Способ получения производных 1,5-бензтиазепина Советский патент 1985 года по МПК C07D281/02 A61K31/554 

2. Способ по п. 1,отличающий с я тем, что соль кислоты формулы II используют в оптически активной трео-форме.

3. Способ по п.2, отличающийся тем, что в качестве оптически активной трео-формы соли кислоты формулы II используют ее -трео-изомер.

1. СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ 1,5-БЕНЗТИАЗЕПИНА формулы I о Л S-4 V VOCOR R - фенил, замещенный низшим где Аг алкокси; R - низший алкил, R и R каждый - низший алкил, Y - низший алкилен, отличающийся тем, что, соль щелочного или щелочноземельного металла или аддитивную соль с производным пиридина или третичного амина рацемической или оптически активной 2-окси-3-

Изобретение относится к способу получения новых биологически активных химических соединений, а именно к способу получения новых проиэвод-. ных 1,5-бензтиазепина,обладающих коронарорасширяющей активностью. Цель изобретения- получение новых производных ряда 1,5-бензтиазепина, обладающих улучшенной коронар о расширяющей активностью при меньшей токсичности. Пример 1, 1.1. Получение 2-окси-3-(2 -аминрфенилтио)-3-( оксифе,нил) пропионовой кислоты (соединение II в трео-форме). 2-Аминотио фенол (14,38 г) и метил-3-(4-метоксифенил)-глицидат (20,80 г) подвергают растворению в толуоле (100 мл) и полученный таким образом раствор подвергают дефлегмированию в атмосфере газообразного азота в течение 6 ч. Полученную реакционную смесь подвергают концентрированию и к ней производят добавление этанола при нагревании. После охлаждения смеси выпавшие в осадок кристаллы отделяют путем фильтрации и перекристаллизовывают из этанола с получением в результате трео-2-окси-З- (2 -аминофенилти6)-3-(4 -метоксифенил)пропионата (27,31 г; 82% от теоретического выхода), т.пл. 92-93 С. , Полученный продукт (16,65 г) добавляют К 5%-ному.водному раствору . гидроокиси натрия (80 мл), и полученную смесь подвергают перемешиванию в течение 30 мин при 50 С. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь подвергают нейтрализации хлористоводородной кислотой. Выпавшие в осадок кристаллы -отделяют фильтрацией, промывают водой и сушат с получением в результате рацемической смеси соединения (II) в виде тре формы (15,63 г; 98% от теоретйческот го выхода), т.пл. 169--172 С. 1.2. Оптическое разделение соединения (II). Рацемическую смесь соединения (II) в виде трео-формы (6,38 г), полученную в примере 1.1 и d-альфа-фенилэтиламин (2,58 г) подвергают растворению в воде (100 мл) при нагревании, полученную смесь подвергают перемешиванию при комнатной температуре в течение 5 ч. Выпавшие в осадок кристаллы отделяют путем фильтрации и перекристаллизовывают из воды (60 мл) с получением в результате оптически чистой соли d-изомера трео-соединения (II) с d-альфа-фенилэтиламином (3,95 г); т.пл. 157158C;Wj23 -f376(c 0,511, этанол) . .. -Указанная процедура была повторена за исключением того, что растворители были использованы вместо воды. Полученные результаты представлены в табл. 1. Полученный подвергают растворению в воде (180 мл) при нагревании и затем добавляют к этой смеси 1 н. хлористоводородную кислоту (8,9 мл) и эту смесь охлаждают. Выпавшие в осадок кристаллы отделяют фильтрацией, промывают водой и сушат с получением оптически чистого d-изомера трео-соединения (II) (2,68 г, 84% от теоретического выхода), .т.пл. 138-139 С; о 2 +34б(с 0,355, этанол). К маточному раствору, полученному после отделение соли d-изомера соединения (II) и d-альфа-фенилэтиламина, добавляют 1 н. хлористоводородную кислоту (8,5 мл) и всыпавшие в осадок кристаллы отделяют путем фильтрации, промывают водой и сушат с получением в результате f-изомера трео-соединения (II) (2,40 r),oij -30б(с 0,360; этанол), характе3ризуемого оптической чистотой, равной 88,7%, как Р-изомер соединения (II). ... 1.3.Получение оптически активно го 2-(4 -метоксифенил)-3-ацетокси-2,Зтдигидро-1,5-бензотиазепин-4(5Н -она, соединение III. .Tpeo-d-2-oкcи-3-(2 -аминофенилтио)-3-(4 -метоксифенил)-пропионовую кислоту, соединение (II),(3,19 г подвергают растворению-в N N-диметилформамиде (5 мл) и далее к этой смеси добавляют пиридин (0,80 мл). Полученную смесь подвергают перемеш ванию при комнатной температуре в течение 30 мин. Далее добавляют по .каплям к этой смеси уксусный ангидРИД (2,04 г), и реакционную смесь н прерывно перемешивают в течение 1ч. Полученную реакционную смесь затем добавляют к ледяной воде (200 мл) и выпавшие в осадок кристаллы отделяют путем фильтрации, промывают водой и сушат с получением в резуль тате d-цис-соединения (III) (2,80 г 81,6% от теоретического выхода), т. пл. 150.