

Вычислено, %: С 50,39; Н 7,93; N 14,69.

C8Hi4N20-HCI

Найдено, %: С 50,08; Н 7,87; N 14,48.

П р и м е р 9. Хлоргидрат 3-пропионил- 1,2,5,6-тетрагидропиридин-О-метилоксима.

Стадия А. 1-М-Бензил-З-пропионил- 1,2,5,6-тетрагидропиридин-О-метилокс- им.

К раствору 1,2 г натрия в 80 см этанола прибавляют 6,11 г продукта, полученного в стадии Б примера 8, затем прибавляют 1,58 см3 метилйодида, кипятят с обратным холодильником 6 ч, охлаждают, концентрируют досуха под уменьшенным давлением и обрабатывают водой, экстрагируют этила- цетатом, сушат, упаривают досуха, остаток хроматографируют (элюент этилацетат:то- луол 6:4). Получают 2,5 г целевого продукта. Т.кип. 170°С при 0,05 мбар.

Стадия Б. Хлоргидрат 3-пропионил- 1,2,5,6-тетрагидропиридин-О-метилоксима.

3,5 г продукта стадии А растворяют в 50 см3 дихлорэтана, прибавляют при 0°С 2,04 ra-хлорэтилового эфира хлормуравьи- ной кислоты, кипятят 3 ч с обратным холодильником, выпаривают растворитель. Остаток обрабатывают эфиром, фильтруют и упаривают досуха, растворяют в 30 см3 метанола и кипятят с обратным холодильником 30 мин, затем выпаривают досуха, кристаллизуют в смеси этанол-эфир и получают 1,17 г целевого продукта. Продукт переводят в смесь хлоргидрата согласно примеру 2. Т.пл. 210-212°С. Вычислено, %: С 52,53; Н 8,26; N 13,56.

СэН1б№0-НС1

Найдено, %: С 52,80; Н 8,37; N 13,68,

Пример 0. 1-М-Карбоксиэтил-З-аце- тил-1,2,5,6-тетрагидропиридин-0-метилок- сим.

1,8 г полученного в примере 3 продукта растворяют в 30 см3 бензола при 5°С, затем прибавляют 1,63 см3 триэтиламина и 1,12 см этилового эфира хлормуравьиной кислоты, перемешивают 30 мин при комнатной температуре, промывают водой, упаривают досуха и ректифицируют. Получают 2,56 г целевого продукта. Т.кип. 155°С при 0,07 мбар.

Вычислено, %: С 58.39; Н 8,02; N 12,38.

Найдено, %: С 58.41; Н 7,88; N 12,29.

П р и м е р 11. 1-М-бензил-З-ацетил- 1,2,5,6-тетрагидропирмдин-О-метилоксим.

2,5 г продукта, полученного в стадии Е примера 3, растворяют в 40 см безводного

бензола, прибавляют 2,7 см3 бензилового эфира хлормуравьиной кислоты, кипятят с обратным холодильником 1 ч, охлаждают, промывают 10см35%-ной соляной кислоты, сушат, а затем выпаривают растворитель.

Удаляют образованный хлорбензил и получают 2,3 г выкристаллизованного из цикло- гексана целевого продукта. Т.пл. 90°С. Вычислено, %:-С 65,68; Н 6,61; N 10,21. Найдено, %: С 65,81; Н 6,58; N 10,17.

П р и м е р 12. l-N-Гидроксил-З-ацетил- 1,2,5.6-тетрагидропиридин-О-метилоксим,

3,5 г 3-ацетилпиридин-О-метилоксим-М- оксида растворяют в 50 см метанола, охлаждают до -10°С, затем прибавляют 2,4 г

натрийборгидрида, перемешивают 2 ч при комнатной температуре, упаривают досуха, растворяют в воде, экстрагируют этилацета- том, сушат, упаривают досуха, очищают хро- матографически на силикагеле (элюенг

этилацетат). Получают 2,85 г целевого продукта после кристаллизации в гексане. Т.пл. 94-96°С.

