Способ получения гуанидинотиазольных соединений Советский патент 1981 года по МПК C07D277/38 A61K31/426 A61P37/08 

Изобретение относится к способу получения новых производных гуанидинотиазольных сое.динений общей формул ЗНЫЛ VUfcJM WiV-V-ccHaiti-A. R-NH l где R - атом .водорода или низший алкил; Y - атом серы или метилен; тип - целое число от 1 до 3; А - группа , или; CONHRi ; , R. - атом водорода, нитрил, карба моил, уреидная группа, гидроксил, низший алкоксил, низ ший ацил, ациламин, арйлсуль фамоил, аралкил, карбоксиметил или группа формулы SOO.RT,; Кл- низший алкил, галоидзамещен ный низший алкил, незамещенный или замещенный арил,аминогруппа, моно- или ди-(низший .алкил) аминогруппа, арил аминогруппа или аралкиламино группа);. , атом водорода, низший алкил. низший алкёнил, низший алкиНИЛ, нитрил или низший ацил; атом водорода, низший алкил, гидроЛсил или iVльфaмoил, которые обладают антигистаминной ак тивностью и могут найти применение . в медицине. , Известен способ получения производных гуанидина формулы IL ) W i NH-CH3 заключанвдийся в том, что соединение формулы CH CHjSCH NHQ подвергают взаимодействию с соединением формулы N-CN..NH-СН, в среде аце онитрила в течение 24 ч при температуре кипения реакционной семи 11. Цель изобретения - способ полуения новых производных гуанидинотиазола, расширяющих арсенал средств воздействия на живой организм. Поставленная цель достигается пособом получения соединений общей

формулы 1 основанном на известной еакции взаимодействия сложных эфиов с аминами с образованием амиов, который заключается в том, что соединение общей ФОРМУЛЫ

/ -rj( -Y-tCHi),i -С

-4t

0«5(,|)

(

X

где Rj - низший гшкил;

X - атом кислорода, группа N-R;,

или N-R.;

подвергают взаимодействию с амином формулы R4. R/ifKHij. или R -NHrj.

При этом способ осуществляют в среде веэводнаго органического растворителя.15

Кроме того, процесс ведут при комнатной т«Ю1ераФуре ияи ври нагреваИ1 й, в неЛ- альных или основных усло вия-х.

Собда{мейш1 фо1эмулы 1 явля- j ются иигибиторами секреции желудочной кислоты, индуцируемой гистамином, доказательством чего могут служить следующие медико-биологические тесты, , 25

1. Се1Ч ездяя желудочной кислоты у анесте-зиро&анных собак.

Не-чистокровных собак (дворняжек), весящих 8-15 кг, не кормят в течение 24 ч и анестезируют внутривенным вве дением 30 мг/кг пентобарбитала. После лигатуры пилоруса и пищевода через вентральную стекку желудка анестезированным собакам вводят канюлю из нержавеющей стали. Желудочный сок собирают из желудочной канюли посредством естественного дренирования самотеком каждые 15 мим. Тестируемою соединения вводят собакам внутривенно гюспе того, как желудочная .секреция, индуцироваиная вепре- 40 рывным внутривенным вливанием гистамина (60 мкг/кг-ч), достигает устойчивого уровня. 1й1слотность желудочного сока измеряют титрованием 0,05 N раствором НаОИ при йспользованяи автоматического титратора.Выражаемую в процентах степень янгибйррвания каждой дозы тестируемого лекарственного средства вычисляют из разнищ между количеством кислоты, м ш юелянщейся перед введением лекарства, и 1«1нимальнш4 количеством секретируемой кислоты, которое достигается обычно спустя 45 мин после введения лекарства. Дозу, вызывающую 50%-ное ингибирование выделения кислоты, узнают из кривой, отражающей зависимость между вводимой дозой лекарственного средства и достигаемой степенью ингибирования,причем указанную степень ингибирования oтклa й вaют на графике в полулогарифмической шкале против - соответствующей дозы. Полученные данные приведены в графе А табл.1.

II.Секреция желудочной кислоты у крыс с перевязагнным пилорусом.

самцов крыс Wistar rats, весящих около 200 г, не кормят в течение 24 ч, но свободный доступ к воде, при содержании до проведения экспериме-нтов в ннди«и ; альных клетках. Йилорическую часть желудка перевязывакЕг под э( наркозом по методу Оея и лбР. Тестируемые соединения ввряят крысам вяутридуоденально немедленно после пияоруса. Подопытных животных умеред1аляют спустя 4 ч после введения лекг эСтвенного средства и собирают содержи«4ое их желудков. Киолотмоеть собранного желудочного сока измеряют титрованием 0,05 N раствором гидроокиси натрия при использовании автоматического титратора. Степень ингибирования келудочной секреции в результате введения каждой испытуемой дозы тестируемых лекарственных средств вычисляют по разнице в количестве выделившейся желудочной кислоты у крас контрольной rpynrai и крыс экспериментальных групп, KOTOptgO вводили тестируемые лекарства. Величины определяют rip Методу, аналогичног фг описанному. Полученные результаты представлены в графе В табл.1.

III.Острая токсичность на мышах.

Тестируе «е лекарства вводят внутривенно самцам мышей линии ICP,,имеющим вес около 35 г, в дозе ОД мп/ /10 мг/10 с и животных оставляют под наблюдением на 7 дней. Величины ЛДед определяют по методу вверх и вниз при использовании 10 подопытных животных. Полученные результаты представлены в графе С табл.1.

В таблице показана фачрмакопогическая активность блокаторов гистаминовых Н -рецепто,ров. N-сульфамоил-З- (2-гуанидинотиазол-4-ил) метилтио пропионамидин8,7±0,5 0,87 N-метансульфонил-З- , - (2-гуанидинотиазол-4-ил)метилтио проционами. дина малеат 19,1+2,68,9 М-карбамоил-3-Г(2-гуанилинотиаэол-4-илУметил-тио пропионамидина ди- гидрохлорид6,4±0,б 12,7 N-циано- Г(2-гуанидинЬтиазол-4-ил)метилтиоЗ пропчонамидин18,3±0,7 13,8 N-anaHp-N-метил-N -. -Г2- (4-метил-5-имидаэолил)метилтио)этил гуаиидин333,3±42,0 42,6 2-гуанидино-4-(2-(2-цианогуанидино)этилтиометил тиазол35,2±2,2 49,3 (0,38-1,97) 244,4 . (3,8-20,8) 152,1 (6,0-26,7)97,8 (7,2-26,6) 146,7 (21,8-83,3) 152,5 (26,0-93,5) 94,6

