Амиды циклометилен-1,2-дикарбоновых кислот, обладающие гипотензивной активностью Советский патент 1993 года по МПК C07C259/08 A61K31/16 

Изобретение относится к ряду новых амидов циклометилен-1,2-дикарбоновых кислот с аминогидроксановой кислотой, обладающих антигипертензивной активностью.

Предлагаемые соединения представлены следующей общей формулой

3

;C-CH-(CHi)mN-jf-A О

RfO-K,

где А

(СНг)п.(СНг)а

Q ш. Q соон соон

RI - Н, -СНз, -СНа-СНз, -СН(СНз)2, -CHfO i ,0 ,-снГснГCH,-);

1

:OJ

R2 - Н, СНз, -СН2-СНз, -СН(СН3)2,

-СН2-СН2-СН3, -СН2-СН(СНз)2, -СН2-СН2-СИ2-СНз, -СН2-СбН.5, -Сб-Н5; «з-Н; RA - Н, СНз, C2Hs, -СН2СбН5,

нс-0-c-z-c-z

Y О О

Y - Н, -СНз, -СН(СНз)2;

Z - Н, -СНз, -С(СНз)з, ,

-с%

1

m О или 1; п 1,2.

Более конкретно соединения изобретения включают ряд амидов циклометилен- 1,2-дикарбоновых кислот с цис- или транс-конфигурацией, связанных с первичной или вторичной аминогруппой аминогид- роксамовой кислоты.

Предлагаемые соединения, исходя из данных, полученных при испытании in vitro, обладают ингибирующим действием против АСЕ (фермента, посредством которого анги- отензин I превращается в сильный эндогенный агонист давления ангиотензин II) и противогипертензивной (гипотензивной) активностью, которая, как считают, связана с предшествующим действием, которая обнаруживается в случае некоторых соединений у непроизвольно гипертензивных крыс, особенно у животных, бодрствующих или анестезированных, на которых оказывает действие гипертония, индуцированная ан- гиотензином I.

Известны и широко используются лекарственные препараты, ингибирующие АСЕ, для лечения некоторых форм артериальной гипертонии/которые также используют для лечения застойной сердечной недостаточности.

В качестве основного и главного АСЕ- ингибирующего лекарственного препарата использовали и используют в настоящее время 1-(3-меркапто-2-метилпропионил)-1- пирролидин-2-карбоновую кислоту, известную также под нехимическим названием (DC) как кзптоприл и представленную формулой снз П

HSV СН

фермента превращения ангиотензина I как в плазматической, так и в определенныхтка- невых системах, сопровождаемое снижением концентраций сильного эндогенного

5 прессорного антагониста ангиотензина II.

С другой стороны, благодаря тому, что АСЕ-ингибирование приводит также к снижению метаболизма брадикинина, повышение уровней этого сосудорасширяющего и

Ю диуретического агента должно в некоторой степени разъяснить гипотензивное действие указанных лекарственных веществ,

В случаях гипертензии в сочетании с низкими уровнями ангиотензина II эффект

15 АСЕ-ингибиторов можно было бы отнести за счет косвенного действия из-за вмешательства нейрогенной констрикции сосудов (при которой облегчается нервно-симпатическая трансмиссия).

20 Соединения изобретения отличаются от указанных соединений и других ингибиторов АСЕ, описанных в литературе, тем, что их карбоксильный концевой участок (возможно способный к взаимодействию с опре25 деленными активными центрами ферментов АСЕ) состоит из амида цикломе- тилен-1,2-бикарбоновой кислоты (см. формулу Ilia), в то время как во всех известных АСЕ-ингибиторах указанный участок состо30 ит из амида циклических или линейных аминокислот (формулы 1Mb и Illc).

(Шг)п.КЭДп,

35 WД О .

ГУ СООН Я / СООН IIр

оL

40

Щ а

ш ъ

/

45

сн н-си / Люон

о

Шс

снг

V

II

о

В настоящее время кроме каптоприла к другим АСЕ ингибирующим средствам, широко используемым в фармацевтической области, относятся эналаприл и лизиноприл. Терапевтическое действие указанных соединений, как полагают, происходит главным образом через ингибирование

С001 (П) 50Вследствие этой химической особенности, которая является общей для всех пред- лагаемых соединений, заявленные соединения кроме новизны имеют явное преимущество а структуре по сравнению с 55 известными соединениями, благодаря которой они обладают преимуществом также в отношении фармакологических и терапевтических свойств.

С фармакологической точки зрения предлагаемые соединения, как ужеуказывафермента превращения ангиотензина I как в плазматической, так и в определенныхтка- невых системах, сопровождаемое снижением концентраций сильного эндогенного

прессорного антагониста ангиотензина II.

С другой стороны, благодаря тому, что АСЕ-ингибирование приводит также к снижению метаболизма брадикинина, повышение уровней этого сосудорасширяющего и

диуретического агента должно в некоторой степени разъяснить гипотензивное действие указанных лекарственных веществ,

В случаях гипертензии в сочетании с низкими уровнями ангиотензина II эффект

АСЕ-ингибиторов можно было бы отнести за счет косвенного действия из-за вмешательства нейрогенной констрикции сосудов (при которой облегчается нервно-симпатическая трансмиссия).

Соединения изобретения отличаются от указанных соединений и других ингибиторов АСЕ, описанных в литературе, тем, что их карбоксильный концевой участок (возможно способный к взаимодействию с определенными активными центрами ферментов АСЕ) состоит из амида цикломе- тилен-1,2-бикарбоновой кислоты (см. формулу Ilia), в то время как во всех известных АСЕ-ингибиторах указанный участок состоит из амида циклических или линейных аминокислот (формулы 1Mb и Illc).

(Шг)п.КЭДп,

WД О .

ГУ СООН Я / СООН IIр

оL

40

Щ а

ш ъ

/

45

сн н-си / Люон

о

Шс

лось, обладаются АСЕ-ингибирующему действию, установленному в испытаниях In vitro, во время которых при исследовании функциональной активности обнаружен легко возникающий и пролонгированный гипотензивный эффект.

Соединения согласно изобретению могут быть получены с помощью ряда способов.

В соответствии с первым способом цик- лометилен-1,2-дикарбоновую кислоту, особенно ее кислотную часть, конденсируют с аминопроизводным, содержащим замещенную бензилом или алкилом гидроксамо- вую группу.