Вычислено %: С 56,45; Н 8,29; N 16,46. Найдено, %: С 56,28; Н 8,32; N 16,31.

Пример13. Бензосульфонат 1-метил- 3-циклопропилкарбонил-1,2,5,6-тетрагидр- опиридин-0-метилоксима.

Стадия А 3-Пиридилциклопропилке- тон-О-метилоксим.

К раствору 3,5 г 3-пиридилциклопропил- кетона в 50 см метанола прибавляют 2,03 г хлоргидрата метоксиламмна, кипятят с обратным холодильником 4 ч, отгоняют растворитель и обрабатывают водным

раствором бикарбоната натрия, затем экстрагируют хлористым метилом, сушат и упаривают. Получают 4,1 г целевого продукта. Стадия Б. Йодид 1-метмл-3--цмклопрс- пилкарбонилпиридин-0-метилоксима.

К раствору 5,3 г метилйодида в 50 см3 метанола прибавляют 4 г полученного на стадии А продукта, кипятят 3 ч с обратный холодильником, упаривают досуха, сгущают в смеси этанол-эфир, фильтруют и получают

6,6 г целевого продукта, выкристаллизованного из изопропанола. Т.пл. 133°С (разложение).

Вычислено, %: С 41,52; Н 4,75; N 8,80.

CnHi5IN20

Найдено, %: С 41,17; Н 4,66; N 8,76.

Стадия В. Бензосульфонат 1-метил-З- циклопропилкарбонил-1,2,5,6-тетрагидро- пиридин-0-метилоксима.

К раствору 6,4 г полученного в стадии Б продукта в 70 см метанола прибавляют при 0°С 1,52 г натрийборгидрида, оставляют на 1,5 ч при комнатной температуре, упаривают, растворяют в воде, экстрагируют этила- цетатом, сушат и упаривают досуха, затем очищают хроматографией на гидроокиси алюминия (элюент толуол:этилацетат 6:4) и перегоняют при 1бО°С при 0,2 мм. 2,45 г полученного основания растворяют в 100 см3 бензола с 1,994 г бензолсульфокис- лоты, упаривают досуха, сгущают в малом количестве этилацетата , фильтруют и получают 1,7 г целевого продукта. Т.пл. 76°С (разложение).

Вычислено, %: С 57,93; Н 6,86; N 7,95.

CiiHi8N20-C6H5S03H

Найдено, %: С 58,04; Н 6,94; N 7,87. Ниже приведены примеры фармацевтических составов.

а.Приготовлены таблетки, отвечающие следующей формуле:

Продукт примера 3200 мг

Эксципиент в достаточном количестве для одной оконченной табл. (деталь эксципиента: лактоза, крахмал пшеницы, обработанный крахмал, крахмал риса, стеарат магния, тальк)300 мг

б.Приготовлены желулы, отвечающие следующей формуле:

Продукт примера 1100мг

Эксципиент в достаточном количестве

для одной оконченной желулы .

(деталь эксципиента: тальк,

стеарат магния, аэрозиль)300 мг

в.Приготовлены таблетки, отвечающие следующей формуле:

Продукт примера мг

Эксципиент в достаточном количестве

для одной законченной таблетки

(деталь эксципиента; лактоза,

крахмал пшеницы, обработанный

крахмал, крахмал риса, стеарат

магния, тальк)300 мг

, Продукты, полученные по предлагаемому способу, так же как их фармацевтически приемлемые соли могут употребляться в качестве лекарств, в частности, при лечении болезни Алцгеймера или старческого слабоумия, а также при лечении расстройств памяти.

Известно, что расстройства памяти у пожилых людей главным образом связаны с недостатком центральной холинергической системы, в частности при старческом слабоумии и болезни Алцгеймерэ.