П р и м е р 1. В 35 мл метанола растворяют 4,72 г 3-метил-З С(2-гуан-г идинотиаз ол-4-ил)-метилтио пропионимидата, после чего к этому раствору приба:вляют 25 мл метанольного раствора свободного,гидроксиламина, полученного в результате обработки 1,2 г солянокислой соли гидроксиламина 0,93 г метилата натрия. После перемешивания реакционной смеси при комнатной температуре в течение 2 ч.раст воритель отгоняют при пониженном остаточном давлении и вещество, полученное в остатке, очищают методом колоночной хроматографии при использовании в качестве элюента смеси раст ворителей хлорофор-метанол. Полученный продукт перекристаплизовывают из смеси метанол-ацетон, в результате чего получают 1,3 г целевого 3- (2-ГуаНИДИНОТИаЗОЛ-4-Ил)меТИЛТИО тропионамидоксима. Вьвделенный продукт имеет температуру плавления 177-179®С (с разложением). Элементный анализ для Cg.H. N, 05лХ Х1/4 : Найдено, %: С 34,78; Н 5,23; N 30,06. Вычислено, %: С 34,46; Н 5,24 N 30,14. Метил-3- Г(2-гуанидинотиазол-4-ил) -метилтио проционимидат, использованный в качестве исходного вещества, получают следующим методом. а)В смеси 490 мл. воды и 320 мл этанола растворяют 97,1 г 5-(2-аминотиазол-4-илметил)-изотиомочевины 2-гидрохлорида непрерывно пропуская через систему так азота, и после добавления к полученному раствору 37,0 г хлорпропионитрила реакционную смесь охлаждают до и прибавляют к ней по каплям при перемешивании раствор 45,1 г гидроокиси натрия в 450 мл. воды . После этого смесь перемешивают в течение 1 ч при и затем еще 1 ч при комнатной температуре. Образовавшийся продукт экстрагируют из реакционной смеси хлороформом (четыре раза по 600 мл). Полученный хлороформенный слой промывают в делительной воронке водой и сушат над безводным сульфатом магния. Затем растворитель отгоняют при пониженном давлении и выпавший кристаллический осадок отделяют фильтрованием. В итоге получают 47,2 г -желаемого 3-(2-аминотиазол-4-илметилтио)пропионитрила, имеющего температуру плавления 104-106°С. б)В 500 мл ацетона растворяют 50 г 3-(2-аминотиазол-4-илметилтио) пропионитрила и после добавлений к

приготовленному раствору 45 г .бензоилизоцианата реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 5 ч. Затем смесъ концентрируют в вакууме (т.е. отгоняют растворитель при пониженном давлении) и образовавшийся при этом кристаллический осадок отделяют фильтрованием. В итоге получают 79,4 г 3- П2-бензоилтиоуреидо)-тиазол-4-илметилтио пропионитрила в виде игольчатых кристаллов, имеющих температуру плавления 15816QC.

в)В смеси 1400 мл ацетона и 350 мл метанола растворяют 30 г 3- 2-{3-бeнзoилтиoypeидo)-тиaзoл-4-илмeтилтиoЗ пропионитрила и после добавления к этому pacTBof)y 20 т карбоната калия, растворенных в 300 tvtn воды, реакционную смесь перемешивают при в течение 5 ч. Затем растворители отгоняют при пониженном остаточном давлении и получившийся остаток прибавляют к 2000 мл смеси воды со льдом.Образованную таким образом смесь перемешивают в течение 24 ч, выпавши кристаллический осадок отделяют фильтрованием и в итоге получают 53,3 г 3-(2-тиоуреидотназол-4-илметш1тио) пюопионитрила имекадего температуру плавления 135-137 0.

г)В 200 мл этанола растворяют

15 г 3-{2-тиоуреидотиазол-4-ил-метилтио)пропионитрила. К этому раствору прибавляют 12,4 г иодщстого метила и полученную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 1 ч.Затем растворитель отгоняют в вакууме и образовавшийся кристаллический осадок отделяют фильтрованием. В итоге получают 20,9 г желаемого гидроиодида 3-Г2-(S-метилизотиоуреидо)-тиазол-4-илметилтио пропионитрила, имеющего температуру плавления 148-149 С (с разложением).

д)в 200 МП метанола, содержащего 17,0 г (1,0 моль) аммиака, растворяют 20 г (0,05 моль) (S-метилизотиоуреидо} -тиазол-4-илметилтио} пропиойитряла гидроиодида и 2,68 г

( моль) хлористого аммония и раствор нагревают в запаянной ампуле при 80-90 fc в течение 15 ч.

После охлаждения реакционной -смеси растворитель отгоняют при пониженном остаточном давлении. К полученному остатку прибавляют 200 мл воды и смесь подщелачивают добавлением насыщенного водного раствора карбоната . Образовавшийся при этом коричневый осадок отделяют фильтрованием, Ш:асушивают на воздухе и пеоекристаллиэовывают из ацетона. В итоге получают 6,2 г 3-(2-гуанидинотиаэол-4-илметилтио)пропионитрила, имеющего температуру плавления 132°С.

е) В смеси 60 мл безводного метаиола и 120 мл безводного хлороформа растворяют 10 г 3-(2-гуанидииотиазол-4-илметилтио)пропионитрила, раствор охлаждают в токе азота до 0-10 С и в этот раствор пропускают при охлаждении сухойгазообразный хлористый водород в течение 3 ч, после чего реакционный раствор оставляют стоять в герметично закрытом реакционном сосуде при на 20 ч.

Затем растворители отгоняют в в.акууме и сконцентрированный остаток выливают в 200 мл смеси воды со льдом, содержащей 30 г карбоната калия, после чего эту смесь немедленно экстрагируют три раза 150 МП хлороформа, содержащего 20% метилового спирта. Органический слой сушат над безводны сульфатом магния, после чего, растворЯтель отгоняют при пониженном давлении. В итоге получают 10,3 г целевого метил 3- (2-гуанидинотиазол-4-ил) метилтио пропионимидата.

П р и м е р 2. Анашогично примеру 1 получают малеат. 0-метил-З-(2-гуанидйнотиазол-4-ил)метилтио}пропионамидоксима, температура плавления которого 161-164 С. Для проведения реакции используют ..

элементный анализ для C.-H-O.N, Xl/2 HiO :f4 г 1bfe a

С 38,04; H 4,94;

Найдено, %; N 19,31.

Вычислено, %: С 38,00 H 5,01; N 19,99.

Пример 3. Kl,9 г этил-j- (2-гуанидинотиазол-4-ил)метилтио пропионимидата прибавляют 10 мп этанольного раствора, 0,28 г цианамида и смесь оставляют на ночь при комнатной температуре. Затем растворитель отгоняют из реакционной смеси при пониженном остаточном давлении и полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле при использовании смеси растворителей хлороформ метанол в качестве элюата. В итоге получают 1,35 г целевого N-циано- 1(2-гуанидинотиазол-4-ил)метилтио пропионамидина с температурой плавления 102,5-104°С.

Элементный анализ, для Найдено, %: с 37,84; Н 4,50; N 34,26.