Продукт конденсации, в свою очередь, если замещающей группой является бензил, подвергается каталитическому гидри- рованию для удаления бензильной группы с получением в результате этого соединения формулы I, где Рз и R - водород. В пределах данного способа стадию конденсации можно проводить двумя методами, а именно: метод а) с помощью реакции указанного аминопроизводного с ангидридом цикломе- тилен-1,2-дикарбоновой кислоты; метод Ь) по реакции указанного аминопроизводного с дикарбоновой кислотой в присутствии конденсирующего, агента. Конденсирующим агентом может быть любой из известных, но предпочтительно использо вание либо этил-N -(З-диметиламинопропил)кар- бодиимида (WSC) или дициклогексилкарбо- диимида (DCC).

В соответствии с вторым способом конденсацию осуществляют исходя из сложных аминоэфиров по методике первого способа, в результате чего получаются соответствующие амидопроизводные, а затем они превращаются в соответствующее производное гидроксамовой кислоты взаимодействием с гидроксиламином или М-алкилгидроксилами- ном, где алкил - метил и этил.

В данном случае также предусмотрены оба указанных метода а) и Ь) реакции конденсации.

Согласно третьему способу получения соединений изобретения формулы I, где m 1, ангидрид дикарбоновой кислоты или саму циклометилен-1,2-дикарбоновую кислоту непосредственно конденсируют с аминсо- держащей гидроксамовой кислотой,

Согласно четвертому способу получения предлагаемых соединений алкиловый моноэфир циклометилен-1,2-дикарбоновой

кислоты конденсируют с аминопроизводным. содержащим гидроксамовую группу, защищенную бензильной группой.

Полученный в результате сложный ами- 5 доэфир альтернативно подвергают:

с) каталитическому гидрированию для удаления бензильной группы с получением соединений формулы I, где RS - метил, этил;

d) щелочному гидролизу и последующе- 0 му каталитическому гидрированию с получением соединений формулы I, где

R3 R4 Rs-H.

Амидогидроксамовые кислоты, полученные в соответствии с раскрытыми 5 вкратце указанными способами, можно использовать в качестве исходных соединений для получения дополнительного ряда производных, представленных общей формулой I при взаимодействии с ангидридом 0 формулы

()2Q

и i О

где Z имеет указанные значения, с получе- 5 нием соединений формулы I, где Рз и/или RA означает

II

О

0Если, наоборот, промежуточное амидо- соединение, полученное до удаления защитной бензильной группы подвергается взаимодействию с ацилоксиметилгалогени- дом, получают промежуточное соединение,

5 которое в результате каталитического гид- рирования для удаления бензильной группы приводит к образованию амидопроизводно- го формулы I, где

R,- НС-О-С-7, 0s . I II

ТО

где Y и Z имеют указанные значения.

Наконец, если соединение формулы I, где Rs-СНз, С2Нб, CeHs-Chte, вз лмодейст- 5 вуют с ацилоксиметилгалогенидом и из пол- ученногр промежуточного соединения удаляют защитную группу у исходной функции этерифицированной карбоновой кислоты, то получают соединения формулы I, где

oKIT нс-ft-c-z

Y О

В приводимых ниже схемах проиллюстрированы указанные способы синтеза пред лагаемых соединений. 5

Схема

Использование: в медицине, т.к. обладают гипотензивной активностью. Сущность изобретения: продукты - амиды цикломети- лен-1,2-дикарбоновых кислот фор.мулы I2 (CH2 N-C-A где А - группа WH2)a(CH2k UAU / у соон оон Н1-н,снз,-сн2-снз,-сн(снз)2, -вд,-0 -СН2СН2СеН5, -СН2-СН2-СН2-СбНз; R2 - Н, СНз, -СН2-СНз. -СН(СНз)2. -СН2-СН2-СН3, -СН2-СН(, -СН2-СН2-СН2-СНз, -СН2-СбН5, -СбНб; Рз - Н. СНз, С2Н5, -СН2СеН5, нс-0-c-z.-c-z I II II Y 00 . Y- н, СНз, СН(СНз)а; Z - Н, СНз, С(СНз)з, CH(C2Hs)2, z. О,С1ЧГ) им т 0 или 1; п 1,2. Выход 50-99%. Реагент 1: циклометилен- 1,2-дикарбоновая кислота или ее производное. Реагент 2: аминопроизводное гидроксамовой кислоты. 2 табл. 00 тж& 00 ы 00 ю о

RiК

№а I О- Ъ

Rfi-OHN4, /Cnocofffr

0 -cH-iCH2v-NH/Х-ощч J .

. -л с-сн-ссн,).0 с-сн-(сн2)т

, - ,-COOH (СНг)а I

COOH

(CfcVt .-№K Tk-O - HOBW 1 ;

г / --- C-CH-(CH2)mN-C. COOH -N-C COOH 0

схема Z . :

. - RI НзСООО-СН-(СНг) v

«:Нг)г1 , (ИЬ)Л

R2 Г Ri Ri-O i2 УЧ н,нон HON i . i л 4-c соон- -- п сн-чснг)-с COOH

IIu n

о.

Схема J

№)a

HOHN 0

v HOHN f1 W- )-CH4CHz)m-NH(Ј ( ЛСООИ

ч J .

л с-сн-ссн,).0 с-сн-(сн2)т

Схема 4

г

COOR, CeHrCH H - WH,)m-in

(СНг)и соон----------

0- (СНг)а

И,

(CHj)a„ . ....

к ( ui г О

-VCH-CCH -U-C COOR1TLj ° CHl)ft N-C COOR7

о

II

о

ОН

Cxwfl 5

с УСН

..я.

н

но с-шчснг)т-к-с -e«Hg-- 0о г

Схед;аб

- . (CH2V

...: 11J у

с6 нг-о эд Исоон1

чснг)л

- . Л - -CII-(CH1)ruN-C . COO-Tlj

Схема 7

RI

ССНг)а

RI

К7

II -/ Rq галогг//

%-C-CH-(CH2)-№C GOOR6 (СНг)т0

n 0

(СНг)д(СН2)а

Ясоо,,----- -°-HV ;-(,4ooH О° 0 .

где m, n, Ri-Rs имеют указанные выше значения; Ra -СН2 -СбНб, -СНз, -C2Hs; R -Hi -СНз, -CaHs.

RI

г

WH,)m-in

rO-HlK

0- (СНг)а

. ....

