Способ получения производных 1,5-бензтиазепина или их фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей Советский патент 1987 года по МПК C07D281/10 A61K31/554 

Изобретение относится к способу получения новых биологически активных охимических соединений, конкретно к способу получения новых производных 1 ,5-бензтиазепина или их фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей, обладающих противо- тромбической активностью.

Цель изобретения - получение новых производных ряда 1,5-бензтиазепина, обладающих улучшенной противо- тромбической активностью при, меньшей токсичности.

Пример 1. Смесь 1 г бром- гидрата (+)-цио-2-(4-метоксифенил)- З-ацетокси-5- 2-(Ы-метиламино) 9-хлор-2,З-дигидро-1,5-бензтиазепин- 4 , 10 мл, водного 5%-ного раствора гидроокиси натрия и 10 мл этанола перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч. Затем к смеси добавляют воду и водную смесь экстрагируют этилацетатом. Экстракт промывают водой, сушат и упаривают для удаления растворителя. Остаток превращают в его оксалат и перекрис- таллизовывают из смеси диметилформ- амида, этанола и простого эфира. Получают 0,79 г (+)-цис-2-(4-метоксифенил )-3-окси-5- 2-(М-метиламино)- этил -8-хлор-2,З-дигидро-1,5-бенз- тиазепин-4 5Н -она, Т.пл, 190-194°С (разложение).

Пример 2. Смесь 1 г оксалат (+)-цис-2-(4-мето ксифенил)-З-ацетокси-5- 2-(N-метиламино)этилJ-8-хлор- 2,З-дигидро-1,5-бензтиазепин-4 5Hj- она, 10 мл водного 5%-ного раствора гидроокиси натрия и 15 мл этанола обрабатывают, как в примере 1, Неочищенный продукт, полученный таким образом, превращают в его хлоргидра и перекристаллизовывают из смеси этнола и простого эфира. Получают полу- 45 пониженном давлении для удаления

гидрат хлоргидрата (+)-цис-2-(4- метоксифенил)-З-окси-5- 2-(N-метиламино) этил -8-хлор-2,З-дигидро-1,5-. бензтиазепин-4 в количестве 0,74 г,

Т,пл, 137-140°С; -83,4° (С 0,415, метанол).

Пример 3, 110 мл воды добавляют при охлаждении к смеси 18,7 г оксалата (-)-цис-2-(4-метоксифенил)- З-ацетокси-5- 2-(N-метиламино) 8-хлор-2,З-дигидро-1,5-бензтиазепин- , 37,4 г карбоната калия и 150 мл метанола, и смесь перемеши арастворителя, К остатку добавляют воду и хлороформ и смесь подщелач ют карбонатом калия. Хлороформный слой снимают, промьшают водой, су gQ и упаривают для удаления раствори ля. Остаток превращают в его фума и перекристаллизовывают из метано Получают 0,56 г фумарата (-)-цис(4-метоксифенил)-З-окси-5-L2-(N-M gg тиламино)этил -8-хлор-2,3-дигидро 1,5-бензтиазепин-4 .

Фумарат:

призмы, полученные с помощью п рекристаллизации из метанола; т.

ют при комнатной температуре в течение 2 ч. Затем смесь разбавляют водой и водную смесь экстрагируют хлороформом. Экстракт промывают водой, сушат и упаривают для удаления растворителя. Остаток превращают в его . хлоргидрат и перекристаллизовывают из этанола. Получают 12,13 г гидрата

0 хлоргидрата (-)-цис-2-(4-метоксифенил) -З-окси-5- 2-(Н-метиламино)этш1 - 8-хлор-2,З-дигидро-1,5-бензтиазепин- , Т.пл, 137-140°С (перекристаллизация из этанола); об -83,9

5 (,68 метанол).

Используя описанную методику, указанный BbHie продукт может быть получен из (-)-цис-2-(4-метоксифенш1)-3- пропионилокси-5- 2-(N-метиламино)0 этил -8-хлор-2,З-дигидро-1,5-бенз- тиазепин-4 5НЗ-она, из (-)-цис-2- (4-метоксифенил)-З-н-бутирилокси-5- 2-(N-метиламино)этил -8-хлор-2,3- дигидро-1,5-бензтиазепин-4 SHJ-она,

25Пример 4, (-)-Цис-2-(4метоксифенил)-З-ацетокси-5-(2-амино- этил-8-хлор-2,З-дигидро-1,5-бензтиа- зепин-4 pHJ-oH, отрабатывают по методике примера 3, получая 0,14 г 1/2

30 гидрата (-)-цис-2-(4-метЬксифенил)- 3-окси-5-(2-аминоэтил)-8-хлор-2,3- дигидро-1,5-бензтиазепин-4 SHj-OHa, гидрохлорида.,

Т, пл. 155-158°С (разложение);

35 MD° -83,9° (,68, метанол).

Пример 5. Смесь 0,93 г оксалата (-)-цис-2-(4-метоксифенил)-3- ацетокси-5- 2-(N-метиламино)этил -8- хлор-2,З-дигидро-1,5-бензтиазепин-4

4 о 22%-ной смеси хлористый водород-этанол и 4 мл метанола перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч. Затем смесь упа

ривают при комнатной температуре при

растворителя, К остатку добавляют воду и хлороформ и смесь подщелачивают карбонатом калия. Хлороформный слой снимают, промьшают водой, сушат gQ и упаривают для удаления растворителя. Остаток превращают в его фумарат и перекристаллизовывают из метанола. Получают 0,56 г фумарата (-)-цис2- (4-метоксифенил)-З-окси-5-L2-(N-Me- gg тиламино)этил -8-хлор-2,3-дигидро- 1,5-бензтиазепин-4 .

Фумарат:

призмы, полученные с помощью перекристаллизации из метанола; т. пл.

3

170-172 С (разложение) -75,6 (,00, метанол);

игль1, полученные перекристаллизацией из метанола; т.пл. 159-161 С (разложение); -74,1° (С 0,524, метанол);

маленькие пластинки, полученные перекристаллизацией из воды; т.пл. 145-150°С (разложение).

Пример 6. 1,42 г (-)-цис- 2-(4-метоксифенил)-З-ацетокси-5- 2 (N-бeнзилoкcикapбoнил-N-мeтшIaминo)- этил -8-хлор-2,3-дигидро-1,5-бенз- тиазепин-4 растворяют в смеси 15 мл концентрированной НС1 и 15 мл метанола. Раствор насьпцают газообразным хлористым водородом и насыщенный раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 19 ч Смесь упаривают при пониженном давлении при температуре ниже 35 С для удаления растворителя. Остаток растворяют в 10%-ной НС1. Раствор промывают простым эфиром, подщелачивают карбонатом калия, а затем зкс трагируют хлороформом. Экстракт промывают водой, сушат и затем упаривают для удаления растворителя. Смесь этанола и этилацетата добавляют к остатку, выпавшие в осадок кристаллические вещества собирают фильтрованием. Получают 770 г (-)-цис-2-(4- метоксифенил)-З-оксй-5- 2-(Ы-метил- амино)этил -8-хлор-2,3-дигидро-1,5- бензтиазепин-4 5нЬона. Т. пл. 142- ,145°С;М ° -147,7°(,814, хлороформ) .

Оксалат: т.пл. 175-177 С (разложение), перекристаллизация из смеси диметилформамида и этанола.

Сукцинат. т.пл. 125-t28°C (разложение), перекристаллизация из этанола.

Гидробромид. т.пл. 137-138 С (разложение), перекристаллизация из этанола.

Сульфат:т. пл. 105-128°С, перекристаллизация из Смеси этанола и воды.