-152°С. Эти продукты подвергают тонкослойному хроматографированию на силикагеле (в качестве проявителя используют смесь, состоя щую из бензола и этилацетата в собт ношении 4:1) с получением в результате чистого продукта - соединения с т.пл. 152-153°C; o jJ 0,500, CHCl.). В тех случаях, когда указанная процедура была повторена за исключением того, что соль исходного сое динения, характеризуемого формулой (II) пропионовой кислоты, с d-альфа -фениламином (0,50 г) бьта использо вана вместо соединения, характеризу емого формулой (II), свободной пропионовой кислоты,- то в результате было получено d-цис-соединение (Ш (0,27 г, выход - 69,3% от теоретического) .Qs 23 +38,1 г (с 0,486, CHClj) (оптическая чистота 97,7%). 1.4.Получение оптически активного 2-(4-метоксифенил)-3-ацетокси -5-(N,N-диметиламиноэтил)-2,3-дигид ро-1,5-бензотиазепин-4 5Н)-она, сое динение .(I) . d-Цис-соединение (III) (1,0 г) и обезвоженный силикагель (Wako-gel С-200), предназначенньй для хромато графирования на колонке (0,50 г), добавляют к безводному диметилсуль424фоксиду (10. мл), к полученной таким образом смеси добавляют 60 вес.% гидрида натрия (0,14 г), и полученную смесь подверга;ют перемешиванию при комнатно температуре в течение 30 мин. К этой реакционной смеси затем добавляют 50 вес.% раствора (0,75 г) N N-диметштаминоэтилхлорида в простом эфире. После перемешивания при комнатной температуре в те-. чение 5 ч реакционную смесь подвергают нейтрализации путем добавления уксусной кислоты и затем силикагель отфильтровывают.-К фильтрату добавляют бензол, бензольный раствор промывают водой и сушат. Бензол отгоняют дистилляцией из раствора с получением в результате маслообразной субстанции .(1,27 г) . Маслообразную субстанцию, полученную таким образом, подвергают растворению в простом эфире и к ней добавляют простой эфир, насьш{енный .хлористоводородной кислотой.- Получен ные в результате кристаллы отделяют фильтрацией и перекристаллизовывают из смеси этанол-изопропанол с получением в результате d-цис-формы гидрохлоридного продукта соединения (1) (1,01 г; 76,9% от теоретического выхода); т.пл. 206-207 с. , +96,6° (с 0,613, метанол). Пример 2. Получение 2-ацетокси-3-(2 -аминофенилтио)-3-(4 -метоксифенил)пропионовой кислоты (V). 2.1.2-Окси-3-(2-аминофенилтио)-3-(4 -метоксифенш1)-пропионовую кислоту, соединение (И), (3,19 г) подвергают растворению в пиридине (10 мл) и далее добавляют по каплям уксусный ангидрид (1,02 г) при 10°С и полученную смесь подвергают перемешиванию при этой температуре в течение 2ч. Полученную реакционную смесь далее добавляют к ледяной воде (200 мл), нейтрализуют хлористоводородной кислотой и затем экстрагируют бензолом (2 раза по 50 мл). Бензольные экстракты смешивают, промывают . водой и сушат, а затем подвергают выпариванию с целью удаления бензола и получения свободной кислоты V ( г; 85% от теоретического выхода), т.пл. 104-107 С. 2.2.Используют ту же самую методику, которая была описана в примере 2.1, за исключением того, что ацетилхлорид (0,79 г) был использован вместо уксусного ангидрида, и далее реакционную смесь подвергают экстрагироваиию хлороформом (50 мл) вместо бензола, в результате получают свободную кислоту (V) (3,14 г, 87% от теоретического выхода). 2.3,Используя ту же самую методику, которая была описана в примере 2.1, за исключением того, что триэтил амин (1,50 г) был использован вместо пиридина, проводят реакцию с получением в результате свободной кислоты (V) (2,89. г; 80% от, теоретического выхода). Получение 2-(4 -метоксифенил)-3-ацетокси-2,3-дигидро-.1,5-бензотиазепин-4(5Н)-она, соединение (III). 2.4.2-Ацетокси-3-(2 -аминофенилтио)-3-(4-метоксифенил)-пропионовую кислоту (свободная кислота соединения (V) (3,00 г) подвергаютрастворению в пиридине :(6 мл), и полученную таким образом смесь подвергают перемешиванию при комнатной температуре в течение 30 мин. После добавления по кап лям уксусного ангидрида (0,85 г) полу ченную смесь далее подвергают перемешиванию при комнатной температуре в течение 30 мин. Полученную реакционную смесь затем добавляют к ледяной воде (100 мл) и выпавшие в осадок кристаллы отделяют путем фильтрации промывают .водой и сушат с получением соединения (IH) (2,42 г, 84,9% от теоретического), т.пл. 198-200 С. Пример 3. Получение соединения (III). 3.1. 2-Окси-3-(2-aминoфeнилтиo)-3-(4 -мeтoкcифeншI)-пpoпиoнoвyю кислоту, соединение (II), (0,5 г) подвергают растворению в пиридине (2 мл), и полученную таким образом смесь перемешивают в течение 1 ч при комнатной температуре. После добавления по каплям уксусного ангидрида (0,32 г) в течение периода времени равного 30 мин, эту смесь подвергают дополнительному перемешиванию при комнатной температуре в течение 1,5 ч. Полученную таким образом смесь подвергают той же самой обработ ке, которая была описана в примере 2.4 с получением в результате соедине ния (III) (0,48 г, 89% ®т теоретического выхода),- т.