О

C

II

о

Hi

tCHjK

,р

бН5-снг (еНг)

I °

R,

HO-NHN fi r

о с-сн-(ш2)т-л-с -Л соон о

№U R« О

-г-С-0-Нчр гя-ггн w « СН (CH2)m-N--C COOH

ъ

1

(ОЬ)а

о

Z-C-0-N Г . (3 C-CH-(CHz}m-N-f ЧСООН

0о

НО-Ш f

(СНг)д

Л

о-с-.сн-(снг)к-сх, соо-к5 о

RI

СН

При осуществлении первого способа реакцию конденсации можно проводить в растворителе, выбранном из таких растворителей, как вода, алифатические спирты, например метанол, этанол, бутанолы, и хлорированные алифатические растворители, например хлористый метилен, хлороформ, дихлорэтан, при температуре в интервале от -5 до 60°С, причем следует соблюдать осторожность, проводя процесс при низкой температуре (в интервале от-5°С до комнатной температуры), если в качестве растворителя используют воду или водную смесь,

Стадию каталитического гидрирования осуществляют в алифатических спиртах, таких как метанол или этанол, с использованием водорода при нормальном давлении и комнатной температуре в присутствии стандартного катализатора, такого как палладий на угле.

.При проведении .второго способа конденсацию осуществляют в условиях, указанных выше, однако следующая реакция с гидроксиламином предполагает использование спиртов в виде воды и растворителя и протекает при.комнатной температуре.

В третьем способе реакцию конденсации провидят в водно-щелочной среде при температуре не выше 40°С, как правило при комнатной температуре.

По схеме 4 в данном описании первую стадию проводят при таких же условиях, как уже указывалось для первого способа (схема 1, метод Ь).

Каталитическое гидрирование проводят аналогичным методом, тогда как для альтернативного варианта, включающего щелочной гидролиз, условия для его проведения должны быть мягкими (то есть реакцию проводят при комнатной температуре в течение 2 ч, используя в.оду в качестве растворителя).,

На схемах 5-7 показан синтез произ-. водных формулы f с использованием в качестве исходного материала конечных и промежуточных соединений, полученных согласно способам схем 1-4, учитывая значения, указанные для замещающих групп.

Более конкретно, на схеме 5 показано получение производных формулы , 0-аци- лированных у гидроксамовой группы; в этом случае реакцию с ангидридом осуществляют при низкой температуре (ниже 20°С), по крайней мере в начальной стадии, в присутствии каталитических количеств N,N -диме- тиламинопиридина.

На схемах 6 и 7 реакцию с ацетилокси- метилгалогенидом проводят при низкой температуре (ниже 20°С), по крайней мере в

начальной стадии, в безводных условиях в атмосфере азота.

Следующие примеры иллюстрируют получение нескольких соединений изобретения, следует иметь в виду, что указанные примеры, не предполагают ограничение объема изобретения.

Точки плавления определялись на приборе Кофлера и являются не скорректиро0 ванными.

Все соединения имеют ИК- и 1Н ЯМР- спектры, согласующиеся с приписанными им структурами, и данные элементного анализа с отклонениями в пределах +0,4% от

5 расчетных значений, если не оговорено особо.

Некоторые растворители и реагенты указаны в традиционно используемых сокращениях: ТГФ - тетрагидрофуран, ДСС 0 дициклогексилкарбодимид, ACOEt - этила- цетат, WSC - этил-N. -(3-диметиламинопро- пил)карбодиимид.

Пример 1. цис-2((Гидроксиами- но)-2- оксоэтил амино}карбонил)циклогек5 санкарбоновая кислота.

К раствору, содержащему 1,2 г (4,07 ммоль) 0-бензиламиноацетоксигидроксамо- вой кислоты трифторацетат в 30 мл НзО, прибавляют 1,0 мл 4 н. NaOH с осаждением

0 кристаллического продукта.

К полученной суспензии прибавляют при перемешивании при комнатной температуре 0,628 г (4,07 ммоль) ангидрида 1,2- циклогександикарбоновой кислоты п 1,02

5 мл 4 н. NaOH по каплям в течение 1 ч с поддержанием рН 1,0 реакционной смеси в . течение всего периода введения. Реакционную смесь, имеющую опалесцирующую окраску, выдерживают при перемешивании

0 при комнатной температуре в течение 2 ч, затем фильтруют, прозрачный раствор подкисляют до рН 1 10%-но.й НС при охлаждении льдом, в результате происходит осаждение 0-бензилированного амидопро-.

5 изводного в виде кристаллов цвета слоновой кости, 0,9 г, выход 66%, т.пл. 141-143°С, 0,7 г (2,09 ммоль) указанного 0-бензилированного промежуточного соединения, растворенного в этаноле, гидрируют при

0 нормальном давлении и комнатной температуре в присутствии 10% палладия на угле. Примерно через 4 ч поглощается вычисленное количество водорода, 51 мл. Этаноль- ный раствор после отфильтрования

5 катализатора выпаривается досуха, и остаток, состоящий из гигроскопичных кристаллов, очищается с помощью кристаллизации из ацетона, давая ожидаемое амидопроиз- водное, 0,27 г, выход 53%, т.пл. 133-135°С (с разложением).

Пример 2. тракс-2({Г -{2-{гидроксиа- мино)-2- оксоэтил -Ы-этиламино}карб.о- нмл)циклогексанкарбоновая кислота,

К раствору, содержащему б г (45,7 ммоль) этилового эфира этиламиноуксусной кислоты в 130 мл хлористого метилена, прибавляют при перемешивании при 5°С 7,05 г (45,7 ммоль) ангидрида транс-1,2-циклогек- сандикарбоновой кислоты и полученный раствор выдерживают при комнатной тем- пературе о течение 20 ч.

После серии промывок 40 мл 5%-ной HCI и двумя по 40 мл порциями насыщенного водного раствора хлористого натрия ре- акционный раствор де гидратируют с использованием безводного сульфата натрия и упаривают досуха в вакууме с получением 13 г (выход 99%) хроматографически чистого, твердого продукта белого цвета, состоящего из транс-2((гидроксиами- но)-2-оксоэтил -М- этиламино}карбо- нил)циклогексанкарбоновой. кислоты. Метил-М-эт-ил-карбамоил-1-циклогексан- карбоновая кислота.

К раствору, содержащему 6 г (21,03 ммоль) указан ной кислоты в 30 мл метанола, прибавл-чют при перемешивании при 5°С 2,77 г (69,4 ммоль) NaOH в 30 мл метанола, а затем 1.6 г (23,1 ммоль) хлоргидрата гид- роксиламина.