Пример 7. Смесь 1,5 г (-)- цис-2-(4-метоксифенил-3-ацетокси-5- 2-(N-этиламино)этил -8-ХЛОР-2,3-дигидро-1 ,5-бензтиазепин-4 5Н -он-ок- салата, 8 мл водного 10%-ного раствора гидроокиси натрия, 30 мл метанола и 8 мл воды перемешивают при комнатной температуре в течение 22 ч Затем смесь разбавляют водой и вод

587844

ную смесь экстрагируют хлороформом. Экстракт промывают водой, сушат и упаривают для удаления растворите ля. Остаток превращают в его фумарат и перекристаллизовывают из этанола. Получают 1,23 г фумарата (-)-цис-2- (4-метоксифенил) -З-окси-5- 2- (N-этиламино) этил -8-хлор-2,3-дигидро-1 ,510 бензтиазепин-4 . Т. пл. 138- 142°С (разложение) -81,0° (,0, метанол).

Пример 8. Смесь 2 г (-)-цис- 2-(4-метоксифенил)-3-ацетокси-5- 215 (N-н - пропиламино) Э . ил -8-хлор-2,3- дигидро-1,5-бензтиазепчн-4- 5Н -он- фумарата, 11 мл водного 10%-ного раствора гидроокиси натрия, 40 мл метанола и 11 мл воды обрабатывают, 20 кз в примере 4. Неочищенный продукт, полученный таким образом, превращают в его фумарат и перекристаллизовывают из этанола.

Получают 1,53 г фумарата ( -)-цис25 2-(4-метоксифенил)-3-окси-5- 2-(N-H- „ пропиламино)этил -8-хлор-2,3-дигидро- 1,5-бензтиазепин-4 5н -она. Т.пл. 126-128° С (разложение ) -81,2° (,0, метанол).

30 Пример 9. Раствор 1,5 г

(-)-цис-2-(4-метоксифенш1)-З-окси-5- 2-(Н-метиламино)этил -8-хлор-2,3- дигидро-1,5-бензтиазепин-4 5Н|-она в 50 мл метиленхлорида добавляют по каплям к раствору 4,77 г трехбромис- того бора в 50 мл метиленхлорида при -50 С в течение 30 мин и смесь перемешивают при той же температуре в течение 30 мин. Затем смесь упаривают 4Q при 30 С при пониженном давлении для удаления растворителя. К остатку добавляют смесь льда и воды и водный раствор бикарбоната натрия. Осадки собирают фильтрованием. Указанные

g осадки растворяют в ацетоне и нерастворимые вещества удаляют фильтрованием.

. Фильтрат упаривают при пониженном 50-давлении для удаления растворителя. Остаток превращают в его соль 2-(4- оксибензоил)-бензойной кислоты, а затем перекристаллизовывают из смеси этанола и простого эфира. Получают gg 0,80 г 3/2 гидрата 2-(4-оксибензош1)- ° бензойно-кислотной соли (-)-цис-2- (4-оксифенш1)-3-окси-5- 2-(Н-метил- амино)этил -8-ХЛОР-2,З-дигидро-1,5- бензтиазепин-4 5Н -онао Т.пл. 12413 (,556, ме128Ч; в: ° -197,48 танол)о

о П р и м е р 10. 735 г хлоргидра- та (-)-цис-2-(4-метоксифенил)-3- аЦетокси-5- 2-(N-метиламино) хлор-2,З-дигидро-1,5-бензтиазепин- растворяют в 15 мл 25%-ной смеси НС1-этанол и раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч. Смесь упаривают при пониженном давлении для удаления растворителя. Остаток промывают простым эфиром и перекристаллизовывают из метанола. Получают 622 мг хлоргидрата (+)-цис-2-(4-метоксифенил)-З-окси-5- 2-(N-метиламино)этил -9-хлор-2,3- дигидро-1,5-бензтиазепиц-4 5Hj-oHa. Т.пл. 218-220°С (разложение) +1,96° (,457, метанол).

Пример 11. А. (-)-Ци с-2- (4-метоксифенил)-3-ацетокси-5- 2-(Ы- бензилметиламино) этил| -.8-хлор-2,3- дигидро-1,5-бензтиазепин-4 5Н -он обрабатьшают по методике примера 3, получая (-)-дис-2-(4-метоксифенил)- З-окси-5- 2-(Ы-бензил-М-метиламино)- этил -8-хлор-2,З-дигидро-1,5-бенз- тиазепин-4 5н1-он. Т. пл. 161-163 с (разложение); о -76,4° (,589, метанол).

Б. К нагреваемому с обратным холодильником раствору 4,3 г (-)-дис- 2-(4-метоксифенил)-З-окси-5- 2-CN- бензил-М-метиламино)этил -8-хлор- 2,З-дигидро-1,5-бензтиазепин-4 5HJ- она в 50 мл бензола добавляют по каплям в течение 15 мин раствор 4,55 г бензилоксикарбонилхлорида в 10 мл бензола. Смесь нагревают с обратным холодильником в течение 1 ч и упаривают при пониженном давлении дпя удаления растворителя. К остатку добавляют 30 мл этанола и 50 мл водного раствора гидроокиси натрия и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч. Затем смесь разбавляют водой и водную сме экстрагируют хлороформом. Экстракт промьшают водой, сушат и упаривают для удаления растворителя. Получают 4,79 г (-)-цис-2-(4-метоксифенил)-3 окси-5- 2-(N-бeнзилoкcикapбoнил-N- метиламино)этилЗ-8-хлор-2,3-дигидро 1,5-бензтиазепин-4 5Н}-она.

Продукт, очищенный с помощью препаративной тонкослойной хроматографии, имеет следующие физико-химические свойства.

б

0

5

0

5

б

Т. пл.

мк- ИК,-)маХс

(ОН) ;

107,5-108,5 С. ,(см- ) : 3510

1695; 1660 (С 0). .

ЯМР (CDC1,), М.Д.: 3,03 (ЗН, син- глет, OCHj); 3,80 (ЗН, синглет, ОСН.); 5,09 (2Н, синглет, СН CgH,..); 7,29 (5Н, синглет, CH.CgH).

Mr -133,3° (,582, метанол).

В. 1,7 мл 25%-ной смеси бромистый водород - уксусная кислота добавляют к раствору 1,07 г (-)-цис-2-(4-мет- оксифенил) -З-окси-5-1 2- (N-бензиЛ- 5 оксикарбонил-Ы-метиламино)этил -8- хлор-2,3-дигидро-1,5-бенз тиазепин- 4 5Hj-oHa в 2 мл бензола при охлаждении льдом, смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч. Затем к смеси добавляют эфир и выпавшие в осадок вещества собирают о. помощью фильтрования и промывают эфиром.К указанным осадкам добавляю воду, бензол, смесь подщелачивают карбонатом калия. Бензольный слой собирают, промывают водой, сушат, а тем упаривают для удаления рас твори- теля. К остатку добавляют простой эфир, кристаллические осадки собирают с помощью фильтрования и перекрис- таллизовьшают из смеси этилацетата и н-гексана. Получают 0,47 г (-)-цис-2- (4-метоксифенил) -З-окс и-5- 2- (N-метил- амино)этил{- 8-ХЛОР-2,З-дигидро-1,5- бензтиазепин-4 5НТ-она.

Физико-химические свойства продукта идентичны продукту по примеру 6.