Вычислено, %: С 38,15; Н 4,62; N 34,60.

П р и м е,р 4. Аналогично примру 3 получают N-(2-пpoпинил)-3- С(2-гуанидинотиазол-4-ил)метилтио -пропионамидин.

Для проведения реакции использую НлМСН,С СН,

Масс-спектр т/е 296 (М). Спектр ядерного, магнитного резонанса, снятый в смеси дейтерированного диметилсульфоксида (flMCO-dc) и дейтрированного метанола (), ,30 м.д. (2Н,триплет - „..-.. V 2,70 м.д, (2Н,триплет), ; а/:

оJ м.д

(1Н,триплет ); 4,60 м.д.(2Н, синглет, -CH,S )j 3,70 м.д. (2Н., дублет, NCHjC HCH) 6,48м.д. (1Н, синглет, Пример 5. Аналогично пример 3 получают N-бензил-З- (2-гуанидинотиазол-4-ид)метйлтио пропионамидин. При проведении реакции используют H- NCHijмасс-спектр т/е 241 (ni-NH|jCH C Н Спектрядерного магнитного резотнанса, снятый в ДМСО-Дь. ot:2,38 м.д. (2Н, триплет-I ) ; 2,75 м.д. (2Н, триплет 1 4,17 м.д. (2Н, синглет у) „3,60 м.д. (2Н, синглет, сЦл5 ) Jl 6,45 м.д. (1Н, синглет, f Vi ч/ 7,30м.д. (5Н, синглет ( Н , Пример 6. Гидрбхлорид 3-(2 -гуанидинотиазол-4-ил)метилтио пропйонамидин с температурой плавления 109-112С. Для проведения реакции используют . Элементный анализ для : Найдено, %: С 32,33, Н 5,01, N 28,28,. Вычислено, %: С 32,59, Н 5,13, N 28,51. Пример 7. N-Бензоил-З-(2-гуанидинотиазол-4-ил)метилтио пропионамидгидразон с температурой плавления ЮЗ-Юб С. Для проведения : этой реакции используют - NHCO-H N-NHCO-fA. / Элементный анализ для С г-Н дМ-тОЗя : Найдено, %: С 47,43, Н 5,00, N 25,72. Вычислено, %: С 47,73, Н 5,01, N 25,,97. Пример 8. N-Ацетил-З- (2-гуанидинотиазЬл-4-ил)метилтио}пропионамидгидразон с температурой пЛавления 163-166 С. Для проведения реакции используют HnNNHCaCHa. 5 Элементный анализ для С, Н ., , Найдено,%: с 37,86; Н5, N 30,73. Вычислено,%: С 38,08, Н 5,43, N 31,09. Пример 9. В смеси 15 мп эта нола и 10 МП хлороформа растворяют 0,5 г N-циано-З- Г(2-гуанидинотиазол|-4-ил)метилтиоДпропионамидина. Раствор охлаждают с помощью бани, наполненной ледяной водой, и пропускают через него при охлаждении и перемешивании сухой газообразный хлористый водород в течение 1,5 ч. Затем реакционную смесь концентрируют при пониженном остаточном давлении, к остатку добавляют 10 мл этанола и смесь снова упаривают при пониженном давлении. Полученный остаток растворяют в небольшом количестве этанола. К раствору добавляют дизтиловый эфир и смесб оставляют на ночь. Выпавший в этих условиях кристёшлический осадок отделяют фильтрованием и в итоге получают 0,55 г целевого дигидрохлорида N-карбамоил-3- (2-гуанидинотиазол-4-ил) метилтио.1пропионамидина с температурой плавления 171-173 С. Элементный анализ для 7 О.-о Найдено, %: С 28,73; Н 4,64, , N 25,78. Вычислено, %: С 28,88; Н 4,58; N 26,19. Пример 10. В 30 мл этанола растворяют 6,4 г метил-3-(2-мeтилгyaнидинoтиaзoл-.4-илмeтJштиo ) пропионимидата. К раствору прибавляют 0,9 г цианамида и реакционную смео:ь перемешивают при комнатной температуре в течение 2ч, после чего растворитель отгоняют при пониженном давлении. Полученный после упаривания реакционного раствора остаток очищают колоночной хроматографией, используя систему хлороформ-метанол в качестве элюента. После перекристаллизации полученного продукта из этанола получаю± 2,0 г целевого М-циано-З-{2-метил-гуанидинотиазол-4-илметилтио)пропионамидина, показавшего температуру плавления 144-145°С. Элементный анализ для C. : Найдено, %: С 40 ДЗ; Н 5,00; N 32,68. Вычислено, %; С 40,39/Н 3,08; N 32,9/. Пример 11. в смеси 20 мл этанола, 30 мл хлороформа и 10 мл метанола растворяют, 1,0 г N-циано-3-{2-метилгуанидинотиазол-4-илметилтио)пропионамидина. Раствор охлаждают на ледяной бане до 0-5°С и в течение 1 ч пропускают через него ток сухого хло эистого водорода, после чего растворители .отгоняют при пониженном остаточном давлении. Затем полученный остаток перекристаллизовывают из этанола и получают в итоге 1,2 г целевого дигидрохлорида Mr -карбамоил-3-(2-метилгуанидинотиазол-4-илметилтио)пропионамидина, имеющего температуру плавления 180182°С. Элементный анализ для .N-OSn С1х Х1/2 НдО 7 2 Найдено, %: С 30,52; Н 5,06; N 24,41. Вычислено, %: С 30,29; Н 5,07; N 24,08. Пример 12. В 49 мл метанола растворяют 2,ОГ метил-3-(2-гунидинотиазол-4-илметилтио) пропионимидата 1,21 г бензолсульфонилгидразина.Рас вор перемешивают при комнатной темп ратуре в течение 24 ч, после чего упаривают в вакууме с целью отгонки растворителя. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией, используя систему растворителей хло роформ-метанол в качестве элюента. В итоге получают 1,2 г целевого N-бензолсульфоннл-3-(2-гуанидинотиазол-4- илметилтио)пропионамидгидразо на, имеющего температуру плавления 159,5-161 С, Элементный анализ для t Найдено, %j С 40,30; Н 4,54; N 23,46. Вычислено %: С 40,66; Н 4,63; N 23,71, Пример 13. В 20 мл метанол суспендируют 2 г меТил-3-(2-гyaниди нoтиaзoл-4-илмeтшlтиo)пpoпиoнимидaт и к этой суспензии прибавляют при перемешивании раствор 0,5 г глицина в 5 мл воды. После перемешиваний ре акционной смеси в течение 2 ч при комнатной температуре растворитель отгоняют в вакууме. Полученный оста ток перекристаллизовывают из смеси воды и ацетона. В итоге получают 1,0 г целевого 3-(2-гуанидино.±иаэол -4-илметилтио)пропионамидиноглицина имеквдёго температуру плавлений 140141 С (с разложением). .Элементный анализ для C,,H.,N,. 2 1/4 HjO :Лгбб 11 Найдено, %: С 33,82 Н 5,43; N 23,65. Вычислено, %: С 33,65; Н 5,79; N 23,55. Пример 14, В 35 мл метанол растворяют 5,1 г метил-3-(2-гyaнидинoтиaзoл 4-илмeтилтиo)пpoпиoнимид тa. К этому раствору добавляю цианамида и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 24 ч, после чего раствори тель отгоняют при пониженном Давлении, Полученный остаток очищают мет дом колочной хроматографии, используя в качестве элюента систему раст ворителей хлороформ-метанол, В итог получают 4,8 г циано-3-(2-гyaнидинo тиaзoл-4-ил-мeтилтиo)пpoпиoнaмидинa и 0,3 г целевого N,N -дициано-3-(2-гуанидинотиазол-4-ил-метилтио)прОпионамидина, имеющего температуру плавления 223-224 С (с разложение|/1) , Масс-спектр целевого продукта снятый по методу с удвоением частот т/е 309 (). ЯМР-спектр, снятый в дейтерированном диметилсульфоксиде (ДМСО-dg) Л 2,5-2,8 м.д. {4Н/ мультиплет, S-CHiCHi-); 3,75 М.Д, (2М, синглет, ); .7,10 м.д. (1Н, синглет (ТГ ,J 8,10 м.д. (4Н, бисинглет Пример 15. К раствору 246,6 мг трет.бутилата калия в 10 мл безводного метанола прибавляют 245,3 мг гидрохлорида семикарбазида при ох-паждении реакционной, смеси на ледяной бане. После перемешивания этой смеси в течение 10 мин при комнатной температуре к ней прибавляют раствор 540 мг метил-3-(2-гуанидинотиазол-4-ил)тиометил}пропионимидата. После перемешивания реакционной смеси в течение двух дней при комнатной температуре растворитель отгоняют при пониженном давлении (т.е. реакционный раствор упаривают в вакууме практически досуха). Полученное в остатке вещество очищают колоночной хроматографией на силикагеле, используя в качестве элюента систему растворителей хлороформ-метанол. В итоге выделяют, 0,4 г М-карбамоиламино-З-(2-гуанидинотиазол-4-илметилтйо)пропионамидина. Этот продукт растворяют в 5 мл метанола. К раствору прибавляют 0,4 г малеиновой кислоты и полученную смесь перемешивают в течение 10 мин, после чего растворитель отгоняют. -К остатку прибавляют 20 мл ацетона, нерастворившееся вещество отфильтровывают и получают в итоге г моногидрата дималеиновокислой соли М-карбамойламино-3-(2-гуанидинотиазол-4-ил)метилтио пропионамидина, имеющего температуру плавления 109111°С. Элементный анализ для : Найдено, %: С 36,01; Н 4,53; S 19,56 N 11,37,, Вычислено, %: С 36,04; Н 4,59; S 19,79; N 11,30, Пример 16,К5,2г метил N-циано-З- {2-гуанидинотиазол-4-ил)метилтиоЗпропионимидата прибавляют 50 мл метанольного раствора 40%-ного метиламина и полученную смесь оставляют стоять .при комнатной температуре на 20 ч. После отгонки растворителя в вакууме полученный остаток о.чищают колоночной хроматографией при использовании в к-ачестве элюента сисTef i растворителей хлороформ-метанол. Полученный, таким образом продукт очищают превращением в малеиновокислую соль в среде ацетона, которую затем перекристаллизовывают из метанола. В результате получают 1,0 г целевого N-циaнo-N -3-(2-гунидинотиазол-4-илметилтио)пропионамидина, имеющего температуру плавления 159-161°С. Элементный, анализ для 2 к 1/2