Полученную суспензию выдерживают при интенсивном перемешивании при 15°С в течение 4 ч, а затем реакционную смесь упаривают досуха в вакууме при комнатной температуре, получая 9,8 г смолообразного, бесцветного остатка. Указанный остаток растворяют при перемешивании в 10 мл воды и полученный прозрачный раствор подкисляют до рН 6 HCI, подсаливают до насыщения хлористым натрием и затем экс- трагируют порциями по 20 и 10 мл этилаце- тата.

Объединенные органические экстракты дегидратируют над сульфатом магния и после упаривания досуха в вакууме получают 5,59 г бесцветного кристаллического продукта. Полученный продукт смешивают с 50 мл хлороформа и полученную суспензию фильтруют в вакууме, а остаток обрабатывают 90 мл 1,2-дихлорэтана с образованием суспензии, которую выдерживают при комнатной температуре без перемешивания. После фильтрования в вакууме получают 4,58 г (выход 80%) требуемого продукта в виде бесцветных кристаллов, т.пл. 137- 139°С(по Кофлеру).

Пример 3. цис-2-({1Ч- 2-Бензил-3-(гид- роксиамино) -3-оксопропил амино}карбо- нил)циклогексановая кислота.

К раствору, содержащему 4 г (20,0 ммоль) 2-бензил-З-аминопропионовой-гид- роксамовой кислоты (полученной при взаимодействии метилового эфира 2-бензил-З-аминогфопионовой кислоты с гидроксиламином) в 70 мл Н20 и 6 мл 4 ч NaOH, прибавляю ри перемешивании при в теченче 1 ч одновременно 3,1 г (20,0 ммоль) ангидрида 1,2-циклогександи- карбоновой кислоты и 4 мл 4 н. NaOH при поддержании рН реакционной смеси при 11 в течение всего времени введения реактивов.

После 2 ч перемешивания при 20-25°С смесь подкисляют до рН 1 10%-ной HCf и экстрагируют , СНС1з выпаривают и после кристаллизации остатка цвета слоновой кости из ацетона получают целевое со единение в виде белых кристаллов, 1,48 г, выход 26,6%, т.пл. 171-175°С.

При м е р 4. цие-2-((гидроксиами- но)-2-оксоэтил -2- М-метиламино}карбонил) циклогексанкарбоновая кислота.

К перемешанному раствору ангидрида цис-циклогександикарбоновой кислоты (1,60 г, 10,4 ммоль) в дихлорметане (20 мл) в атмосфере азота прибавляют раствор, содержащий трифторацетат 0-бензилсарко- зингидроксзмовой кислоты (3,08 г, 10,0 ммоль) и триэтиламин (3,0 мл. 21,5 ммоль) в дихлорэтане (30 мл). Полученную смесь промывают охлажденным 5%-ным раствором HCI (10 см3х 2), нейтрализуют 10%-ным раствором NaHCOa и сушат MgSO/i. Растворитель упаривают при пониженном давлении и после кристаллизации остатка из смеси ацетон/простой эфир получают промежуточный 0-бензилированный амид (3,40 г, 95%) в виде белых кристаллов, т.пл, 130°С. Это соединение (2,35 г, 6,75 ммоль) гидриру- ют в метаноле (30 мл) в присутствии 10% палладия на угле в течение 2 ч. После упаривания растворителей при пониженном давлении при. 5°С полученный родукт кристаллизуют в дихлорметане с получением названного соединения (1,25 г, 71%) ь виде белых кристаллов: т.пл. 131-133°С.

Пример 5. цис-2-({М-{2-{Гидроксиами- но)-2-оксоэтил -М-фениламино}карбо- нил)циклогексанкарбоновая кислота.

К раствсфу, содержащему 1,32 г (33 ммоль) NaOH в 32 мл метанола, прибавляют при перемешивании при 10°С 3,19 г (10 ммоль) цис-2-((метокси}-2-оксоэтил}-Ы- фениламино}карбонил) циклогексанкарбо- новой кислоты (полученной из ангидрида цис-1,2-циклогександикарбоновой кислоты и метилового эфира N-фениламиноуксусной кислоты по аналогичной методике, описанной в примере 2, а затем 0,764 г (11 ммоль)

хлоргидрата гидроксиламина. Полученную суспензию выдерживают при 15°С при перемешивании в течение 6 ч, а затем оставляют стоять в течение ночи.

После упаривания досуха в вакууме остаток растворяют в 5 мл воды, суспензию обрабатывают норитом, фильтруют и в конце подкисляют до рН 3 охлажденной 10%-ной HCI. Смолистый осадок экстрагируют двумя порциями по 60 мл хлористого метилена, объединенные органические экстракты промывают насыщенным водным раствором хлористого натрия. После дегидратации над безводным сульфатом натрия и упаривания в вакууме получают 2,7 г (выход 84%) бесцветного смолистого твердого продукта. Полученный продукт очищают при растворении его в 27 мл ацетона. После продолжительного выдерживания при 0°С для повторного осаждения получают требуемое соединение в виде бесцветных кристаллов, т.пл. 160-161°С.

Пример 6. транс-2((Гидроксиа- мино)-2- оксоэтил -Ы-метиламино}кэрбо- нил)циклопентанкарбоновая кислота.

1,16 г (7,34 ммоль) транс-1,2-циклопен- тандикарбоновой кислоты солюбилизируют в растворе вода/трет-бутанол. К полученному раствору прибавляют 1,42 г (7,34 ммоль) О-бензил-N- метиламиноацетогидроксамО вой кислоты и доводят рН до 4,5, используя 1 н. NaOH. Затем прибавляют порциями 1,30 г (7,34 ммоль) этил-М -З-диметилами- нопропилкарбодиимида при поддержава- нии рН при 4,5. Через 22 ч при перемешивании при.комнатной температуре реакционный раствор экстрагируют тремя порциями . После выпаривания хлороформа получают 0-бензилированное амидопроизводное в виде белых кристаллов, 1,15 г (выход 47%). Полученный таким образом продукт растворяют в 10 мл метанола и осуществляют каталитическое гидри- рование при 20°С в присутствии 10% палладия на угле при обычном давлении, в результате получают ожидаемый продукт в виде белых кристаллов, т.пл. 107-111°С, 0,7 г, выход 83%.