Следующие соединения получены из соответствующих исходных соединений по описанной выше методике:

(±)-цис-2-(4-метоксифе нш1)-3-окси- (N-метиламино)этил -8-хлор-2,3- дигидро-1,5-бензтйазепин-4 5Н}-он, оксалат;

(+)-цис-2-(4-метоксифенил)-3-окси- (N-метиламино)этил -8-хлор-2,3- дигидро-1,5-бензтиазепин-4 5HJ-OH, гидрохлорид 1/2

(-)-цис-2-(4-метоксифенйл)-3-окси-| 5- 2- (N-этиламино) этил}-8-хлор-2,3- дигидро-1,5-бензтиазепин-4 SHJ-OH, Ф гмд/рат;

(-) -цис-2- ( 4-меТоксифенил ) -З-ок - си-5- 2-(N-н-пропиламиНо)этил -8- хлор-2,З-дигидро-1,5-бензтиазепин- , фумарат;

(-)-цис-2-(4-метоксифенил)-З-окси- 5- 2- (N-метиламино) этилт - 9-хлор-2,3-

5

0

55

1358784S

дигидро-1,5-бензтиазепин-4 ,методике примера 3, получая (-)-цисгидрохлорид 1/3 HjO.2-(4-метоксифенил)-3-окси-5- 2-(НПриме р 12. А. (-)-Цис-2-(4-трет-бутоксикарбонил-Н-метиламино)метоксифенил)-3-окси-5- 2-(М-бензил- этил -8-хлор-1 ,3-дигидро-1 ,5-бензК-метиламино)этил -8-хлор-2,3-дигид-тиазепин-4 . ро-1 , 5-бензтиазепин-4- SHJ-он, полученный из 6 г его перхлората, растворяют в 93 мл бензола и раствор на-i гревают с обратным холодильником. К Q указанному нагреваемому с обратным холодильником раствору добавляют по каплям раствор 5,28 г бензилокси- карбонилхлорида в 12 мл бензола и смесь нагревают с обратным холодиль- 15

Б. Полученный продукт, обрабатывают по методике примера 11В, получая оксалат (-)-цис-2-(4-метоксифенил)-3- окси-5- 2-(Н-метиламино)этил -8-хлор- 2,3-дигидро-1,5-бензтиазепин-4 она.

Физико-химические данные идентичны продукту по примеру 6.

Приготовление исходных соединений.

Приготовление I.

1. 19,75 г 5-хлор-2-нитротиофено- ла и 27,6 г метил-транс-3-(4-метокси- фенил)глицидата суспендируют в 200 мл

НИКОМ в течение 4 ч. Смесь упаривают ;при пониженном давлении для удаления растворителя. Получают 5,42 г (-)- 1ДИс-2-(4-метоксифенил)-3-окси-5- 2- (К-бензилоксикарбонил-М-метиламино)- 20 толуола и к суспензии добавляют этил -8-хлор-2,3-дигидро-1,5-бензтиа- 500 мг дигидрата ацетата цинка. Смесь зепин-4 jSlQ-OHa.

Физико-химические свойства данного продукта идентичны свойствам продукта, полученного в примере 11.

Б. 2,71 г (-)-цис-2-(4-метокси- фенил)-З-окси-5- 2-(N-бензилоксикар- бонил-К-метиламино) этил -8-хлор-2,3- дигидро-1,5-бензтиазепин 4 5н -она

30

растворяют в 30 мл этанола и раствор насыщают газообразньм хлористым водородом при охлаждении льдом. Насыщенный раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 20 ч. Раствор упаривают при пониженном давлении при температуре ниже 35 С для удаления растворителя. Остаток растворяют в бензоле и раствор экстрагируют концентрированной смесью НС1 - Н,0. Водный слой собирают, промьша-

перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч. Смесь упаривают при пониженном давлении для удаления 25 растворителя. К остатку добавляют изопропиловый эфир и кристаллические осадки собирают из смеси. Кристаллы промывают водой и изопропиловым эфиром, а затем перекристаллизовывают из смеси бензола и изопропилового эфира. Получают 27,66 г метил-(±)- трео-3-(5-хлор-2-нитрофенилтио)-2- окси-3-(4-метоксифенил)пропионата в виде игл. Т. пл. 141-143 С.

2а. Смесь 22,0 г метил-(+)-трео-3- (5-хлор-2-нитрофенш1тио)-2-окси-З-(4- метоксифенил)пропионата, 120 мл 10%-ной гидроокиси натрия и 400 мл метанола перемешивают при комнатной температуре в течение 5 ч. Реакционную смесь подкисляют концентрированной соляной кислотой и кристаллические осадки собирают фильтрованием. Кристаллы промьшают водой, сушат, а затем перекристаллизовывают из метанола. Получают 17,49 г (+)-трео-3- (5-хлор-2-нитрофенш1Тио)-2-окси-З-(4- метоксифенил)пропионовой кислоты в виде пластинок. Т.пл. 179-182 С.

40

ют бензолом, подщелачивают карбонатом калия, а затем экстрагируют хлороформом. Экстракт промьшают водой, сушат и затем упаривают для удаления растворителя. К остатку добавляют изопропиловый эфир и кристаллические осадки собирают фильтрованием. Получают 1,83 г (-)-цис-2-(4-метоксифе- нил) -З-окси-5- 2- (N-метиламино) этил 8-хлор-2,З-дигидро-1,5-бензтиазепин- .

Физико-химические свойства данного продукта идентичны свойствам продукта, полученного в примере 6.

Пример 13. А. (-)-Цис-2- (4-метоксифенил)-3-ацетокси-5- 2-(Ы- тpeт-бyтoкcикapбoнш -N-мeтилa 4Инo)- этилЗ -8-ХЛОР-2,З-дигидро-1,5-бенз- тиазепин-4 5н1-он о брабатывают по

тиазепин-4 .

Б. Полученный продукт, обрабатывают по методике примера 11В, получая оксалат (-)-цис-2-(4-метоксифенил)-3- окси-5- 2-(Н-метиламино)этил -8-хлор- 2,3-дигидро-1,5-бензтиазепин-4 она.

Физико-химические данные идентичны продукту по примеру 6.

Приготовление исходных соединений.

Приготовление I.

1. 19,75 г 5-хлор-2-нитротиофено- ла и 27,6 г метил-транс-3-(4-метокси- фенил)глицидата суспендируют в 200 мл

толуола и к суспензии добавляют 500 мг дигидрата ацетата цинка. Смесь

0 толуола и к суспензии добавляют 500 мг дигидрата ацетата цинка. Смесь

0

5

перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч. Смесь упаривают при пониженном давлении для удаления 5 растворителя. К остатку добавляют изопропиловый эфир и кристаллические осадки собирают из смеси. Кристаллы промывают водой и изопропиловым эфиром, а затем перекристаллизовывают из смеси бензола и изопропилового эфира. Получают 27,66 г метил-(±)- трео-3-(5-хлор-2-нитрофенилтио)-2- окси-3-(4-метоксифенил)пропионата в виде игл. Т. пл. 141-143 С.

2а. Смесь 22,0 г метил-(+)-трео-3- (5-хлор-2-нитрофенш1тио)-2-окси-З-(4- метоксифенил)пропионата, 120 мл 10%-ной гидроокиси натрия и 400 мл метанола перемешивают при комнатной температуре в течение 5 ч. Реакционную смесь подкисляют концентрированной соляной кислотой и кристаллические осадки собирают фильтрованием. Кристаллы промьшают водой, сушат, а затем перекристаллизовывают из метанола. Получают 17,49 г (+)-трео-3- (5-хлор-2-нитрофенш1Тио)-2-окси-З-(4- метоксифенил)пропионовой кислоты в виде пластинок. Т.пл. 179-182 С.

0

0

26. 8,04 г С±)-трео-3-(5-хлор-2- нитрофенилтио)-2-окси-З-(4-метоксифенил) пропионовой кислоты растворяют в 110 мл метанола и к смеси добавляют 3,85 г хлоргидрата L-лизина 21 мл о 1 н. раствора гидроокись калия - ме- тандл добавляют к смеси при охлаждении льдом и смесь оставляют стоять при комнатной температу зе. Кристаллические осадки собирают фильтрованием (маточная жидкость ниже упоми- HsieTCH как маточная жидкость I). Кристаллы (10,56 г) повторно пере- кристаллизовывают из смеси диметил- формамида и воды (1:1), маточная жидкость в данном случае далее называется маточной жидкостью II. Получают 4,29 г L-лизиновой соли (+)-трео-3- (5-хлор-2-нитрофенилтио)-2-окси-3- (4-метоксифенил)пропионовой кислоты. Т. пл. 244-246 С (разложение).