Найдено, %: С 39,89j Н 4,б9 N 20,24.

Вычислено, %: С 39,99; Н 4,61; N 20,40, .i

П р и м е р Г7. В 10 мл диметилформамида растворяют 1,2 г 3-(2-гуанидинотиазол-4-илметилтио) пропионамидина. К полученному раствору прибавляют 0,4 г триэтиламина. Смесь охлаждают до температуры ниже и прибавляют к ней при перемешивании растворов 1,4 г ацетилхлорида в 3 мл хлороформа, причем прибавление осуществляют на капельной воронке (по каплям). После этого реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин, затем растворитель отгоняют в вакууме и к полученному остатку прибавляют раствор 0,8 г карбоната калия в 2 .мл воДы. После отгонки воды, остаток подвергают очистке методом колоночной хроматографии на силикагеле при использовании в качестве элюента системы растворителей хлороформметанол.После упаривания элюента в вакууме в остатке получают 0,3 г N,N-диацетил-3-(2-гуанидинотиазол-4-илмётилтио) пропионамидина. Полученный продукт прибавляют к раствору 0,2 г малеиновой кислоты в 10 мл ацетона, после чего смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин. Образовавшийся при этом осадок отфильтровывают и в итоге получают 0,2, г целевого гидрата полумалеата N,N-диацетил-З-(2-гунидинотиазол-4-илметш1тио)пропионамидина, имеющего температуру плавления 180-181°С

Элементный анализ для C 4H2lN 6S uj

Найдено, %: С 39,91; Н 4,53; S 20,01; N 15,27.

Вычислено, %: С 40,19; Н 4,52,S 20,00; N 15,30.

Пример 18. В 30 мл метанольного раствора 40%-ного метилагчшна растворяют 3 г метил-3-(2-гуанидинотиазол-4-илметилтио)пропионата и приготовленный раствор выдерживают при комнатной температуре в течение, 24 ч после чего растворитель отгоняют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают методом колоночной хроматографии при использовании в качестве элюента системы растворителей хлороформ-метанол. Выделенный таким образом продукт дополнительно очищаю путем обработки соляной кислотой с целью превращения в соответствукяций гидрохлорид, который перекристаллиэовывают из смеси изопропанолаиэтил ацетата, получив в итоге 1, г целевого гидрохлорида N-метил-З-(2-:

-гуанидинотиазол-4-илметилтио)пропионамида, имеющего температуру плавления 126-12.7°С.

Элементный анализ для С1

Найдено, % С 34,51; Н 5,19; N 22,55.

Вычислено, %: С 34,89; Н 5,20; N 2,60.

Пример 19. Аналогично примеру 18, используя гидроксиламин вместо метиламина, получают целевую 3-(2-гуанидинотиазол-4-илметилтио) пропионгидроксамовую кислоту с температурой плавления 155-15бС.

-d,,; : 2,24 м.Л.

ЯМР-спектр в

ДМСО0rsO

(2Н,триплет, -СН,С); 2,66 м.д. (.2Н, триплет, - ); 3,58 м.д. (2Н, синглет, -.СНт5-); 6,48 м.д.