Соединения, которые перечислены далее, получают по методикам предыдущих примеров, но и целях сокращения объема описания их получение не приведено, а указаны только химические характеристики некоторых соединений.

Приводимые далее примеры 7-13 осуществляют по методике примера 4.

Примеры 14, 15 и 16 выполняют по аналогичным методикам примеров 1, 5 и 2.

Пример 7. Tpanc-(1R,2R)-2-({N- 2-{OK- соамино)-2- оксозтил -М-этиламино}карбо- нил)циклогексанкарбоновая кислота.

К перемешанному раствору, содержащему, 2,0 г (11,6 ммоль) (1R,2R)(-)-1,2-цикло- гександикарбоновой кислоты и 1,52 г (11,б ммоль) этилового эфира N-этиламиноуксус- ной кислоты в 60 мл тетрагидрофурана при 5°С, прибавляют 2,38 г (11,6 ммоль) дицик0 логексилкарбодиимида. Реакционный раствор перемешивают при 5°С в течение 2 ч и при комнатной температуре в течение ночи. Осажденную дициклогексилмочевину отфильтровывают, а растворитель упаривают.

5 Полученное масло растворяют в CHaCla, промывают водой (10 мл), а затем 15 мл 5%-ного водного раствора №НСОз.

Водный экстракт промывают хлористым метиленом (10 мл), подкисляют 6 н.

0 соляной кислотой, затем экстрагируют 20 мл хлористого метилена и экстракты сушат сульфатом натрия и упаривают, получая промежуточный сложный амидоэфир : 1,9 г, 58% выход, маслянистые кристаллы.

5Промежуточный амидоэфир обрабатывают хлоригидратом гидроксиламина по методике, описанной в примере 2, получая 1,38 г (87%) чистого целевого соединения в виде

-ТР Q белого твердого продукта: а о 10,7(С

Пример 8. цис-2-((2 Фенилэтил)- 2-(гидроксиамино) -2-оксоэтил -М-метила- мино}карбонил)циклогексанкарбоновая

5 кислота.

К перемешанному раствору, содержа, щему 1,24 г (8,0 ммоль) ангидрида цис-циклогександикарбоновой кислоты в 50 мл

хлористого метилена, медленно прибавля0 ют при комнатной температуре раствор CHaClz, содержащий 2,24 (8,0 ммоль) 0-бен- зил-2-метиламино-4- фенилбутангидрокса- мовой кислоты и 0,81 г (8,0 ммоль) триэтиламина. Затем реакционную смесь

5 перемешивают в течение 5 ч при комнатной температуре. Хлористый метилен упаривают при пониженном давлении, а полученный осадок растворяют в водном 5%-ном растворе NaOH; после подкисления раство0 ра концентрированным раствором HCI получают 2,5 г (68%) промежуточного 0-бензилироаанного амида, который гидри- руют в 20 мл метанола с использованием 0,24 г 10% палладия на угле при комнатной

5 температуре и нормальном давлении в течение 2ч.

После отфильтровывания катализатора и упаривания растворителя в вакууме получают осадок, который растворяют в 10 мл горячего ацетона. Затем ацетоновый раствор охлаждают, а осажденную первую порцию продукта (0,1 г) отфильтровывают.

Раствор выдерживают 4 дня при 0°С, после чего начинает осаждаться вторая порция кристаллов; твердый продукт отфильтровывают (0,27 г) и обрабатывают горячим ацетоном (20 мл) при перемешивании в течение 0,5 ч. После фильтрования горячей суспензии получают твердый белый продукт (т.пл. 165-169°С), соответствующий одному из двух рецематов, указанных в заголовке химическим наименованием.

Ацетоновый фильтрат упаривают с получением осадка, который после перекристаллизации из дает твердый продукт белого цвета, соответствующий второму рацемическому соединению, указанному химическим названием целевого соединения.

Пример 9. цис-(15.2И}-2-({ГЯ2-{Гид- ро кс нам и но) -2-оксозтил -М-метилами- но}карбонил)циклогексановая кислота.

2-Метоксикарбонил-(1Р{,25) -цикло- гексанкарбоновую кислоту получают по методике, описанной в литературе (P. Mohretal., Helv, Chlm, Acta, 1983 г, вып. 66, с. 2501). af°578 +4,23°, (С 5,5, этанол), маслянистый продукт, выход 63,1%.

Образец неполного эфира (2,7 г, 14,5 ммоль) растворяют в тетрагидрофуране (10 мл) и охлаждают примерно до 0°С. Затем к полученному раствору последовательно прибавляют раствор, содержащий трифто- рацетат 0-бензилсаркозингидроксамовой кислоты (4,47 г, 14,5 ммоль) и триэтиламин (2 мл, 14,5 ммоль) в (10 мл), 1-гидро- ксибензотриазол (16,20% воды. 2,45 г, 14,5 ммоль) в тетрагидрофуране (20 мл) и дицик- логексилкарбодиимид(3,29 г, 14,65ммоль)в тетрагидрофуране (15 мл). Раствор перемешивают при 0°С в течение 1 ч, а затем при комнатной температуре в течение ночи. После отфильтровывания дициклогексилмоче- вины и упаривания растворителей остаток растворяют в этилацетате. После отфильтровывания оставшейся дициклогексилмоче- вины раствор промывают последовательно водой (2x20 мл), 10%-ным раствором лимонной кислоты (3x20 мл), водой (20 мл), 5%-ным раствором МаНСОз (3x20 мл) и водой (20 мл). Органический слой сушат сульфатом магния и упаривают в вакууме. Полученное масло очищают с помощью мгновенной хроматог- рафии (смесь этилацетат/петролейный эфир, 80/20). Маслянистый продукт (2,55 г, 45%) имеет а 20578 +14,89°С (С 6.2. этанол). Полученное масло (2,27 г-, 6,27 ммоль) растворяют в 1М водном растворе МаОН (50 мл) и смесь перемешивают в течение 2 ч при комнатной температуое. Раствор подкисляют 10%-ной HCI при 0°С и экстрагируют (3x30 мл). Органический слой экстрагируют 5%-ным раствором 5 NaHCOa (3x20 мл), основной раствор подкисляют 10%-HOi1 HCI при 0°С и экстрагируют (3x20 мл). Органический слой сушат над MgS04 и упаривают в вакууме. После кристаллизации остатка из ацетона 10 получают белый твердый продукт (1,42 г, 65%), т.пл. 110-113°С; +12.7 (С - 5,0, этанол). Предшествующее соединение (0,82 г, 2,36 ммоль) гидрируют с использованием 10% палладия на угле (100 мг) в мета5 ноле (40 мл), затем фильтруют, а растворитель отгоняют в вакууме. После кристаллизации остатка из смеси метанол/простой эфир получают белый твердый продукт (300 мг, 50%), т.пл. 127-128°С,

0 а 2°578 - + 26,1° (С 1,5, этанол).

