ратуре в течение 20 мин к смеси добавляли 787 мг сульфурилдиимидазола при -40°С и смесь перемешивали при этой температуре один час, затем добавляли 5 мл раствора 1,0 г (+}-цис-2-(4-метоксифенил)-3-эцетокси- 8- хлор-2,3-дигидро-1,5-бензотиазепин-4(5Н}- она в диметилсульфоксиде при -40°С и после постепенного повышения температуры реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре 20 ч. После завер- шения реакции добавляли метанол и хлороформ. Смесь промывали водой, сушили, с последующим удалением растворителя и остаток отделяли колоночной хроматогра- фией. После удаления исходного лактама элюированием смесью хлороформ-этанол в отношении 20:1 элюированный маслянистый продукт превращали в малеат и пере- кристаллизовывали из этанола и получали 777 мг (+)-цис-2 -4(метоксифенил)-3-ацеток- си -5-/2-(диметиламино)-этил /-8-хлор -2,3- дигидро-1,5-бензотиазепин-4(5Н)-она в форме соли малеиновой кислоты. Выход: 51,9%. Точка пл. 158-160°С.
Пример 2. К раствору 1,86 г (+)-цис- 2-(4-метоксифенил) -3-ацетокси-8-хлор-2,3- дигидро- 1,5-бензотиазепин-4(5Н)-она в 30 мл ацетона добавляли 2,4 г порошкообразного карбоната калия и 1,1 г гидрохлорида
2-(диметйламино)-этилметансульфоната и смесь перемешивали при кипячении с обратным холодильником 10 ч. После завершения реакции неорганические продукты удаляли фильтрацией, к остатку добавляли 10%-ю хлористоводородную кислоту и этил- ацетат и экстрагировали 10%-й хлористоводородной кислотой. Экстракт промывали водой, сушили и.затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток обращали в гидрохлорид и перекристаллизовы- вали из смеси ацетон-этанол. Получали 2,10 г гидрохлорида (+)-цис-2-(4-метоксифенил)3-ацетокси-5/2-(диметил-амино)- этил/-8- хлор-2,3-дигидро-1,5- бензотиазепин-4(5Н)- она с выходом 86,5%. Т.пл. 127-131°С (разл.).
Пример 3. К раствору 3,36 г (+)-цис- 2-{4-метоксифенил) -3-окси-8-хлор-2,3-ди- гидро -1,5-бензотиазепин-4(5Н)-она в 50 мл диметилсульфоксида добавляли 1,35 г гид- роокиси калия при охлаждении льдом и после перемешивания при комнатной температуре добавляли 3,44 гр 2-{диметила- мино)-этилового эфира метансульфокисло- ты в форме гидрохлорида с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 16ч. После завершения реакции смесь выливали в воду со льдом и смесь экстрагировали смесью хлороформ- диэтиловый эфир в отношении 1:1. Экстракт
промывали водой, сушили и выпаривали при пониженном давлении. Перекристаллизацией остатка (3,48 г) из смешанного растворителя этил-ацетат-гексан получали 3,06 г (+)-цис-2-(4-метоксифенил}-3-окси- 5-/2- (диметиламино)-этил/-8 -хлор-2,3-дигидро- 1,5-бензотиазепин-4(5Н}-она, выход 75,2%, т.пл. 122-124°С.
Пример 4. К раствору 1,68 г (+}-цис2-(4-метоксифенил)-3 -окси-8-хлор-2,3-ди- гидро- 1,5-бензотиазепин-4(5Н)-она в 30 мл ацетона и 0,5 мл воды добавляли 2,40 г карбоната калия и 1,09 г 2-(диметиламино)-эти- лового эфира метансульфокислоты в виде гидрохлорида с последующим нагреванием с обратным холодильником в течение 20 ч. После окончания реакции неорганические материалы удаляли фильтрацией и фильтрат концентрировали. К остатку добавляли 10%-ю хлористоводородную кислоту и эти- лацетат и органической слой экстрагировали 10%-й хлористоводородной кислотой. Слои хлористоводородной кислоты объединяли, подщелачивали карбонатом калия и затем экстрагировали этил.ацетатом. Экстракт промывали водой, сушили и выпаривали при пониженном давлении. Перекристаллизацией остатка из смеси эти- лацетат-н-гексан получали 1,40 г (+)-цис-2- {4-метоксифен ил. ) 3-окси-5-(2-(диметиламино)-этил)-8-хлор - 2,3-дигидро-1,5- бензотиазепин-4(5Н)-она с выходом 68,8%. Точка плавления 123- 125°С.
Пример 5. По примеру 3, но используя гидрохлорид 2-(диметиламино)-этиловый эфир бензолсульфокислоты вместо гидрохлорида 2-(диметиламино)-этилметансуль- фоната, получали гидрохлорид (+)-цис-2-(4-метоксифенил)- 3-ацетокси-5-{2- (диметиламино)-этил)-8-хлор -2,3-дигидро- 1,5-бензотиазепин -4(5Н)-она.
Это соединение имело те же физические свойства, что и соединение по примеру 2.
П р и м е р 6. По примеру 2, но используя гидрохлорид 2-(диметиламино)-этиловый эфир толуолсульфокислоты вместо гидрохлорида 2-(диметиламино)-этилового эфира метансульфокислоты получали гидрохлорид (+)-цис-2-(4-метоксифенил) -З-ацетокси-5- - (2-{диметиламино)-этил)-8-хлор- -2,3-дигид- ро-1,5-бензотиазепин- -4(5Н)-она.
Это соединение имело такие же физические свойства, что и соединение, полученное по примеру 2,
П р и м е р 7. По примеру 2, но используя 2-(диметиламино}-этилсульфат вместо гидрохлорида 2-(диметиламино)-этилового эфира метансульфокислоты получали (+)цис-2-(4-метоксифенил)-3-эцетокси- 5-(2- (диметиламино)-этил)- 8-хлор-2.3-дигидро- 1,5- бензотиазепин-4(5Н)-он в форме гидрохлорида.
Это соединение имело такие же физические свойства, что и соединение по примеру 2.
Примеры 8-9. При обработке соответствующих исходных материалов способами, описанными в примерах 2-4, получали следующие соединения.
(8) (+}-цис-2-(4-метоксифенил)-3 -окси-5- Г2-(диметиламино)- этил -9-хлор-2,3-дигид- ро-1,5- бензотиазепин-4(5Н)-он. HCI.1/4 Н20, точка плавления 190-192°С.
(9) (+)-цис-2-(4-метоксифенил)-3-ацеток- си-5- 2-(диметиламино)-этил -9-хлор- 2,3- дигидро-1,5-бензотиазепин- -4{5Н)-онгидрохлоридмоногидрэт, т.пл. 140- 143°С.
Формула изобретения Способ получения производных 1,5- бензотиазепина общей формулы
V
R; чг° 5
снгенХ . в6
1SV
где RI - низшая алкоксигруппа;
R2 - водород или низший алканоил;
один из R3 и R4 - водород, а другой хлор;
каждый из Rs и Re - низший алкил, или их фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей, соответствующим N-алкилированием производного 1,5-бензо- тиазепина общей формулы
10
где Ri, Rs, R3, R4 имеют указанные значения, в среде органического растворителя с выделением целевого продукта в виде свободного основания или в виде его фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей, о т л и v а ю щ и и с я тем, что, с целью упрощения процесса, алкили- рование осуществляют этаноламином формулы
R5 HO-CH2CH2-N
Re
где Rs и Rs имеют указанные значения, и процесс ведут в присутствии смеси суль- фурилимидазола и гидрида натрия в качестве дегидратирующего агента.