пл. 198-200 С. Когда этот продукт был подвергнут дерекрис тал.пизации из этано.ла, то в результате был получен чистый продукт с т.пл. .200-202 С. 3.2.То же самое соединение (II), которое использовалось в примере 3.1 (1,00 г), подвергают растворению в N ,Ы-диметилформамиде (2 мл) и к полученной смеси производят добавление триэтиламина (0,32 г)и полученную таким образом смесь подвергают перемешиванию при комнатной температуре в течение 30 мин. После добавления уксусного ангидрида (0,64 г) эту смесь далее подвергают дополнительному перемешиванию-при комнатной температуре в течение 2 ч. Полученную таким образом реакционную смесь подвергают той же самой обработке, которая была описана в примере 2.4, с получением в результате соединения (III) (0,75 г, 69,8% от теоретического выхода), т.пл. 193-195 С). 3.3.Используя ту же самую, методику, которая была описана в примере 3.2, за исключением того, что 1,3-диметил-2-имидазолидинон был исполь-, зован в качестве растворителя вместо Н,Ы-диметилформамида, а также пиридин (р-,26 г) был использован вместо триэтиламина, было получено соединение (III) (0,90 г; 83,7% от теоретического выхода), т.пл. 190-200 0. 3.4.То же самое соединение (II), которое использовалось в примере 3.1 (3,19 г), подвергают растворению в N N-диметилформамиде (25 мл) и затем к полученной смеси добавляют карбонат лития (0,37 г) и эту смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч. После добавления по каплям раствора уксусного ангидрида (2,20 г) в N ,Ы-диметилформамиде (5 мл) полученную смесь подвергают дополнительному перемешиванию при комнатной температуре в течение 2 ч. Эту реакционную смесь затем добавляют к ледяной воде (800 мл), выпавшие в осадок кристаллы отделяют фильтрацией, промывают водой и сушат с получением соединения (III) (2,81 г 81,9% от теоретического выхода), т.пл. 196-198 С. 3.5.Используя ту же самую методику, которая была описана в примере 3.4, за исключением того, что 50 вес.% гидрида натрия (0,53 г) было использовано вместо карбоната лития, с получением в результате соединения (111) (2,13 г, 62,1% от теоретического выхода), т.пл, 192ige c. 3,6. То же самое соединение (II), которое использовалось в примере 3.1 (0,50 г), подвергают растворению в альфа-пиколине (2 мл), и полученную таким образом смесь подвергаю перемешиванию при комнатной температуре в течение 30 мин. После добавления по каплям уксусного ангидрида (0,32 г) в течение периода времени, равного 1 ч, полученную таким образом смесь подвергают допелнительному перемешиванию при комнатной температуре в течение 1 ч. Эту реакционную смесь затем подвергают той же самой обработке, которая была описана в примере 2.4, с получением в результате соединения (III) (0,38 г 70,7% от теоретического выхода), т.пл. 198-200с. 3.7.То же самое соединение (II) которое использовалось в примере 3.1 (0,30 г), подвергают растворению в хинолине (1 мл), и получен-нугр таким образом смесь подвергают перемешиванию в течение 30 мин при комнатной температуре. После добавления по каплям уксусного ангидрида (0,192 г) в течение периода времени равного 30 мин, полученную смесь под вергают дальнейшему перемешиванию при комнатной температуре в течение 2 ч. Эту реакционную смесь затем добавляют к ледяной воде и нейтрализуют хлористоводородной кислотой. Выпавшие в осадок кристаллы отделяют фильтрацией, промывают водой и сушат с получением.соединения (III) (0,24 74,4% от теоретического выхода), т.пл. 198-200°С, 3.8.Методика, указанная в примере 3.4, была повторена за исключением того, что соли различных металлов были использованы вместо карбоната лития. Полученные результаты представлены в табл. 2. Пример 4.Получение 2-(4 -метоксифенил) -З-пр.опионилокси-2,3-дигидро-1,5-бензотиазепин-4-(5Н)-она, пропионированное соединение (III). 4.1. 2-Окси-3-(2-аминофенилтио)-3-(4 -метоксифенил)-пропионовую кислоту, соединение (И),(3,19 г) и пиридин (0,79 г) подвергают растворению в N,N -диметилформамиде (5 мл), и полученный раствор подвергают перемешиванию при комнатной температуре в течение 30 мин. После добавления по каплям пропионового ангидрида (2,60 г) полученную смесь подвергают дальнейшему перемешиванию при комнатной температуре в течение 1,5 ч. Реакционную смесь затем добавляют к ледяной воде (200 мл) и выпавшие в осадок кристаллы отделяют фильтрацией, промывают водой и сушат с получением пропионированного соединения (III) (3,19 г, 89,4% от теоретического выхода), т.пл. 155-156°С. 4.2. То же самое соединение (II), которое использовалось в примере 4.1 (3,19 г) подвергают растворению в 1,З-диметил-2-имидазолидиноне (30 мл), к полученной таким образом смеси добавляют карбонат лития .