Пример 10. цис-2({1М- 1-Бензил-2-(ме- токсиамино)-2-оксоэтил -N-метилами- но}карбонил)циклогексан карбоновая кислота.

5 К перемешанной суспензии, содержащей Т,28 г (8,32 ммоль) ангидрида цис-цик- логександикарбоновой кислоты в 50 мл CHaCla, прибавляют по каплям 120 мл раствора хлористого метилена, содержащего 2

0 г (8,3 ммоль) М-метил-0- метилфенилаланил- гидроксамовой кислоты (соль муравьиной кислоты) и 0,84 г (8,32 ммоль) триэтиламина с последующим перемешиванием полученной смеси при комнатной температуре в те5 чение 5 ч. Реакционную смесь промывают дважды 5%-ным раствором HCI и водой, а затем экстрагируют 10%-ным водным раствором МаНСОз. Экстракты охлаждают и подкисляют концентрированной соляной

0 кислотой с получением твердого продукта, после кристаллизации которого из метанола получают названное соединение в виде белых кристаллов, т.пл. 168-171°С,

Пример 11. транс -КМ-деЧМ1 Тидро5 кси-N -метиламино)-2-оксоэтил}-К|-этилами- но}карбонил)циклoreксанкарбоновая кислота.

К перемешанному раствору, содержащему 4,28 г (15 ммоль) транс-2-({М-{2-(эток0 си)-2-оксоэтил -М-этиламино}карбонил)цик- логексанкарбоновой кислоты (промежуточный амидоэфир, описанный в примере 2) в . 21 мл метанола прибавляют при 5°С 2,0 г (49,5 ммоль) МаОН, растворенного в 21 мл

5 метанола, а затем 1,38 г (16,5 ммоль) хлор- гидрата N-метилгидроксиламина. После перемешивания смеси при 10°С в течение 4 ч растворитель отгоняют ва вакууме, а остаток растворяют в 10 мл воды и 10 мл этилацетата. Перемешанную смесь медленно подкисляют 5%-ным раствором HCI, органический слой отделяют, водный раствор экстрагируют повторно 10 мл этилацетата. Экстракты сушат (NazSO/i) растворитель отгоняют при пониженном давлении с осаждением осадка, после рекристаллизации которого из простого эфира получают 3,4 г (79%) названного соединения в виде .белого твердого вещества, т.пл. 132°С.

Пример 12. Метиловый эфир цис-({М 2-(гидроксиамино) -2-оксоэтил -М- метиламин о} карбон и ore кса и карбон овой кислоты.

2-Метоксикарбонилциклогексанкарбо- новую кислоту (1,5 г, 8,06 ммоль) растворяют в хлористом метилене (10 мл) и прибавляют раствор, содержащий трифторацетэт 0-бен- зилсаркозингидроксамовой кислоты (2,48 г, 8,06 ммоль) и триэтиламин (1,1 мл, 8,06 ммоль). Полученный раствор охлаждают до 0°С, при быстром перемешивании прибавляют дициклогексилкарбодиимид (1,66 г, 8,0.6 ммоль), растворенный в хлористом метилене (20 мл). После выдерживания реакционного раствора при 0°С в течение 0,5 ч смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч с образованием дицик- логексилмочевины, которую затем отделяют фильтрованием. После упарива- ния растворителя остаток растворяют в эти- лацетате и после отфильтровывания остаточной дициклогексилмочевины (ДЦМ) промывают последовательно водой (30 мл), 10%-ным раствором лимонной кислоты (3x20 мл), водой, 5%-ным раствором ЫаНСОз(Зх20 мл) и водой (30 мл), Органический слой сушат над MgS04 и упаривают в вакууме. Получают маслянистый продукт (1,85 г, 62%). Предшествующее соединение (1,57 г, 4,34 ммоль) гидрируют в метаноле (50 мл) с использованием 10% Pd на активном угле (0,15 г).

После отфильтровывания катализатора раствор упаривают в вакууме и полученное масло кристаллизуют из смеси ацетон/диэ- тиловый эфир. Получают белое твердое ве- щество(0,71 г, 60%), т.пл. 102°С.

Пример 13. транс-2((Ацетилок- сиамино)-2- оксоэтил -М-этиламино}карбо- нил)циклогексанкарбоновая кислота.

К перемешанной суспензии, содержащей 2,0 г(7,3 ммоль)транс-2({М- 2-гидрокси- амино)-2-оксоэтил -М-этиламино} карбонил)циклогексанкарбоновой кислоты (пример 2) в 20 мл хлористого метилена, при 5°С прибавляют 2,1 г (21,2 ммоль)уксусного ангидрида, а затем по каплям 1,48 г (14,7 ммоль) триэтиламина. К полученному раствору затем прибавляют 0,4 г (0,36 ммоль)

Ы,№-диметиламинопиридина и смесь перемешивают в течение 3 ч при комнатной температуре.

Реакционную смесь промывают дважды

10 мл 5%-ного водного раствора HCI, затем насыщенным водным раствором NaC (10 мл), сушат (CaCte) и отгоняют растворитель. Остаточное масло промывают простым эфиром и после его перекристаллизации и смеси простой эфир/хлористый метилен (2:1) получают названное соединение в виде белых кристаллов, т,пл, 140-141°С.

Пример 14. цис-2({Ы-(1-Метил-2-(Ы -ацетокси-N -ацетилзмино)-2-оксоэтил -1Чметиламино}карбонил)циклогексанкарбо- новая кислота.

К раствору, содержащему соединение, полученное в примере 4 (330мг, 1,28 ммоль), триэтиламин (0,55 мл, 3,95 ммоль) и N.N-диметиламинопиридин (10 мг) в дихлорметане (1.0 мл), перемешанному в атмосфере азота и охлажденному до 0°С, прибавляют уксусный ангидрид (270 мг, 2,65 ммоль). Смесь нагревают до комнатной температуры, а для

проверки окончательного ацил-ирования гидроксамового остатка некоторое количество его проверяют с использованием трех- хлористого железа (3). Затем смесь промывают последовательно 10%-ным раствором НС (2x10 мл), 5%-ным раствором NaHCOa (2x10 мл), водой и сушат с использованием MgS04. Растворитель отгоняют при пониженном давлении при комнатной температуре с выходом сырого продукта,

после кристаллизации которого из диэтило- вого эфира получают твердое вещество бе лого цвета (306 мг, 70%), т.пл. 108-109°С.