Полученный выше продукт (4,29 г) суспендируют в воде. Суспензию подкисляют разбавленной соляной кислоо

ТОЙ и затем экстрагируют хлороформом. Экстракт промывают водой, сутат и затем упаривают при пониженном давлении для удаления растворителя. Остаток перекристаллизовывают из изо- пропанола. При этом получают 3,36 г (+)-трео-3-(5-хлор-2-нитрофенилтио)- 2-окси-З-(4-метоксифенил)пропионовой

хлор-2-аминофенилтио)-2-скси-3-(4- метоксифенил)пропионовой кислоты.- Т.пл. 189-191 С (разложение).

36. 362 мг (+)-трео-3-.(5-хлор-2- нитрофенилтио)-2-окси-3-(4-метокси- фенил)пропионовой кислоты обрабатывают, как описано в пункте За, и неочищенный продукт перекристаллизоIQ вываю.т из метанола. При этом получают 301 мг (+)-трео-3-(хлор)-2-амино- фенилтио)-2-окси-3-(4-метоксифенил)- пропионовой кислоты. Т. пл. 173- 17.5°С; ы. +325,0 (С 0,470, ме15 танол).

Зв. 350 мг (-)-трео-3-(5-хлор-2- нитрофенилтио)-2-окси-3-(4-метокси- фенйл)пропионовой кислоты обрабатывают, как в пункте За, и неочищенный

20 продукт перекристаллизовывают из метанола. Получают 260 мг (-)-трео-З- (5-хлор-2-аминофенилтио)-2-окси-3- (4-метоксифенш1)пропионовой кислоты.

20и

Т.пл. 171-173 0; И 1 -330, l (С

кислоты-С,Н70Н. Т.пл. 93-97°С; fot; 25 0,357, метанол). +138,7° (С 0,623, хлороформ).4а. Смесь 2 г (+)-трео-2-окси-3Полученные ранее маточные жидкости (2-амино-5-хлорфенилтио)-3-(4-метокI и II объединяют и концентрируют пр пониженном давлении. Кристаллические остатки собирают фильтрованием и перекристаллизовывают из смеси этанол, и вода (1:1). Получают 3,61 г L-лизи новой соли (-)-трео-3-(5-хлор-2-нит- рофенилтио)-2-окси-3-(4-метоксифенил пропионовой кислоты. Полученную таким образом соль (3,61 г) превращают в ее свободную кислоту с использованием разбавленной соляной кислоты и затем перекристаллизовывают из изо- пропанола. Получают 2,80 г (-)-трео- 3-(5-хлор-2-нитрофенилтио)-2-оКси- 3-(4-метоксифенил)пропионовой кисло- ты-СэН ОН. Т.пл. 92-97°С;И ° -12Q,2° (С 0,323, хлороформ).

3d. 350 мг (+)-трео-3-(5-хлор-2- нитрофенилтио)-2-окси-3-(метоксифе- нил)пропионовой кислоты растворяют в смеси 5 мл этанола и 5 мл уксусной кислоты и к этой смеси добавляют 40 мг 10% палладия на угле. Смесь встряхивают в атмосфере азота в течение 6 ч при атмосферном давлении. После завершения реакдии нерастворимые вещества отфильтровывают-, фильтрат упаривают при пониженном давлении для удаления растворителя и остаток перекристаллизовывают из смеси диметипформамида и этанола. При этом получают 269 мг (+)-трео-8-(5хлор-2-аминофенилтио)-2-скси-3-(4- метоксифенил)пропионовой кислоты.- Т.пл. 189-191 С (разложение).

36. 362 мг (+)-трео-3-.(5-хлор-2- нитрофенилтио)-2-окси-3-(4-метокси- фенил)пропионовой кислоты обрабатывают, как описано в пункте За, и не, очищенный продукт перекристаллизовываю.т из метанола. При этом получают 301 мг (+)-трео-3-(хлор)-2-амино- фенилтио)-2-окси-3-(4-метоксифенил)- пропионовой кислоты. Т. пл. 173- 17.5°С; ы. +325,0 (С 0,470, метанол).

Зв. 350 мг (-)-трео-3-(5-хлор-2- нитрофенилтио)-2-окси-3-(4-метокси- фенйл)пропионовой кислоты обрабатывают, как в пункте За, и неочищенный

продукт перекристаллизовывают из метанола. Получают 260 мг (-)-трео-З- (5-хлор-2-аминофенилтио)-2-окси-3- (4-метоксифенш1)пропионовой кислоты.

20и

Т.пл. 171-173 0; И 1 -330, l (С

0,357, метанол). 4а. Смесь 2 г (+)-трео-2-окси-335

сифенил)пропионовой кислоты и 150 мл ксилола нагревают с обратным холо- 30 дильником в течение 25 ч, при этом получающуюся в результате воду удаляют с помощью дегидратационного аппарата. После охлаждения вупавшие в осадок кристаллы собирают с помощью фильтрования и перекристаллизовивают из диметилформамида. Получают 1,6 г (+)-цио-2-(4-метоксифенил)-3-окси- 8-хлор-2,3-дигидро-1,5-бензтиазепин- 4(5Н)-она. Т .пл. 230-232°С.

46. Смесь 10 г (+)-трео-2-окси-3- (2-амино-5-хлорфенилтио)-3-(4-метоксифенил) пропионовой кислоты и 600 мл ксилола нагревают с обратным холодильником в течение 20 ч. После ох4 0

аждения выпавшие в осадок кристаллы собирают с помощью фильтрования. Таким образом, получают 6,9 г (+)-цис- 2-(4-метоксифенил)-3-окси-8-хлор-2,3- игидро-1,5-бензтиазепин-4(5Н)-она. Т.пл. 236-239 С (разложение) .д° +92,1° (С 1,02, диметилформамид). 4в. Смесь 9 г (-)-трео-2-окси-3- (2-амино-5-хлорфенилтио)-3-(4-метоксифенил) пропионовой кислоты и 500 мл ксилола нагревают, как в пункте 4б. Таким образом, получают 6,5 г (-)- цис-2-(4-метоксифенил)-З-окси-8-хлор- 2,3-дигидро-1,5-бензтиазепин-4 5HJ- она. Т. пл. 235-237 0 (разложение);

11

-92,0° (С 1,06, диметил- формамид).

Приготовление II.

1.3,36 г (-)-цис -2-(4-метокифе- нил)-3-ОКСИ-8-ХЛОР-2,3-дигидро-1,5- бензтиазепин-4 растворяют в 10 мл пиридина и туда по каплям при охлаждении льдом добавляют 0,87 г ацетилхлорида. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение

1 ч. Затем смесь разбавляют хлороформом. Разбавленную смесь промывают 10%-ной соляной кислотой и водой, а затем упаривают при пониженном давлении для удаления растворителя. Остаток перекристаллизовывают из смеси простого эфира и н-гексана, получают 3,37 г (-)-дис-2-(4-метокси- фенил)-3-ацетокси-8-хлор-2,3-дигидро- 1 ,5-бензтиазепин-4 5 н -она в виде игл. Т.пл. 139-142, -58,1. (С. 1,0, метанол).