-О-

(1Н, синглет,

5

Масс-спектр т/е 276 (М-fl) .

Пример 20. В смеси 30 мл этанола и 30 мл воды растворяют 5,0 г метил 3-(2-гуанидинотиазол-4-илметилтиo)-пpoпиoни 1идaтa, полученный раст0вор выдерживают при 40°С в течение 20 ч, после чего растворитель отгоняют в вакууме. Образовавшийся остаток очищают. методом колоночной хроматографии при использовании в ка5честве элгаента смеси хлороформметанол и выделенное из элюата вещество перекристаллизовывают из метанола. В итоге получают 3,2 г целевого 3- (2-гуанидинотиазол-4-илметилтио)про0пионамида, имеющего температуру плавления 193-194®С (с разложением).

Элементный анализ для Сд

Найдено, %: С 36,97; Н 5,06j ,N 26,84.

5

Вычислено, %: с 37,05; Н 5,05: N 27;00.

Пример 21.. В 50 мл IN раствора соляной кислоты растворяют 2,5 г N-сульфамоил-З-(2-гуанидинотиазол-4-илметилтио)пропионамидина и получен0ный раствор перемешивают при 40 С в течение 2 ч. Образовавшийся кристалг лический осадок отфильтровывают и перекристаллизовывают из смеси метанола и этилацетата. В итоге получают 1,65 г целевого гидрохлорида 3-(25-гуанидинотиазол-4-илметилтио) пропионилсульфамида, имеющего температуру плавления 166-167°С.

Элементный ан.ализ для ( G1 Найдено, %: С 24,78; Н 4,23;

0

N 21,61.

Вычислено, %: С 24,46; Н 4,36;

N 21,39.

Пример 22.В 20 МП метанола

растворяют 4,09 г метил-3-(2-гyaнидинoтиaзoл-4-ил)мeтилтиo пропионимида5та. Раствор нагревают до кипения и, продолжая кипячение с обратным холодильником, прибавляют к нему 15 мл раствора 2,88 г сульфамила в метаноле. После кипячения реакционного раство0ра с обратным холодильником в течение примерно 3 ч растворитель отгоняют при пониженном давлении и полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле при использовании смеси .хлороформметанол (с