(0,74 i) и полученную смесь подвергают перемешиванию при комнатной температуре в течение 1 ч. После добавления по каплям пропионового ангидрида (2,86 г) полученн5то смесь подвергают дополнительному перемешиванию в течение 2 ч при комнатной температуре. -Полученную реакционную смесь добавляют к ледяной воде (800 мл) и выпавшие в осадок кристаллы отделяют путем фильтрации, промывают водой и сушат с получением пропионированного соединения (III) (3,29 г, 92,2% от теоретического выхода), т.пл. 155-156°С. Пример 5. Получение 2-(4 - -метоксифенил)-3-ацетокси-5-(Ы, N-диметиламиноэтил)-2,З-дигидро-1,5-бензотиазепин-4(5Н)-она, соединение (I) . . 5.1. 2-(4-Метоксифенил)-3-ацетокси-2,З-дигидро-1,5-бензотиазепин-4(5Н)-он ,соединение (II), (1 г) высушенный силикагель, предназначенный для хроматографирования на колонке (который был получен путем прокаливания промьшшенно производимого силикагеля типа Wako gel С-200 при 300 С в атмосфере азота в течение 8 ч (0,5 г) добавляют в диметилсульфоксиду (10 мл), к полученной таким образом смеси добавляют 60 вес.% гидрида натрия (0,14 г) и эту смесь подвергают перемешиванию при комнатной температуре в течение 30 мин. 50 весД раствора (0,75 г) N N-диметиламиноэтилхлорида в простом эфире добавляют к полученной ранее . смеси и образовавшуюся смесь далее подвергают перемешиванию при комнатной температуре в течение 5ч, а затем нейтрализуют уксусной кислотой и отфильтровывают силикагёль. К полу ченному фильтрату добавляют бензол, бензольный раствор промывают водой, сушат и выпаривают с целью удаления бензола. В результате получают твердую субстанцию (1,20 г). Твердую субстанцию добавляют к простому дииз пропиловому эфиру. После удаления не растворимых материалов, путем фильтрации полученный фильтрат подвергают отстаиванию при-комнатной темпера туре. Выпавшие в осадок кристаллы отделяют путем фильтрации с получением соединения (I) (0,92 г, 76,2% от теоретического выхода), т.пл. 134-135 С. Гидрохлорид этого продукта имеет т.пл. 87-}S8°C. Указанная процедура была повторена Ъа исключением того, что прО14Ышленно производимый силикагёль использовался вместо высушенного си ликагеля и гидрид натрия использова ся в количестве, равном 0,16 г. В результате было получено соединение (I), выход составил 67,9% от теоретического выхода. 5.2. Методика, указанная в примр ре 5.1, была повторена за исключением того, что высушенный глинозем, пригодный для использования при хро матографировании на колонках (который был получен путем прокаливания промышленно производимого глинозема при 300 С в атмосфере азота в те чение 8 ч (сито № 200, 0,5 г) был использован вместо силикагеля с получением в результате соединения (I (0,87 г, 72,1% от теоретического вьжода). Указанная процедура была повторена за исключением того, что промьшшенно производимый глинозем был использован вместо высушенного глинозема, гидрид натрия был исполь зован в количестве, равном 0,18 г. В результате было получено соединение (1), выход составил 36,1% от теоретического выхода. 5.3. Методика, указанная в примере 5.1, была повторена за исключением того, что различные апротонные полярные растворители, указанные в табл. 3, были использованы вместо диметилсульфоксида, а время реакции составляло 20ч. В результате было получено соединение (1), в количестве, как указано в табл. 3. Новые производные 1,5-бензтиазепина испытывали на коронарорасширяющую активность. Самцы дворняжек весом 15-22 кг были анестезированы 30 мг/кг натрий пентобарбиталом. Трохеи инкубировали и вентиляцию осуществляли распиратором положительного давления. Раскрывали грудную клетку удалением части правого четвертого ребра и высвобождали сердце. После гепаринизации (500 i.u./кг i.v.) вставляли канюлю в коронарный синус через правую ушную раковину и кровяной синус направляли в правую наружную шейную вену с помощью резиновой трубки. Выходящий поток коронарного синуса измеряли электромагнитным прибором для измерения потока (флоуметр)3 который находился в цикле. Испытуемое соединение инжектиро.вали--в левую бедренную вену в количестве 0,2 мг/кг через вставленньй катетр. Действие производных 1,5-бензти-. азепина сравнивали с тиазесимом (гидрохлорид 2-фенил-5-(К,К-диметиламиноэтил)-2,3-дигидро-1,5-бензтиа.зепин-4(5Н)-она, обладающим коро- .нарорасширяющей активностью. Результаты испытаний даны в табл.4 Острая токсичность: 50% летальную дозу (LDgij) испытуемого соеди-i нения .оценивали внутривенным введением испытуемого соединения самцам мышей породы ddY. Как следует из данных табл. 4, новые производные 1,5-бензтиазепина обладают улучшенной коронарорасширяющей активностью в сравнении с тиазесимом и проявляют при этом меньшую токсичность.