2.Смесь 3,0 г (-)-цис-2-(4-меток- сифенил)-3-ацетокси-8-хлор-2,3-дигидро- 1 ,5-бензтиазепин-4 ,

1,9 г хлоргидрата 2-(N-бeнзил-N-мe- тиламино)этилхлорида, 3,3 г карбоната калия и 80 мл ацетона дефлегмируют в течение 20 ч. Нерастворимые вещества удаляют с помощью фильтрования и фильтрат упаривают при пониженном давлении для удаления растворителя. Остаток растворяют в этил- ацетате, раствор промьшают водой, сушат и упаривают для удаления растворителя. Получают 2,9 г (-)-цис-2- (4-метоксифенил)-З-ацетокси-5- 2-(N- бензил-Н-метиламино)этил -8-хлор-2,

2,3-дигидро-1,5-бензтиазепин-4 она в 600 МП бензола нагревают с об ратным холодильником и к нему по кап лям в течение 10 мин добавляют раствор 26,2 г бензилоксикарбонилхлори- да в ВО мл бензола. Смесь нагревают в течение 10 мин и дефлегмируют в течение 6 ч. Смесь упаривают при поIQ ниженном давлении для удаления растворителя. Получают 33,5 г (-)-цис-2- (4-метоксифенил)-З-ацетокси-5- 2-(N- бензилоксикарбонил)-N-метиламино)- этил -8-xjiop-2,3-дигидро-1,5-бенз15 тиазёпин-4 в виде масла. . ИК, , : 1740; 1685. ЯМР (CDC1J, М.Д.: 1,90 (ЗН, синглет, ОСОСН,); 3,03 (ЗН, синглет, NCH,); 3,81 (ЗН, синглет, ОСН,);

2Q 5,08 (2Н, синглет, CH CgHj-) Г 7,32 (5Н, синглет, ) .

° -115,4 °(,0 метанол). 4. 37,5 г (-)-цис-2-(4-метокси- фенил)-З-ацетокси-5-L2-(N-бeнзилoкcи25 карбонил-Ы-метиламино)этил -8-хлор- , 2,3-дигидро-1 ,5-бензтиазепин-4 IjSHj- OHa смешивают с 75 мл 25%-най смеси бромистый водород - уксусная кислота и 95 мл метиленхлорида при охлажде30 НИИ льдом, перемешивают при комнат35

ной температуре в течение 2 ч. Затем смесь выпаривают при пониженном давлении, к осадку добавляют простой эфир, эфирный слой удаляют. Остаток промывают эфиром и растворяют в . Раствор нейтрализуют карбонатом калия и экстрагируют этилацетатом. Экстракт промывают -водой, сушат и упаривают для удаления растворителя

дигидро-1,5-бензтиазепин-4 5Н -она в°40 Остаток превращают в оксалат и перекристаллизовьшакхт из метанола. Получают 1,87 г оксалата (-)-цис-2-(4- метоксифенил)-З-ацетокси-5-j 2-(N-метиламино) этил -8-хлор-2,3-дигидро- g 1,5-бензтиазепин-4 SHj-oHa. Т.пл 175-177°С (разложение); Мр° -74,2° (С 0,81, метанол).

виде масла.

Оксалат: т.пл. 192-194°С (разло- .жение), перекристаллизация из этанола; обЗ -96,5 (,0, диметил- формамид).

Используя приведенную методику, получают (-)-цис-2-(4-метоксифенил)- З-ацетокси-5- 2- (i- ( -трет-бутокси- карбонил-Ы-метш1амино)этш1) -8-хлор- 2,3-дигидро-1,5-бензтиазепин-4 он.

50

По описанной методике получены следующие соединения:

(+)-цис-2-(4-метоксифенил)-З-ацетокси-5- 2-(N-метиламино)этил -8-хлор- 2,3-дигидро-1,5-бензтиаз епин-4 5НЗ - юн, гидробромид, 1/2 т.пл. 129-131°С (разложение);

ИК,

Макс

: 1740, 1680.

5МР (СВС1з),-м.д.: 1,41 (9Н, синглет, СН,; 1,89 (ЗН, синглет, СОСН,) 2,93 (ЗН, синглет, NCH,); 3,8Г (ЗН, синглет, ОСИ,).

3. Раствор 27,5 г (-)-цис-2-(4- метоксифенил)-З-ацетокси-5- 2-(N- бензил-К-метиламино)этил -8-хлор

.

-

35878412

2,3-дигидро-1,5-бензтиазепин-4 она в 600 МП бензола нагревают с обратным холодильником и к нему по каплям в течение 10 мин добавляют раствор 26,2 г бензилоксикарбонилхлори- да в ВО мл бензола. Смесь нагревают в течение 10 мин и дефлегмируют в течение 6 ч. Смесь упаривают при поIQ ниженном давлении для удаления растворителя. Получают 33,5 г (-)-цис-2- (4-метоксифенил)-З-ацетокси-5- 2-(N- бензилоксикарбонил)-N-метиламино)- этил -8-xjiop-2,3-дигидро-1,5-бенз15 тиазёпин-4 в виде масла. . ИК, , : 1740; 1685. ЯМР (CDC1J, М.Д.: 1,90 (ЗН, синглет, ОСОСН,); 3,03 (ЗН, синглет, NCH,); 3,81 (ЗН, синглет, ОСН,);

2Q 5,08 (2Н, синглет, CH CgHj-) Г 7,32 (5Н, синглет, ) .

° -115,4 °(,0 метанол). 4. 37,5 г (-)-цис-2-(4-метокси- фенил)-З-ацетокси-5-L2-(N-бeнзилoкcи25 карбонил-Ы-метиламино)этил -8-хлор- , 2,3-дигидро-1 ,5-бензтиазепин-4 IjSHj- OHa смешивают с 75 мл 25%-най смеси бромистый водород - уксусная кислота и 95 мл метиленхлорида при охлажде30 НИИ льдом, перемешивают при комнат5

ной температуре в течение 2 ч. Затем смесь выпаривают при пониженном давлении, к осадку добавляют простой эфир, эфирный слой удаляют. Остаток промывают эфиром и растворяют в . Раствор нейтрализуют карбонатом калия и экстрагируют этилацетатом. Экстракт промывают -водой, сушат и упаривают для удаления растворителя

По описанной методике получены следующие соединения:

(+)-цис-2-(4-метоксифенил)-З-ацетокси-5- 2-(N-метиламино)этил -8-хлор- 2,3-дигидро-1,5-бензтиаз епин-4 5НЗ - н, гидробромид, 1/2 т.пл. 129-131°С (разложение);

(+)-цис-2-(4-метоксифенил)-3- аце,т6кеи-5- 2-(N-мeтилaминo) хлор-2,3-дигидро-1,5-бензтиазепин- , оксалат -Hj-O j т.пл. 17213

173°С /(разложение); -63,3° (С 0,422, метанол);

оксалат (-)-цис-2-(4-метоксифенил)- З-ацетокси-5- 2-(N-этиламино) 8-хлор-2,З-дигидро-1,5-бензтиазепин- 4С5Н -она; т.пл. 172-173,5° С (разложение ),2° (С 1,0, метанол) ;

полугидрат фумарата (-)-цис-2-(4- метоксифенил)-З-ацетокси-5-1 2-(N-H- пропиламино) этил -8-хлор-2,3-дигидро- 1,5-бензтиазепин-4 ЗН -она; т.пл. 128-131°С (разложение); И 0° -77,8 (С 1,0, метанол);

3/4 гидрат фумарата (-)-цис-2-(4- метоксифенил)-З-ацетокси-5-(2-амино- этил)-8-хлор-2,З-дигидро-1,5-бенз- тиазепин-4 5Н -она; т.пл, 117-120 С

13587841

трео-2-окси-3-(6-хлор-2-нитрофенил- тио)-3-(4-метоксифенил)пропионата. Т. пл. 110-111, .