5 -.традиентом от 21:1 до Isl) в качестве элюента. Из элюата выделяют 3,26 целевого. М-сул.ьфамоил-3- (2-гуанидинотиазол-4-ил)метилтиоипропионамидин с температурой плавления 163-164с. Элементный анализ для : Найдено, %: С 28,37; Н 4,48/ И 28,97. Вычислено, %: С 28,48; Н 4,48-, N 29,06. Спектр ядерного магнитного резонанса в flMCO-dg еЛ 2,50м.д. (2Н,мультиплет,-5СН2 СН2 -) ; 2,65 м.д. (2Н, муль типлет, -SCHjCH/j-); 3,60 м.д. (2Н, сйнглетх „,5 6,45 м.д. (1Н, сингьМасс-спектр по методу с удвоением частоты т/е 338. Пример 23. В 10,2 МП метано ла растворяют 1,27 г метил-3-f(2-гуа нидинотиазол-4-ил)метилтио}пропионим дата и 0,86 г {(«етаксульфонамида. Пол ченный реакционный раствор выдерживают при комнатной температуре в течение 48 ч, после чего упаривают в вакууме с целью отгонки растворителя Вещество, полученное в остатке, очи тают колоночной хроматографией на силикагел.е при использовании смеси хлороформ-метанол (20:1- - 10:1) в ка честве элюента. Из элюата выделяют 1,44 г желаемого N-метансульфонил-3- (2-гуанидинотиазол-4-ил)метилти9 пропионамидина в виде аморфного продукта. Спектр ядерного магнитного резонанса, снятый в 2,58 м.д. (2Н, дублет, -SCHjCHT.-); 2,76 м.д (2Н, дублет, - SCHoCHi-); 2,91 м.д. (ЗН, синглет, -CHj); 3,67 м.д. (2Н, ,X C%S- ° м.д. (1Н, синглет, Т синглет, ,lSМасс-спектр по методу Е1 т/е 336. Полученный таким образом N-метансульфонил-3- (2-гуанидинотиазол-4-йл метилтио пропионамидин растворяют в ацетоне и .к этому раствЪру прибавляют по каплям ацетоновый раствор 0,5 г малеиновой кислоты, что приводит к образованию кристаллического осадка. Выпавшие кристгшлы отфильтровывают и в итоге получают целевой N-мётансульфонил-З- (2-гуанида1н4тиазол-4-ил)метилтио пропионамидина с температурой плавления 195197С. Элементный анализ для , Найдено, %: С 34,64 Н 4,49; N 18,13. Вычисл вно, %: С 34,51; Н 4,45; N 18,57. Пример 24 .В 8 мл метанола раст воряют 800 мг метил-3-1(2-гуанидинотиа ол-4-ил)метилтиоЗпропионимидата и 590 мг бензолсульфонамида. Получен5ую смесь оставляют при ко1 1атной Температуре на 24 ч. После этого астворитель отгоняют при пониженном авлении и полученное в остатке веество очищают колоночной хроматорафией на силикагеле при использоваии в качестве элюента смеси хлороорм-метанол (20:1- 10-: 1). В итоге олучают 855 мг целевого N-бензолульфонил-3- Г(2-гуанидинотиазол-4ил)метилтио7пропионамида в виде морфного вещества. Спектр ядерного магнитного резоанса, снятый в дейтирированном димеилсульфоксиде (ДМСО-а) ,60 м.д. (4Н, мультиплет, - .C ); jl 3,55 м.д. (2Н, синглет,1 g ); 6,40 м.д. (1Н, синглет,Л И J; «- ,н .7,50 м.д. (ЗН, мультиплет,502 7,80 м.д. (2Н, мультиплет Масс-спектр по методу Д т/е 398. Пример 25. В 10 мл метанола растворяют 1 г метил-3-(2-гуанидинотиазол-4-ил) метилтио/} пропионимидата и 0,38 г метансульфонамида и раствор оставляют для протекания реакции при комнатной температуре на 48 г. После этого растворитель отгоняют при пониженном давлении, вещество, полученное в остатке, растворяют в 3 мл этанола и раствор оставляют охлаждаться в холодильнике, в результате чего из него выпадает белый кристаллический осадок. Выпавшие кристаллы отделяют фильтрованием, сушат и получают в итоге О, 7 г целевого N-метансульфонил-3- 2-гуанидиноти1азол-4-ил )метилтио пропионамидина с температурой плавления 117-118с. Спектр ядерного магнитного резонанса, снятый в дейтерированном метаноле - , 2,60 м.д. (2Н, мультиплет, -SCHij CH c; ; 2,80 м.д. (2Н, мультиплет, - SCH-j.CH2.C ) ; 2,92 M.. (ЗН, синглет, ); 3,66 м.д. (2Н, синглет, .S ) f 6,50 М.Д. (1Н, синглет,/ |р ) - П р и мер 26. в 10 мл этанола растворяют 1 г метил-3-(2-гуанидинотиазол-4-ил)метилтио}пропионимидата и 0,69 г п-аминобензолсульфонамида и полученный раствор оставляют на 48 ч при комнатной температуре. Пос этого растворитель отгоняют при пон женном давлении и полученный остато очищают колоночной хроматографией на силикагеле при использовании в к честве элюента хлороформ-мета нал (с градиентом от 20:1 до 10si). В итоге получают 1,2 г целевого N-C -аминобензолсульфонил) -3- Г(2-гуанидинотиазол-4-ил)-метилтиоj пропионам дина в виде аморфного твердого вещества. Спектр ядерного магнитного реэо..а-: .:,эи м. нанса, снятый в flMCO-d, J 2,50 м. (2Н, мультиплет, -SCH/iCH Ce ); , 2,64 м.д. (2Н,мультиплет,-SCHaCHaCt ) 3,56 м.д. (2Н, синглет, - -CH-jS-- C 5,68 м.д. (2Н, синглет,( .); 6,40 м.д.(1Н, синглет,- j| )1 6,54 м.д. (2Н, дублет,U ); 6,80 м.д. (4Н, синглет 7,44 м.д. (2Н, дублет- / даа; ч/ 7,74/8,38 м.д. {2Н, синглет-С, Пример 27. Аналогично примеру 26 получают N-сульфамоил-З- pZ -N-метилГУанидинотиазол-4-ил)метилтиоЗ пропионамидин. Для проведении реакции используют ., NH Температура плавления образца, перекристаллизованного из метанола 163-164с. Элементный анализ для CgH N-yOoSj Найдено, %: С 30,47; Н 4,84, N 7,80. Вычислено, %: С 30,76, Н 4,88, N 27,90. Пример 28. Аналогично примеру 26 получают Н-сульфамоил- -ил- С(2-гуанидинотиазол-4-ил)метилтиоЗ бутирамидин. Для проведения реакции используют HQ NSOjLNHj. Температура плавления продукта, перёкристаплизованного из этилового спирта, 159-16lc. Элементный анализ для С Найдено. %: С 30,39 Н 4,86; N 27,01. Вычислено, %: С 30,76; Н 4,88; N 27,90. Пример 29. Аналогично примеру 23 получают N-бензилсульфамил-3- (2-гуанидинотиазол-4-ил)метил N50;, N«1 THoJ пропионамидин и малеиновокислую соль N-бензилсульфамил-З- Г(2-гуанндинотиазол-4-ил)метилтирЗпропионамидин а с температурой плавления 160-162 С. Для проведения реакции используют HiNS:0,2.NHCH2 Спектр ядерного магнитного резонанса, снятый в flMCO-di , 2,50м,д. (2Н, мультиплет, ); 2,64 м.д. (2Н, мультнплет -БСНл СН СЗ ); 3,60 М.Д. (ЗН, синглет, / N:«a5- ) Г ., 4,02 м.д. (2Н, дублет,(- 5 б , 46 м.д. (1Н, синглет. 1 6,82 м.д. (4Н, синглет, ц .J/С М-), 7,18 м.д. (1Н, квадруплет SOr NHCH,-/ 7.,50 и. 8,30 м.д. 12Е, синглет,. Элементный анализ для С НцМтОб З Найдено,, %: С 41,79 Н 4,64; Н. 17,90. Вычислено, %: С 41,98; Н 4,64; N 18,04. Пример 30. Аналогично примеру 23 получают N-диметилсульфамил-З (2-гуанидинотиазол-4-ил)метилтио} пропионамидин. Температура плавления мал ей ново кислой соли 183-196 с. Для проведения реакции используют СНа NSOaN j.. Спектр ядерного магнитного резонанса, снятый в ДМСО-di,, o : 2,59 м.д. (6Н, дублет, ); 2,5-2,8 м.д. (48i, мультиплет, SCHiCHj); 3,64 м.д. (2Н, синглет, х сНлЗ- м.д. (1H, синглет-/ . 6,84 м.д. (4Ы, . 7,70 и 8,36 м.