Пример 15. Ацетоксиметиловый эфир цис-2-((гидроксиамино-2-ок.созтил -метиламино} карбонил)циклогексанкарбо- новой кислоты.

Смесь, состоящую из про.межуточного 0-бензилизированного амида, полученного в примере 4 (4,5 г, 13 ммоль), и триэтиламина

(1,8 мл, 13 ммоль) в тетрагидрофуране (30 мл), прибавляют по каплям в атмосфере азота к раствору, содержащему иодметилаце- тат (3,0 г, 15 ммоль) в растворителе (20 мл), охлажденному до -5°С. Смесь перемешивают в течение 30 мин, а затем нагревают до комнатной температуры. Осажденное белое вещество отфильтровывают, а фильтратупа- ривают в вакууме. Полученный осадок растворяют в этилацетате (20 мл), промывают

5%-ным раствором ЫаСОз (2x20 мл), водой и сушат (MgS04),

После отгонки растворителя при пониженном давлении получают промежуточный 0-бензилированный ацетоксиметиламид

(3,88 г, 71%) в пиде желтого вязкого масла, после гидрирования которого в течение 6 ч в тетрагидрофуране (30 мл) в присутствии 10% палладия на угле получают названное соединение (количественный выход в виде белого стеклообразного продукта,

Пример 6. Метиловый эфир цис-2-({М- 2-(ацетоксиметилокси) амино-2-оксоэтил}-№- метиламино}карбонил)циклргексанкарбо- новой- кислоты.

К перемешанной смеси, содержащей соединение примера 12 (1 г, 3,6 ммоль) и триэтиламин (0,52 мл, 3,7 ммоль) в тетрагидрофуране (25 мл), прибавляют иодметилаце- тат (0,74 г, 3,6 ммоль) в растворителе (10 мл) в атмосфере азота. Смесь выдерживают при комнатной температуре в течение 98 ч. Осажденное твердое вещество отфильтровывают и большую часть растворителя упаривают при пониженном давлении. Остаток экстрагируют дихлорметаном и охлажденным 5%-ным водным раствором HCI, органический слой промывают 5%-ным раствором HCI, 10%-ным раствором МаНСОз, водой и сушат над MgSO.

Растворитель упаривают при пониженном давлении, получая названное соединение (0,9 г, 79%) в виде масла бледно-желтого цвета.

В приводимых ниже примерах: соединения 17-23, 27-34, получены по методике примера 4, используя соответствующие исходные соединения, соединение 24 получено по методике примера 1, соединения 25, 26, 37-41 получены по методике примера 2, соединение 47 по методике примера 10, соединения 43-45 по методике примера 11, соединение 35 по методике примера 8.

Пример 17. цис-2((Гидроксиа- мино)-2-оксопропил амино}карбонил)цик- логексанкарбоновая кислота. Белые кристаллы, т.пл. 145-148°С.

Пример 18. цис-2({М- 1-Бензил-2-(гид- рокс иамино)-2-оксоэтил амино}карбо- нил)циклогексанкарбоновая кислота. Белые кристаллы, т.пл. 115-118°С.

Пример 19. цис-2((2-Фенилэ- тил)-2-(гидроксиамино)-2- оксоэтил ами- но}карбонил)циклогексанкарбоновая кислота. Белые кристаллы, т.пл. 83-85°С.

Пример 20. цис-2((3-Фенилпро- пил)-2-(гидроксиамино) -2-оксоэтил амино- карбонил)циклогексанкарбоновая кислота, Белые кристаллы, т.пл. 148-150°С.

Пример 21. транс-2-((Гидрокси- амино)-2-оксоэтил)-М- метиламино карбо- нил)циклогексанкарбоновая кислота. Белые кристаллы, т.пл, 172-174°С.

П р и м е р 22. цис-2-({М-{1-(2-Фенилэ- тил)-2-(гидроксиамино) -2-оксозтил амино}карбонил)циклопентанкарбоновая кислота. Белые кристаллы, т.пл. 147-148°С.

Пример 23. цис-2-({М-{1-{3-Фенилпропил)-2-(гидроксиамино) -2-оксоэтил ами5 но}карбонил)циклопентанкарбоновзя

кислота. Белые к металлы, т.пл. 122-126°С.

Пример 4. цис-2-{{М-{2-Бензил-3-(гидрс

ксиамино) -3-оксопропил амино}карбон 1л)циклопентанкар5оновая кислота. Кристаллы цвета

10 слоновой косш, т.пл. 143-146°С.

Пример 25. транс-2-((Гидрокси- амино)-2-оксоэтил -М-фениламино}карбо- нил) циклогексанкарбоновая кислота. Белые кристаллы, т.пл. 151-152°С. 15П р и м е р 26. цис-2-((Гидроксиэ- мино)-2-оксоэтил -1 - этиламино}карбо- нил)циклогексанкарбоновая кислота. Белые кристаллы, т.пл. 172-174°С.

П р и м е р 27, цис-2-({М- 1-Метил-2-(гидро- 0 ксиамино)-2-оксоэтил -Ы-метиламино}карбо- нил)циклогексанкарбоновая кислота. Кристаллы цвета слоновой кости, т.пл. 83-84°С.)

Пример 28. транс-2-{{Г -{1-Метил-2(гидроксиамино):2- оксоэтил -М-метилами5 но}карбонил)циклогексанкарбоновая

кислота. Белые кристаллы, т.пл. 132-134°С.

. Пример 29. цис-2-((1-Бензил-2(гидроксиамино)-2- оксозтил -М-метиламино}карбони л) циклогексанкарбоновая

0 кислота. Вязкое масло.

Пример 30. транс-2-{{ 1-{1-Бензил-2-(гид- роксиамино) -2-оксоэтил}-М-метиламино}карбо- нил)циклогексанкарбоновая кислота. Кристаллы цвета слоновой кости, т.пл. 144-147°С. 5Пример 3.1. транс-2-((2-Фенилэ- тил)-2-(гидроксиамино) -2-оксоэтил -Ы-мети- ламино}карбонил)циклогексанкзрбо новая кислота. Вязкое масло.