Таким образом, продукты, которые имеют центральное холинергическое действие, могут употребляться при лечении этих заболеваний.

Доказано, что зреколин, впрыснутый

внутривенным путем, имеет положительное действие на больных, которые проявляют недостаток памяти.

Ограничение употребления ареколина

0 связано с тем, что этот продукт имеет очень слабую активность при применении через рот и короткую продолжительность действия.

Продукты, полученные по предлагаемо5 му способу показывают после введения через рот более высокую центральную холиномиметическую активность по сравнению с той, которая получается после введения ареколина и с более продолжительным

0 действием.

Обычная нозология изменяется в зависимости от болезни, самого больного и пути введения, она может находиться между 50 и 300 мг/день, например между 15 и

5 150 мг/день в один или несколько приемов для продукта примера 3 при введении через рот.

Продукты, полученные по предлагаемому способу, также как и их фармацевтически

0 приемлемые соли могут таким образом употребляться для приготовления фармацевтических составов, которые содержат эти продукты в качестве действующего начала.

5Эти фармацевтические составы могут

быть твердыми или жидкими и находиться в фармацевтических видах, обычно употребляемых в медицине, например таблетки, драже, желулы, гранулы, сверки, препараты

0 для инъекции. Эти составы готовятся обычными способами.

Действующее начало или действующие начала могут вводиться в эксципиенты, обычно употребляемые в этих фармацевти5 ческих составах, такие как тальк, гуммиарабик, лактоза, крахмал, стеарат магния, масло какао, водные или неводные носители, животные или растительные жиры, парафиновые производные, гликоли, различные

0 смачиватели, дисперганты, эмульгаторы и консерванты.

г. Приготовлены таблетки, отвечающие следующей формуле:

Продукт примера 1250мг

5Эксципиент в достаточном количестве

для одной таблетки (деталь эксципиента: лактоза, крахмал пшеницы, обработанный крахмал, крахмал риса, стеарат магния, . тальк)300 мг

Биологическая активность

Продукты испытывают в виде хлоргид- ратов.

Острая токсичность

Опыт ведется на мышах самцах (CDi Charles Rivers), весящих 22-24 г, натощак в течение 16 ч. Продукты вводят через рот в дозах 1000, 500, 250, 125, 62 и 31 мг/кг. Смертность отмечают в течение 7 дней, которые следуют после обработки (см. табл. 1).

Таблица 1

Проба на выделенном илеуме морской свинки

Берут ча.сти илеума морской свинки, умерщвленной декапитаций. выделенный илеум кладутся в 10 см3 раствора Тирода при 37°С и вентилируют смесью кислорода (95%) и углекислого газа (5%), Контракции после введения продуктов регистрируют при помощи датчика, соединенного с полиграфом. Исследуемые продукты прибавляют в концентрациях, находящихся между

1

.

Продукты, которые проявляют контрак- ционный эффект, исследуют по отношению к атропину и гексаметонию, чтобы установить активность мускаринового или никотинового типа.

Агомистическая активность выражается в pD2/отрицательный логарифм дозы, которая производит 50% максимального эффекта (см. табл. 2).

Таблица 2

0

5

0

Затем животных помещают отдельно в клетки, дно которых покрыто промокательной бумагой, и наблюдают за ними в течение 30, 60, 120 и 180 мин.

Листы промокательной бумаги меняют после каждого наблюдения.

Консистенцию испражнений оценивают, следуя шкале следующих значений:

0- твердая консистенция;

1- слегка слабые испражнения с или без влажного кольца;

2- слегка слабые испражнения с присутствием влажного хорошо определенного кольца;

3- слабые испражнения с присутствием большого влажного кольца;

4- испражнения без консистенции с присутствием очень большого влажного кольца.

Для каждого продукта отмечают дозу, которая вызывает диарею у 50% животных (см. табл. 3).

Таблица 3

Гипотермическая активность Опыт проводят на мышах самцах (CD Charles Rivers), весящих 25-30 г, натощзк в течение 6 ч.