Маточную жидкость I подвергают хррматографии на силикагеле (растворитель - бензол:этилацетат 20:1, в результате чего дополнительно получают 2,93 г метил-трео-2-окси-З- (6-хлор-2-нитрофенилтио)-3-(4-меток- сифенил)пропионата. Т.пл. 109,510

111°С.

(разложение) ; ot-lp° метанол);

(-)-цис-2-(4-метоксифенил)-3-про- пионил-окси-5- 2- (N-метиламино) этил1| - 8-ХЛОР-2,З-дигидро-1,5-бензтиазепин- 4 в виде масла. -74,3 (С 1,01, хлороформ).

ИК, , см- : 1740; 1675.

Макс , , 1 f Масс-спектр, т/е: 449 (.м).

ЯМР (СВС1з), м.д. : 0,95 (ЗН, триплет ,5 Гц, СОСН5,СН); 2,42 (ЗН, синглет, NHCH,); 3,81 (ЗН, синглет, ОСН,); 5,11 (2Н, .синглет, ,, ,5 Гц);

(-)-цис-2-(4-метоксифенил)-3-н2. Смесь 62 г метил-трео-2-окси- 3-(6-хлор-2-нитрофенилтио)-3-(4-мет- 15 оксифенил)пропионата, 7 г 10% палладия на угле, 500 мл уксусной кислоты и 500 мл этанола встряхивают при комнатной температуре в атмосфере водородного газа в течение 11 ч -66,50° (,40, 20 атмосферном давлении. После тоt го, как реакция завершится, нерастворимые вещества собирают фильтро-, i

ванием. Фильтрат упаривают при пониженном давлении для удаления раст25 ворителя и остаток перекристаллизовывают из смеси этилацетата и гексана. Получают 51,74 г мётил-трео-2-окси- 3-(2-амино-6-хлорфенилтио)-3-(4-ме- токсифенил)пропионата. Т.пл. 11430 116°С.

3. 84 мг гидрида натрия (60%-ная масляная дисперсия) добавляют к 2 мл диметилсульфоксида и смесь перемешивают при 70°С в течение 40 мин в атбутирил-окси-5- 2-(N-метиламино) мосфере аргона. После охлаждения

8-хлор-2,З-дигидро-1,5-бензтиазепин- 4 5н1-он.

ИК, , СМ- : 1735; 1680.

ЯМР (CDC1,), М.Д.: 0,82 (ЗН, триплет, ,); 2,47 (ЗН, синглет, - NHCH); 3,82 (ЗН, синглет, ОСИ,).

-71,2° (,98, хлороформ).

Приготовление III.

1. Смесь 40,58 г 6-хлор-2- нитро- тиофенола, 60,15 г метил-транс-3-(4- метоксифенил)глицидата, 1 г дигидра- та ацетата цинка и 410 мл толуола перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч в атмосфере аргона. После того, как реакция завершится, реакционную смесь упаривают при пони- женном давлении для удаления толуола. К остатку добавляют изопропиловый эфир и выпавшие в осадок кристаллы собирают с помощью фильтрования. Кристаллы перекристаллизовывают из смеси этилацетата и гексана (фильтрат будет называться маточная жид- кость I). Получают 62,37 г метилсмеси к ней добавляют раствор 0,368 г метил-трео-2-окси-3-(2-амино-6-хлор- фенилтио)-3-(4-метоксифенил)пропио- ната в 1 мл диметилсульфоксида и

40 смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 40 мин. Затем реакционную смесь выливают в смесь льда и уксусной кислоты и выпавшие в осадок кристаллы собираютфильтровани45 ем. Кристаллы промывают водой, сушат и перекристаллизовывают из смеси хлороформа и этанола.

Получают 0,163 г (+)-2-(4-метокси- фенил)-З-окси-9-хлор-2,3-дигидро50 1,5-бензтиазепин-4 . Т.пл. 249-252 с (разложение). Приготовление IV. 1. Смесь 18,39 г метил-трео-2- окси-3-(2-амино-6-хлорфенилтио)-3gg (4-метоксифенил)пропионата, 90 мл 10%-ной гидроокиси натрия, 200 мл метанола и 90 мл воды перемешивают при комнатной температуре в течение 4 ч. После того, как реакция заверМатохррмато ворител в резул лучают (6-хлор сифенил

111°С.

t го, как реакция завершится, нерастворимые вещества собирают фильтро-,

ванием. Фильтрат упаривают при пониженном давлении для удаления раст25 ворителя и остаток перекристаллизовы вают из смеси этилацетата и гексана. Получают 51,74 г мётил-трео-2-окси- 3-(2-амино-6-хлорфенилтио)-3-(4-ме- токсифенил)пропионата. Т.пл. 11430 116°С.

3. 84 мг гидрида натрия (60%-ная масляная дисперсия) добавляют к 2 мл диметилсульфоксида и смесь перемешивают при 70°С в течение 40 мин в атосфере аргона. После охлаждения

смеси к ней добавляют раствор 0,368 г етил-трео-2-окси-3-(2-амино-6-хлор- енилтио)-3-(4-метоксифенил)пропио- ната в 1 мл диметилсульфоксида и

смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 40 мин. Затем реакционную смесь выливают в смесь льда и уксусной кислоты и выпавшие в осадок кристаллы собираютфильтрованием. Кристаллы промывают водой, сушат и перекристаллизовывают из смеси хлороформа и этанола.

Получают 0,163 г (+)-2-(4-метокси- фенил)-З-окси-9-хлор-2,3-дигидро1,5-бензтиазепин-4 . Т.пл. 249-252 с (разложение). Приготовление IV. 1. Смесь 18,39 г метил-трео-2- окси-3-(2-амино-6-хлорфенилтио)-3(4-метоксифенил)пропионата, 90 мл 10%-ной гидроокиси натрия, 200 мл метанола и 90 мл воды перемешивают при комнатной температуре в течение 4 ч. После того, как реакция завер - 13 шится, реакционную смесь доводят до рН 2 с помощью 10%-ной соляной кислоты при охлаждении льдом. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Выпавшие в осадок кристаллы собирают фильтрованием, промывают водой и сушат.

Получают 16,77 г полугидрата трео- 2-окси-З-(2-амино-6-хлорфенш1тио)-3- (4-метоксифенил)пропионовой кислоты. Т. Ш1. 108-110 С (перекристаллизация из смеси этанола и воды).

2. Смесь 15,77 г полугидрата трео

2-окси-3-(2-амино-6-хлорфенилтио)-3- 5 83,41. Т . пл. 188-189 С.

(4-метоксифенил)пропионовой кислоты и 630 мл ксилола нагревают с обратным холодильником в течение 18 ч с удалением образующейся воды с помощью дегидратационного аппарата. После охлаждения реакционной смеси выпавшие в осадок кристаллы собирают фильтрованием.

Получайт 10,44 г (+)-цис-2-(4- метоксифенил)-3-окси-9-хлор-2,З-дигидро-1 ,5-бензтиазепин- 4 . Т. пл. 249-25l c (разложение).

Когда продукт перекристаллизовывают из смеси диметилформамида и изопропилового эфира, он имеет т.пл. 247-250°С (разложение).

3. Смесь 22,39 г (+)-цис-2-(4- метоксифенил)-3-окси-9-хлор-2,З-дигидро-1 ,5-бензтиазепин-4 5Н -она и 60 мл пиридина охлаждают смесью льда и воды и к смеси добавляют 28,4 г (S)-1-(2-нафтилсульфонил)пирролидин- 2-карбонилхлорида (полученного из (S)-1-(2-нафтилсульфонил)пирролидин- 2-карбоновой кислоты и оксалилхлорида в безводном бензоле). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 18 ч. После того, как реак20

4б. Смесь 12,75 г проду лученного на стадии, описа кте 1, 30 г карбоната кали воды и 150 мл метанола пер при комнатной температуре 20 ч. После того, как реак шится, выпавшие в осадок к (иглы) собирают фильтрован кристаллизовывают из водно 25 ла. Получают 6,01 г оптиче мера цис-2-(4-метоксифенш 9-хлор-2,З-дигидро-1,5-беи 4 . (данный продукт ся лактам В). Выход 91,3%. 188-189°С.