Растворители, используемые для оптического разделения соединения (II)

Выход соединения III в зависимости от типа используемой

Использование различных растворителей для получения .соединения (I)

Апротонный полярный растворитель

N,N-Диметилформамид Ы,Ы-Диметилформамид

N-Метилпирролидон

NI Ы-Диметилимидазолидинон Гексаметилфосфорилтриамид Диметилацетамид Сульфолан

Таблица 2

соли.

Таблица 3

Силикагель или .

Выход соединения (I) , % глинозем

7Q 65

7263 71 68 71 Фармакологические испытания производнрлх

Хлоргидрат d-циc-2-(4 -метоксифенил)-3-ацетокси-5-(Ы К-диметиламиноэтил)-2,3 дигидро-1,5-бензотиазепин 4(Н)- -она

Хлоргидрат dL-uHC-2(4 -метоксифенил)-3-ацетокси-5-(Ы,Ы-диметиламииоэтил)--2, З-дигидро-1,5-бензотиазепин-4-(5Н)-она

Тиазесим (т.е. 2-фенил-5-(Ы,N-диметиламиноэтил)-2,3-дигидро-1,5-бензотиазе11ИН-4(5Н)-он Хлоргидрат

170

61

110

68

2,3

35 Таблица 4 1,5-бензтиаэе