Температуру тела отечают при помощи термопары, вставленной s прямую кишку на глубину около 1,5 см и соединенную с элек- трмческим самопишущим прибором, Продукты вводят чзрез рот или подкожным путем и вмпературу отмечают в момент 0, в 30 мин, 1, 2 и 2,5 ч после введения. Степень гипотермии определяют как разницу между испытуемыми и кснтрольны- ми животными и определяют дозу, необходимую для понижения на 1°С температ/ры тела (см. табл. 4).

Таблица 4

Изобретение касается производных 1,2,5,6-тетрагидропиридина, в частности получения соединений общей ф-лы CH2-NRi-(CH2)2-CH C-CR2 N-OR3, где Ri - Н, СНз, карбоксиэтил, карбоксибензил; R2 СНз, Н, этил, или 2-пропинил при услоИэобретение относится к химии производных пиридина, в частности к способу получения новых производных 1,2,5,6-тет- рагидропиридина общей формулы RZ (I) N , вии, что, когда RI - СНз, то RS - Н, или их гидрохлоридов, или бензолсульфонатов, обладающих холиномиметической активностью, и может быть использовано при лечении болезни Алцгеймера и расстройства памяти. Цель изобретения - создание новых активных веществ указанного класса. Синтез ведут реакцией соединения ф-лы II

Диареическая активность

Опыт ведут на мышах самцах (CDi Charles Rivers), весящих 25-30 г, находящихся натощак в течение 6 ч. Продукт, растворенный на 5% в метоцеле, вводят через рот при помощи пищеводного зонда.

Контрольные животные получают только эксципиент.

Продолжительность действия продуктов оценивают, используя дозу,, которая понижает температуру тела на 1-1.5°С (см. табл. 5).

Таким образом, полученные новые производные тетрагидропиридина общей формулы I обладают ценными фармакологическими свойствами.

Формула изобретения

Способ получения производных 1,2,5,6- тетрагидропиридина общей формулы I

2

1

где RI - водород, метил, этокси- или бензилоксикарбонил;

R2 - метил, этил или циклопропил;

R3 водород, метил, этил или 2-пропи- нил,

при условии, что, когда Ri - метил, Ra - не водород, или их гидрохлоридов, или бензо- лсульфонатов, отличающийся тем, что 3-ацетилпиридин общей формулы

О

-C-R.

N О

где значения R2 указаны выше, подвергают взаимодействию с ем общей формулы

NH20R3-HCI,

где значения RG указаны выше, ем оксима общей формулы

Ь

где значения R2 и Нз указаны выше, который подвергают взаимодействию с га- логенидом общей формулы

RiX,

где RI - метил или бензил;

X - бром или йод, с получением соли общей формулы

С МОК3

Ni X

R;

где значения Ki , R2 и Ra указаны выше, которую подвергают воздействию средства гидрогенизации,такого как натрийбор- гидрид или металлический натрий в этаноле, с получением соединения общей формулы II

2

L )ъ

N

Ri

где значения Ri , Ra и R3 указаны выше, и, при желании, либо соединение общей формулы II, когда RS- водород, подвергают воздействию соединения общей формулы

RaHal.

30

где значение Яз. кроме Ra - водород, указано выше;

Hal - бром или йод, либо, когда RI - бензил, соединение общей

формулы II подвергают воздействию а-хло- рэтилового эфира хлормуравьиной кислоты с последующим нагреванием и получением соединения общей формулы I, где RI - водород,

либо, когда RI - водород или бензил, соединение общей формулы II подвергают воздействию этилового или бензилового эфира хлормураььиной кислоты с получением соединения общей формулы I, где RI - этоксиили бензилоксикарбонил, с выделением целевого продукта в свободном виде, в виде гидрохлорида или бензолсульфоната.

Примечание, ч.р. - через рот; п.к. - под кожу.

Таблица 5