5. Цис-2-(4-метоксифенш 9-хлор-2,З-дигидро-1,5-бен (лактам В) обраба методике получения II, пол цис-2- С4 -метоксифенил) -З-а 2-(Ы-метш1амино)этш1 -9-х дигидро-1,5-бензтиазепин-4 гидрохлорид 1/3 HjO. Т. пл -0,S5° (С 0,352,

Приготовление V.

1. Смесь 2,27, г продукт ченного в примере приготовл (пункт 3), 40 мл водного 5 раствора гидроокиси натрия

30

35

40

ция завершится, к смеси добавляют во- 5метанола перемешивают при комнатной

ду и смесь этилацетата и хлороформатемпературе в течение 18 ч. После

(1:1). Органический слой собираюттого, как реакция завершается, смесь

фильтрованием и промьшают последова-разбавляют водой, а затем экстрагирутельню 10%-ной соляной кислотой, во-ют хлороформом. Экстракт промывают

дои, водным 5%-ным раствор бикарбона- ggводой, сушат и упаривают для удалета натрия и водой. Раствор сушат, а затем упаривают. Остаток хроматогра- фируют на силикагеле (растворитель - бензол:этилацетат 9:1), в результате чего получают 18,22 г продукта А (масло, И -113,2° (,326, хлороформ) и 17,01 г продукта В (кристаллический продукт, т.пл. 106-123 С; W +22,8 (С 0,324, хлороформ).

55

ния растворителя. Остаток перекристаллизовывают из водного метанола, получают 287 мг оптического изомера цис-2-(4-метоксифенил)-3-окси-9-хлор- 2,З-дигидро-1,5-бензтиазепин-4 5Hj- она (лактам В).

Видный слой доводят до рН 3-4 с помощью 10%-ной соляной кислоты, а затем экстрагируют хлороформом. Экс

0

16

4а. Смесь 17,46 г продукта А, полученного в пункте 1, 41 г карбоната калия, 100 МП воды и 200 мл метанола перемешивают при комнатной температуре в течение 19 ч. После того, как реакция завершится, выпавшие в осадок кристаллы (иглы) собирают фильтрованием и перекристаллизовывают из водного метанола. Получают 7,85 г оптического изомера цис-2-(4-метокси- фенил)-3-окси-9-хлор-2,З-дигидро-1,5- бензтиазепин-4 (данный продукт называется лактам А). Выход

0

4б. Смесь 12,75 г продукта В, полученного на стадии, описанной в пункте 1, 30 г карбоната калия, 75 мл воды и 150 мл метанола перемешивают при комнатной температуре в течение 20 ч. После того, как реакция завершится, выпавшие в осадок кристаллы (иглы) собирают фильтрованием и перекристаллизовывают из водного метано- 5 ла. Получают 6,01 г оптического изомера цис-2-(4-метоксифенш1)-3-окси- 9-хлор-2,З-дигидро-1,5-беизтиазепин- 4 . (данный продукт называется лактам В). Выход 91,3%. Т.пл. ,- 188-189°С.

5. Цис-2-(4-метоксифенш1)-3-окси- 9-хлор-2,З-дигидро-1,5-бензтиазепин- (лактам В) обрабатьтают по методике получения II, получают (-)- цис-2- С4 -метоксифенил) -З-ацетокси-5- 2-(Ы-метш1амино)этш1 -9-хлор-2,3- дигидро-1,5-бензтиазепин-4 5Н -он, гидрохлорид 1/3 HjO. Т. пл. 152-154 с. -0,S5° (С 0,352, метанол).

Приготовление V.

1. Смесь 2,27, г продукта В, полу- , ченного в примере приготовления IV (пункт 3), 40 мл водного 5%-ного раствора гидроокиси натрия и 40 мл

0

5

0

водой, сушат и упаривают для удале

ния растворителя. Остаток перекристаллизовывают из водного метанола, получают 287 мг оптического изомера цис-2-(4-метоксифенил)-3-окси-9-хлор- 2,З-дигидро-1,5-бензтиазепин-4 5Hj- она (лактам В).

Видный слой доводят до рН 3-4 с помощью 10%-ной соляной кислоты, а атем экстрагируют хлороформом. Экстракт промывают водой, сушат и упаривают для удаления растворителя. Остаток (масло, 1,7 г) растворяют в смеси бензол - простой эфир, а затем экстрагируют концентрированной соляной кислотой. Соляно-кислотньш слой доводят до рН 4 с помощью корбоната калия,- а затем экстрагируют хлороформом. Экстракт промьшают водой,, сушат и упаривают для удаления растворителя. Получают 640 мг (-)г-трео- 2-окси-3-(4-метоксифенил)пропионовой

(го

в

-158

кислоты в виде масла, (С 0,520, хлороформ).

Приготовление VI.

1 . 600 мг (-)-трео-2-окси-3-(2- амино-6-хлорфенилтио)-3-(4-метокси- фенил)пропионовой кислоты растворяют в смеси 2 мл диметилформамида и 5 мл длхлорметана. К раствору добавляют 150 мг 1-оксибензотиазола и 550 мг дициклогексилкарбодиимида. Затем выпавшую в оЬадск дициклогексилмочеви- ну (270 мг) удаляют фильтрованием и фильтрат упаривают при пониженном давлении для удаления растворителя. Остаток растворяют в этилацетате и раствор промывают последовательно водным 5%-ным раствором бикарбоната натрия и водой. Промытый раствор сушат и упаривают для удаления этил- ацетата. Остаток перекристаллизовы- вают из водного метанола. Получают 414 мг оптического изомера цис-3-(4- метоксифенил)-3-окси-9-хлор-2,3-ди- гидро-1,5-бензтиазепин-4 (лактама В). Выход 72,6%. Т. шт. 188-189 С.

2. Согласно получению IV (пункт 5) . данным вычисляют процент ингибироваСоединения общей формулы (I) обладают способностью ингибирования агрегатирования кровяных пластинок и являются полезными для лечения, облегчения или профилактики тромботи- ческих заболеваний, таких как церебральный инфаркт (или церебральный . тромбоз), временная церебральная ишемия, инфаркт миокарда (или коронарный тромбоз), легочный инфаркт, периферический сосудистый эмболизм, тромбоангит и/или другой тромбоэмбо- лизм (например, тромбоэмболизм, являющийся следствием смещения- сердечного клапана).

Терапевтическая доза соединения формулы (I) или его соли зависит от способа назначения лекарства,, возраста, веса и состояния пациента .и

45

50

55

ния агрегатирования кровяных пластинок. Ингибирующее действие испытуемого соединения на агрегатирование кровяных пластинок, индуцируемое коллагеном, оценивалось так: (-) - процент ингибирования меньше 25%, (+) - процент ингибирования не менее чем 25%, но меньше 50%, (++) - процент ингибирования не менее чем 50%.

Результаты испытаний показаны в табл. 1.

Эксперимент 2.

Сравнительные данные.

Ингибирующая. активность in vitro на агрегатирование кровяных пластинок, вызванное коллагеном, с кровяными пластинками крысы.,

Девять объемов крови крыс смешивают с одним объемом водным 3,8%-ным

от конкретных заболеваний, подлежащих лечению. Обычно оно может использоваться в дозе 0,05-50 мг/(кг Сут) а именно в дозе 0,5-20.МГ/(кг сут) в случае орального назначения или в дозе 0,05-10 мг/(кг.сут) в случае парэнтерального назначения (например, при внутривенной инъекции).