д. синглет 1 2Н, синглет - ). NHf Элементный анализ для ) Найдено, %: С 34,82; Н 4,76, N 19,96. Вычислено, %: С 34,92; Н 4,81; N 2:0,30. Пример 31. Аналогично примеру 23 получают дималеат N-трифторметансульфонил-3- Г{2-гуанидинотриaзoл-4-ил)-мeтилтиoJпропионамидина. Для проведения реакции используют . Температура плавления продукта, перекрйсталлизованного из метилэтилкетона, 168-170С. Элементный анализ для Найдено, %: С 32,70; Н 3,46; N 14,00. Вычислено, %: С 32,80; Н 3,40, N 13,50. Пример 32 . Аналогично примеру 23 получают М-метилсульфамйл-З- (2-гуанидин,отиазол-4-ил)метилтио пропионамидин и его малеиновокислую соль, имеющую температуру плавления 181-184°С. Для проведения реакции используют H NSOiNHCHj. Спектр ядерного магнитного резонанса, снятый в ДMCO-d6/ : 2,45м.д {2Н, дублет, NHCHi); 2,55 м.д. (2Н, мультиплет, -SCMrj C4, ), - 2,70 м.д (2Н, мультиш1ет -5СН|2СН( ) 1 3,60 м. 1с (2Н, синглет W 6,46 м.д. (1Н, синглет - JJ 6,46 м.д. (1-Н, квадруплет, SOu NHCHj v-N-,: синглет (4Н, 6,80 м;Д. N«1 (2Н, синглет 7,48 и 8,26 м.д Элементный анализ для Найдено, %: с 33,36 Н 4,43, N 20,68. Вычислено, %: С 33,40, Н 4,53, N 20,97. Пример 33. К раствору 2,5 метил-5-(2-гуанидинотиазол-4-ил)-пентаимидата в 10 мл метанола доба ляют О,б г цианамида. Полученный раствор п емешивают при комнатная температуре в течение 1,5 ч, растворитель удаляют отгонкой и к полученно твердому остатку прибавляют 10 мл ацетона. Выпавший кристаллический осадок отфильтровна.ают и полученный гтродукт очищают смесью диметилформамид - вода. Очищенный продукт раст в смеси 0,7 мл уксусной кислоты/ 8 мл этилового спирта и 16 мл воды. К полученному раствору прибав ляй 11,6 мл 1н.раствора едкого нат ра. Выпавший кристаллический осадок отф1льтровывают, получают 1,9 г цел во|р. Ы-циано-5-(2-гуанидинотиазол-4 ияУпентаноамидина с температурой плавлёвия 195-196 е. Элементный анализ для- C oH 5SN7J Найдено, %: С 45,13 Н 5,82; N 36,2. Вычислено, %: С 45,27; Н 5,70; N36,95. Пример 34. В смеси 20 мл метанола и 30 мл хлороформа суспенируют 1,00.г Н-циано-5-(2-гуанидинотиазол-4-ил) -пентаноимидата. Полученную суспензию охлаждают и, поддерживая температуру в интервале от -5 до +5°С, пропускают через нее в течение 1,5 ч сухой газообразный хлористый водород, после чего реакционный раствор упаривают при пониженном давлении. Маслянистый остаток, получившийся после отгонки растворителя, закристаллизовывают из смеси метанола и диэтилового эфира, содержав1ей незначительное количество воды. В результате получают 1,1 г целевого моног гидрата гидрохлорида М-карбамоил-З- (2-гуанидинотиазол-4-ил) пентаноамидина, имеющего температуру плавления 148-150с. Элементный анализ для с 32,10; Н 5,65; Найдено N 26,06, : С 32,09; Н 5,65; Вычислено, N 26,20. Пример 35. В4,3мп метанола растворяют 1, г метил-5-(2-гуанидинотиазол 4-ил)пентаноимидата и 1,1 г сульфамида. Полученный раствор оставляют на ночь при комнатной температуре. Растворитель отгоняют при пониженном давлении и остаток очищают методом колоночной хроматографии на силикагеле,-используя смесь ацетона и метанола в качестве элюента. Полученное кристаллическое вещество растворяют в смеси 0,4 мл уксусной кислоты, 4 мл этилового спирта и 8 мл воды и этот раствор обрабатывают активированным углем. К фильтрату прибавляют 6,6 мл 1 н.раствора едкого натра и выпавший кристаллический осадок отфильтровывают. В итоге получают 0,70 г К-сульфамоил-5-(3-гуанидинотиазол-4-ил)пентаноамидина, имеющего температуру плавления 156157°С. Элементный анализ для Cgtii-r jOn найдено, %: С 33,55; Н 5,45; .. N 30,24. Вычислено., %: С 33,84; И 5,36; N 30,70. Аналогично .получают N-пропилсульфамил-5-(2-гуа.нидинотиазол-4-ил)пентаноамидин, имеющий температуру плавления 173-175 0. Используют реагент H2NSO/LNH(CH)2,CH2,.; Кипячение с обратным холодильником при нагревании 5ч. Элементный анализ для .: Найдено, %: С 40,09; н 6,48; N 26,87. Вычислено, %: С 39,87; Н 6,41; N 27,12. Пример 36. К раствору 0,64 г метил-5-(2-гуанидинотиазол-4-ил)пенРаимидата в 5 мл метанола прибавляют 0,84 г ХЛОРИ-СТ.ОГО аммония и полученный раствор перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Далее к реакционному раствору добавля 5 МП ацетона и выпавший кристаллический осадок отфильтровывают. Полу ченное .кристаллическое вещество пер кристаллизовывают из водного этилового спирта. В итоге получают 0,37 г целевого 5-(2-гуанидин6тиазол-4-ил) пентаноамидина хлоргидрата. Элементный анализ для )(НС1 : Найдено, %: С 39,16; Н 6,30; W 30,17. Вычислено, %: С 39,06; Н 6,19/ N 30,36. Пример 37.К 5 мл метанола приб айВяяют 0,64 г мeтил-5-(2-гyaнидинoтиaзoл-4-ил)пeнтaимидaтa и О,27 г п-аминобензолсульфонамида. Полученный раствор кипятят с обратным холодильником ири нагревании в течение 5 ч. После этого растворитель удаляют при пониженном давлени и остаток очищают методом колоночно хроматографии на силикагеле, исполь зуя в качестве элюента смесь метано ла и хлороформа. Полученный продукт растворяют в ацетоне и добавляют к образовавшемуся раствору раствор 0,4 г малеиновой кислоты в ацетоне. Выпавший кристаллический осадок перекристаплизовывают из смеси мета нол-эфир. В итоге получают 0,51 г цел ево го N - (4 - ами н об е н з ол сул ь фон ил) -5- (2- гуаиидИН©т азол- 4-ил) пент аноамиди«а малеата, имеющего температу ру плавления 143-146°С. Элементный анализ для C gHjjNYO Sii Найдено, %: С 44,89, Н 4,96; N 18,87. Вычислено, %: С 44,61; Н 4,93/ N 19,17. Используя -SOij NH i получают ма леиново йслую соль N-бензолсульфонил-5-(2-гуанидинотиазол-4-ил)пента ноамидина, имеющую температуру плав ления 162-164 с. Элементный анализ для . 4i Найдено, %: С 45,67; Н 4,92; N 16,81. Вычислено, %: С 45,96; Н 4,87; N 16,92.,ИспользуяН НЗОцКН-Г получают м иновокислую соль М-циклогенсилсу.льф амил-5-(2-гуанидинотиазол-4-ил)пентаноамидина, имеющую температуру плавления 130-131с. Эле ме нт ный ан ал и з дл я Н N 0 S Найдено, %: С 44,05; Н 6,00; N 18,66. Вычислено, %: С 44,00, Н 6,04; N 18,94. Пример 38. К раст.вору 0,64 метил-5-(2-гаунидинотиазол-4-ил)пен таноимидата в 5 мл метанола добавля ют 0,9 г пропаргиламина и полученны раствор оставляют на ночь при комат.