Пример 32. цис-2-((3-Фенилп- 0 ропил)-2-(гидроксиамино) -2-оксоэтил -К - метиламино}карбонил)циклогексан: зрбо- новая кислота. Белые кристаллы, т.пл. 192°С (разл ожекие).

Пример 33. транс-2-((3-Фенил- 5 пропил)-2-(гидроксиамино) -2-оксоэтил}-М- метиламино}карбонил)циклогексанкарбо- новая кислота, Белые кристаллы, т.пл. 150- 155°С.

Пример 34. цис-2-((2-Фенилэ- 0 тил)-2-(гидроксиамино)-2- оксоэтил -Ы-мети- ламино}карбонил)циклопентанкарбоновая кислота. Белые кристаллы, т.пл. 150-151°С. П р и м е р 35. транс-2-({М-{1-Бензил-2-{гид- роксиамино)-2- оксоэтил)-К|-этиламино}карбо- 5 нил)циклогексанкарбоновая кислота. Два рацемических соединения: бесцветные кристаллы, т.пл. 167-169°С, кристаллы цвета слоновой кости, т.пл. 9б°С (разложение).

П р и м е р 36. транс-2-({М- 2-Бензил-3- (гидроксиамиио) -3-оксопропил -М-этилами- .

но}карбонил)циклогексанкарбоновая кислота. Белое твердое вещество, т.пл. 94°С.

П р им е р 27. цис-2-({М-{3-{Гидроксиа- мино)-3-оксопропил -г 1- этиламино}карбо- нил)циклогексанкарбоновая кислота. Бесцветные кристаллы, т.пл. 146-148°С.

Пример 38. транс-2-({М- 3-{Гидрокси- амино)-3-оксопропил -М-этиламино}карбо- нил)циклогексанкарбоновая кислота. Бесцветные кристаллы, т.пл. 148-150°С.

Пример 39. цис-2-((Гидроксиа- мино)-2-оксоэтил -М- пропиламино}карбо- нил)циклогексанкарбоновая кислота. Бесцветные кристаллы, т.пл. 84-86°С.

Пример 40. транс-2-({М-{2-{Гидрокси- амино)-2-оксоэтил}-М- пропиламино}карбо- нил)цмклогексанкарбоновая кислота. Бесцветные кристаллы, т.пл. 132-133°С.

Пример 41. транс-2-((Гидрокси- амино)-2-оксоэтил -М-(2-пропил)амино}кар- бонил)циклогексанкарбоновая кислота. Бесцветные кристаллы, т.пл, 131°С.

Пример 42, транс-2-({М- 1-Бензил-2- (метоксиамино)-2- оксоэтил -М-метилами- но}карбонил)циклогексанкарбоновая кислота. Белые кристаллы, т.пл. 100-102°С.

Пример 43, цис-2-{{М-{2-{М -Гидрокси- N -метил амино)-2- оксоэтил -М-метилами- но}карбонил)циклогексанкарбоновая кислота. Бесцветные кристаллы, т.пл. 144°С.

Прим е р 44. TpaHC-2({N-{2-(N -rHflpoKcn- N -метиламино)-2- оксоэтил)-М-этилами- но}карбонил)циклогексанкарбоновая кислота. Бесцветные кристаллы, т.пл. 129°С.

Пример 45. транс-2((Ы -Метил- N -гидроксиамино)-3- оксопропил -М- эти- ламино}карбонил)циклогексанкарбоновая кислота. Вязкое масло.

В табл.1 приведена характеристика соединений 1-45.

АСЕ-ингибирующая активность предлагаемых соединений оценивалась с помощью определения ингибирования гидролиза иппурил-глицилглицинового субстрата посредством АСЕ, содержащегося в сыворотке крысы. Значения ИКзо рассчитывались с помощью анализа регрессии линейной функции логарифмической кривой зависимости доза-процент ингибирования,

В табл.2 приведены значения МК5о(н/м) и ЭДбо (в.в) группы соединений, которые являются типичными представителями соединений изобретения.

Зависимая от дозы гипотензивная активность выбранных соединений рассчитана после внутривенного введения их анестезированной крысе с нервной блокадой. Ингибирование гипертензии определяют при индуцированном повторном внутривенном введении ангиотензина 1. а

значения ЭДзо, приведенные в табл.2, определены во время максимального эффекта (1 мин для всех испытуемых соединений). Кроме того, определены и приведены значе- ния полупериода (Ti/) антигипертензивно- го Действия.

Соединение 4, как любой АСЕ-ингиби- рующий агент, не оказывало влияния, наоборот реакция давления на ангистензин II возрастала при дозе 1 мг/кг (внутривенно).

Предлагаемые соединения, имеющие очень низкую токсичность, ЛДзо составляет более 1000 мг/кг при внутривенном введе-. нии мышам, поэтому прекрасно подходят для терапевтического использования в тех случаях, когда предусмотрены дозировки таких же количеств, как каптоприла.

Соединения изобретения для данного типа терапевтического использования предпочтительно приготавливать в виде фармацевтических композиций, в виде пре- паративных форм, которые можно принимать перорально (таблетки, капсулы); указанные фармацевтические композиции содержат в качестве активного компонента любое соединение формулы I, а также традиционные носители и наполнители.

Формула изобретения

Амиды циклометилен-1,2-дикарбоно- вых кислот общей формулы

Д. 1 . V

C-CH-(CH2)N-C-A

где А - группа

(СНг))п / или

0

5

0

5

0

5

0

5

0

соон соон RV- Н, СНз, -СН2-СНз, СН(СНз)2,

-снг-хО

-СН2СН2СбН5 ,-СН2 ГСН2-СН2-СбН5; R2 - Н, СНз, -СН2-СНЗ, -СН(СНз)2,

--СН2-СН2-СНЗ, -ОН2-СН(СНз)2, -СН2-СН2-СН2-СНЗ, -СН2-СбН5, -СбН5; R3- Н, СНз, С2Н5, -СН2СбН5,

нс-о-с

0О

Y - Н, СНз, СН(СНзЬ:

Z - Н, СНз, С(СНз)з, CH(C2Hs)2.

-z,-G-z

55

XD,C

иии

m 0 или 1;

п 1,2,

обладающие гипотензивной активностью.

Таблица 1

Продолжение табл. 1

Таблица 2