Эксперимент 1.

Ингибирующее действие вне живого организма на агрегатирование кровяных пластинок, вызванное коллагеном, в опыте с кровяными пластинками крысы.

5 Методика.

Раствор испытуемого соединения (доза 10 мг/кг) орально назначается крысам Sprague-Dawley, голодавшим в течение примерно 20 ч. Через 3 ч после назначения из брюшной аорты крыты собирают кровь. Девять объемов крови смешивают с одним объемом вод- , ного 3,8%-ного раствора тринатриево- го цитрата и смесь центрифугируют,

5 получая плазму, обогащенную кровяными пластинками (PRP), в виде плавающего сверху раствора. Донный слой дополнительно центрифугируют, получая плазму, обедненную кровяными плас0 тинками (РРР) в виде плавающего сверху раствора. . .

PRP разбавляют РРР так, чтобы количество кровяных плас тинок составляло (0,&-1)-10 /мм. 25 мкл раствора коллагена добавляют к 225 мкл разбавленной PRP для того, чтобы вызвать агрегатирование кровяных пластинок. Степень агрегатирования пластинок проверяют по методу Брона и по этим

0

5

5

0

5

ния агрегатирования кровяных пластинок. Ингибирующее действие испытуемого соединения на агрегатирование кровяных пластинок, индуцируемое коллагеном, оценивалось так: (-) - процент ингибирования меньше 25%, (+) - процент ингибирования не менее чем 25%, но меньше 50%, (++) - процент ингибирования не менее чем 50%.

Результаты испытаний показаны в табл. 1.

Эксперимент 2.

Сравнительные данные..

Ингибирующая. активность in vitro на агрегатирование кровяных пластинок, вызванное коллагеном, с кровяными пластинками крысы.,

Девять объемов крови крыс смешивают с одним объемом водным 3,8%-ным

19 1358784 (вес./объем) раствором тринатрий- цитрата, смесь концентрируют, получая плазму J обогащенную пластинками PRP, в виде плавающего сверху раствора. Содержание кровяных пластиков в PRP доводят до (0,8-1)х10 /мм, разбавляя РРР. Затем смесь 200 мкм, разбавленную PRP, и 25 мкл испытуемого соединения перемешивают в течение 2 мин при темпера туре от 37°С и до- ; бавля1дт 25 мкл раствора коллагена (см. эксперимент 1). Степень агрегатирования проверяют по методу Борна (см. эксперимент 1) и вычисляют процент ингибирования агрегатирования кровяных пластинок. Ингибирующий эффект испытуемого соединения на агрегатирование кровяных пластинок, вызванный коллагеном, представлен в виде ICj (концентрация испытуемого соединения, которая требуется, чтобы вызвать 50%-ное ин- гибирование агрегатирования кровяных пластинок, вызванное коллагеном).

Результаты показаны в табл. 2, в .которой, кроме того, приведена максимальная толерантная доза испытуемого соединения.

Как видно из табл. 2, в случае агрегатирования кровяных пластинок, ингибирующий эффект ICjo 5-17 мкг/мл для предлагаемых соединений, но более 100 мкг/мл для известных соединений.

Таким образом, соединения, полученные согласно изобретению, в 5,8- 20.раз сильнее, чем известные в части ингибирующего эффекта. При этом максимальная толерантная доза составляет 100-200 мг/кг внутрибрюшинно для предлагаемых соединений, т.е. эти соединения превосходят известные в части безопасности.

Следовательно, предлагаемые соединения во всех отношениях превосходят известные, а именно в части фармакологической активности и ности и испо.льзование их не наиболее безопасно.

токсич- в медициФормулаизобретения

Способ получения производных 1,5- бензтиазепина формулы

4

20

t , Л-он

,2

CHz-CH2.-TSrC (I) низший алкил;

Кл

где R, - водород или

водород или низший алкил;

один водород, а другой хлор,

или их фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей,, о т л и

15

ч а др щ и и с ние формулы

тем, что соедине

К-«,С-НгС

где R,R2, R,,R4

(II)

R - Q или его соль

имеют указанные значения;. низший алкил; водород или защитная группа, подвергают деацилирова30 нию, из полученного соединения формулы

35

%.

СНг-СНг- | (III)

где R,R,R

имеют указанные , значения,

в ., когда Q - защитная группа, удаляют указанную защитную группу и целевой продукт вьщеляют в свободном виде или в виде его фармацевтически приемлемой кислотно-аддитивной соли, в случае, когда в соединении формулы (I) R.( - низший алкил, соединение формулы vt) или его соль подвергают деалкилированию для получения соединения формулы (I), где R, - водород, и целевой продукт вьщеляют в свободом виде или в виде его фармацевтиески приемлемой кислотно-аддитивной оли.

21

1358784 Т а

Соединение

(-)-Цис-2-(4-метокси- фенил)-З-окси-5- 2-(N- метиламино)этил -8-хлор- 2,3-дигидро-1,5-бензтиа- зепин-4 , гидрохлорид

(+)-Цис-2-(4-мeтoкcI - фенил)-З-окси-5- 2-(N- метиламино) этил -9-хлор- 2,3-дигидро-1,5-бензтиа- зепин-4 , гндро- хлорид

(-)-Цис-2-(4-метокси- фенил)-3-окси-5- 2- (метиламино)этил -8- хлор-2,3-дигидро-1,5- бензтиазепина-4 он, фурмарат

(+)-Цис-2-(4-метокси- фенил)-З-окси-5- 2- (метиламино) этил1-9- хлор-2,3-дигидро-1,5- бензтиазепин-4 5Н - он, гидрохлорид

22

лица 1

Активность ин- гибирова- ния агрегатирования кровяныхпластинок

++

++

Таблица 2

200

100

23

(-)-Цис-2-(4-метил- амино)-ацетокси-5- 2- (метиламино)этил -9- хлор-2,3-дигидро-1,5- бензтиазепин-4 , гидрохлорид 1/3 HjO

(-)-Цис-2-4- (4-метрк- сифенил)-З-ацетокси-5 2- иметиламино )- этил - 7-хлор-2,3-ди- гидро-1,5-бензтиазе- пин-4 5НЗ-он, гидрохлорид (известное)

(-)-Цис-2-(4-метокси- фенил)-3-гидрокси-5- 2-(диметиламино) 7-хлор-2,3-дигидро-1,5- ; бензтиазепин-4 , свободное основание (известное)

1358784, 24

Продолжение табл.2

17

100

30

100

Изобретение касается производных 1,5-бензтиазепина (БА), в частности соединений общей формулы R4 /2)-Щ Тч1-4. RZ I О -НгС-сн, где R, Н или низший алкил; R - Н или низший алкил; один из R или R - Н, а другой - С1, или их фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей, которые обладают противотромбической активностью и могут быть использова- °ны в медицине. Цель - создание более активных производных 1,5-бензтиазепина. Их синтез ведут деацилировани- ем соответствующего 1,5-бензтиазепина в виде его соли или сложного эфира, в котором аминогруппа может быть защищена. В случае, когда аминогруппа защищена, защитную группу удгшя- ют. Если в соединении БА R - Н, ис- , ходное соединение или его соль де- алкилируют и целевой продукт выделяют в свободном виде или в виде его фармацевтически приемлемой кислотно- аддитивной соли. Испытания показывают, что БА проявляют лучшую противо- тромбическую активность, чем известные производные 1,5-бензтиазепина. Ингибирующий эффект для них составляет 5-17 мг/мл, а для известных - более 100 мг/мл. При этом новые БА менее токсичны, чем известные. 2 табл. i ОТ ОО СП 00 00 4 сн