ной температуре. Растворитель уда-яют отгонкой и остаток очищают меодом колоночной хроматогра(Й1и, исользуя в качестве алюента смесь лороформ-метанол-триаэтиламин. Полуенный маслянистый продукт растворят в ацетоне и к полученному раствоу прибавляют раствор 0,4 г малеиновой кислоты в ацетоне. Выпавший крисаллический осадок отфильтровывают перекристаллизовывают из этилового спирта. В итоге получают 0,14 г ди- , алеата М-пропаргил-5-(2-гуанидиноиазол-4-ил)пентоамидина. Элементный анализ для Найдено, %: с 46,75-, Н 5,20; N 16,34. Вычислено, %: С 47,05} Н 5,13/ N 16,46. Аналогично примеру 37, используя / - получают димэлеат МH,iNCH,iбензол-5-(2-гуанидинотиазол-4-ил) йентаноамидина, имеющий температуру плавления 92-94 с. Элементный анализ для (WHtoN OeS : Найдено, %: С 50,76 Н 5,35; f 14,82, Вычислено, %: С 51,24; Н 5,37; N 14,94. Пример 39. К 5 мл метанола прибавляют 0,17 г этансульфоамида и 0,64 г метил-5-{2-гуанидинотиазол-4-йл)пентаноимидата. Полученный раствор кипятят с обратным холодильником при нагревании в течение 5ч. Затем растворитель отгоняют при пониженном давлении и остаток очищают методом колоночной хроматографии на силикагеле, используя в качестве элюента смесь хлороформ-метанол. В результате получают 0,36 г N-этйлсульфонил-5-r (2-гуанидинотиазол-4-ил) пентаноамидина, имеющего температуру плавления 115-116 С. Элементный анализ для VfH jN OrtS2: Найдено, %: С 39,70; Н 6,07; М 25,12. Вычислено, %: С 39,74; Н 6,06; N 25,28. Пример 40. В5мл метанола растворяют 0,64 г метил-5-(2-гуанидинотиазол-4-ил) пентаноимидата и к полученному раствору прибавляют 0,27 г ацетилгидразина. Реакционный раствор перемешивают при комнатной температуре в течение ночи и выпавший кристаллический осадок отфильтровывают. Полученный продукт промавают смесью этанол-эфир. В результате получают 0,27 г целевого N-ацетил-5-(2-гуанидинотиазол-4-ил)пентаноамидгидразона, имеющего температуру плавления 157-159 с. Элементый анализ для : Найдено, %: С 44,06; Н 6,37; N 32,60. Вычислено,, %: С 44,43; Н 6,44; N .32,97. По .методике примера 40 используя H NNHSO -A у(получают Ы-бензолсульфо нил-5-(2-гуанндинотиазол-4-ил)пентаноамидгидразон, имеющий температуру, плавления 206-207с. Элементный анализ для H -fNy iS Найдено, %: С 45,33; И 5,38; N 24,79.. Вычислено, %s С 45,55; Н 5,35; N 24,79. Пример 41. КО,27 г этилового эфира 5-(2-гуанидинотиазол-4- -ил)пропионовой кислоты добавляют 1 мл 40%-ного раствора метиламина в метаноле. Полученный раствор оставля ют стоять при комнатной температуре в течение двух дней. Выпавший криста лический осадок отфильтровывают и промывают сначала метанолом, а затем эфиром. В результате получают 0,21 г аМида М-метил-5-(5-17уанидинотиазол-4-ил)пентановой кислоты. Этот продукт пе зекристаллизовывают из водног метилового спирта. В итоге получают очищенный продукт, имеющий температуру плавления 228-232с, Элементный анализ для Найдено, %: С 46,86; Н 6,54; Вычислено, %: С 47,04, Н 6,7i N 27,43. П р и. м е р 42. В 5 мл метилово спирта растворяют 0,13 г солянокислого гидроксиламина и 0,117 г гидроокиси натрия. К полученному раствору добавляют 0,64 гметил-5-(2-гyaнидинoтиaзoл-4-ил)пeнтaнoимидaтa и реакционную смесь оставляют стоять на три дня при комнатной температуре. Затем растворитель иэ реакционной смеси отгоняют в вакууме и остаток закристаллизовыЬают путем добавления этилового спирта и воды. Полученное кристаллическое iaemecTBO растворяют в смеси 0,4 мл уксусной кислоты,4 м этиловогЧ) спирта и 8 мл воды. Полученный раствор обрабатывают активированным углем.. К фильтрату добавЛя ют 6,6 Мл 1 Н.раствора гидроокиси натрия, выпавший при этом к згйсталли ческий осадок отфильтровывают и пол чают 0,24 г целевог о N-5-(2-1уаниди нотиазол-4гил}пентаноамидоксима, го температуру плавления 16716 8 С Элементный анализ для %4 С 42,24 Н б ,29, 1айдено, N 32,47. %: С 42,17; Н 6,29, Вычислено, N 32,79. формула изобретения 2. Способ получения гуанйдинотиаэоЛьных соединений общей формула ((CHri)n-A де R - атом водорода или низший алкил; Y - атом серы или метилен; тип.- целое число от 1 до 3; N-« А - группа формулы-С.. . NH-% мли -СОМНЯд , f-T атом водорода, нитрил,карбомоил, урёидная группа, гидроксил, низший алкоксил, Низший ацил, ациламин,арилсульфамоил, аралкил, карбоксиметил или группа Фор. мулы - SO/jiRj; R - низший алкил, галоидзамещенный низший алкил, незамещенный или замещенный арил, ai Horpynna, моно- или ди(низший алкил) аминогруппа, Ъриламиногрупиа или аралкиламиногруппа;R,j - атом водорода, низший алкил, низший алкенил, низший алкинил, нитрил или низвдий ацил; R - атом водорода, низший алкил, гидроксил или сульфамоил, отличающийся тем, что соединение общей формулы fl lCHi)m-Y-(cHi)n .Г R J - низший алкил; X - дтом кислорода, группа .или NRj R, R,,R,.,y,m и п имеют указанные значения, подвергают взаимодействию с амином формулыВд - NH2. или соответственно где .R, R. 4 имеют указанные значения. 2.Способ По П.1, отличающийся тем, что при использовании., соединения общей, формулы II , где X означает N-R, его подвергакивзаимодействию с.амином формулы R/jiMH,, где R и R имеют указанные значения. 3.способ по П.1, о тли ч а ю щ и и с я тем, что при использовании соединения общей формулы И , где X означает N-R, его подвергают взаимодействию с амином формулы R,,-NH/j, где К и Ял имеют указанные значения. 4.Способ по П.1, о т л и ч а ющ и и с я тем, что при использовании соединения общей Формулы 11 , где X означает кислород, его подвергают взаимодействию с амином формулы д имеет указанные значения. 5.Способ по П.1, отличающий с я тем, что процесс ведут в среде безводного органического растворителя. б . Способ по п. 1, отличаю Ц и и с я тем, что процесс ведут при комнатной температуре или при нагревании. 7. Способ по п.If о т л ич аю щ и и с я тем, что процесс ведуТ нейтральных или основных условиях. Приоритет по признакам: 06.03.79 при R - атом водорода, ни ший ал кил; тип - цело1Э ,число от 1 до 3 ; Y - атом серы: А - группа N-ft/i . , NW -Rfj .где R - атом водорода, нитрил, к бомоил, ациламин/ аралки карбоксиметил; . Rn - атом водорода, низший ал низший алкенил, низший а кинил X - группа NR или где и Кг; имеют указанные знач ния. 23.06.79 при А - группа-С,-, R - гидро ксил, ниэ ши и алкоксил; нитрил г NC-i 8.79 при А- группа г А - группа-Ч У арилсульфамоил, группа -SOiRj; низший алкил, галоидзамещенный низший алкил, незамещенный или замещенный арил, амин о- группа, мрно- или ди-(низ1иий алкил) аминогруппа, ариламиногруппа или аралкил-аминЬгруп па. 3.80При А - группа,СОМНЯ(. t атом водорода, низший гшкил, гидроксил или сульфамоил; R - уреидная группа; X - атом кислорода. Источники информации, ятые во внимание при экспертизе .Патент ОИА 3950333, С 07 D 237/06, опублик. 1977. .Бюлер К. и Пирсон Д. Органичессинтезы, М., Мир, 1973, т.2, 90.