Способ получения производных 1,5-бензотиазепина или их солей Советский патент 1990 года по МПК C07D281/10 A61K31/554 

Изобретение относится к способу получения новых производных 1,5-бензо- тиазепина или их солей, которые проявляют гипотензивную, церебральную и коронарную сосудорасширяющую активности и могут найти применение в медицине.

Цель изобретения - создание новых производных 1,5-бензотиазепина, проявляющих улучшенные гипотензивные, церебральные и коронарные сосудорасширяющие свойства в этом ряду соединений.

Пример 1. 690 мг (+)-цис-2- -(4-оксифенил)-З-окси-5- 2-(N,N-диметиламино) этил -8-хлор-2,3-дигидро- -1,5-бензотиазепин-4(5Н)-она растворяют в 20 мл тетрагидрофурана. В раствор добавляют 78 мг гидрида натрия (60% маслянистой формы) при комнатной температуре и перемешивают 30 мин при той же температуре. Затем добав

ы

3154

ляют раствор 245 мг диметилсульфата в 10 мл диметилформамида и смесь перемешивают 1 ч при комнатной температуре . Реакционную смесь выливают на воду и экстрагируют этилацетатом.Экстракт промывают водой, обезвоживают и испаряют для удаления растворителя.Остаток перекристаллизовывают из смеси этилацетата и н-гексана. Получают J 509 мг (+)-цис-2-(4-метоксифенил)-3- -окси-5- 2-(N,N-диме тиламин о)э - -хлор-2,3-дигидро-1,5-бензотиазепин- -4(5Н)-она. Т.пл. 122-124°С (разло- жение).J

(oL) + ,в (С 0,85 метанол).

Примеры 2-4. Соответствующие исходные материалы обрабатывают так, как описано в примере 1 для получения соединений, приведенных в 2 табл.1, где также приведено физико- химические характеристики производных 1,5-бензотиазепина.

Пример 5. 210 мг(+)Цис-2 2 |-(4-оксифенил)-З-ацетокси-5- 2-(N-ме- тиламино) этил -8-хлор-2 ,, 3-дигидро- -1,5-бензотиазепин-4(5Н)-она,250 мг карбоната калия и 140 мг диметилсульфата растворяют в 5 мл метанола, раст-™ вор перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Нерастворимые материалы отфильтровывают, а фильтрат выпаривают для удаления растворителя. Остаток растворяют в этилацетате и

о

очищают с помощью хроматографии на ейликагеле (растворитель-бензол:этил- ацетат : 1), превращают в малеат и выкристаллизовывают из смеси этанола и эфира.

Получают 212 мг (+)-цис-2-(4-мет- оксифенил)-3-ацетокси-5 | 2-(Н,М-диме- тиламино) этил -8-хлор-2,, 3-дигидро-1,5- -бензотиазепин-4(5Н)-он малеата.

Физико-химические свойства этого продукта идентичны свойствам продукта, полученного в примере 3„

П р и м е р 6. Раствор 1,82 г (+)(4-гидроксифенил)-3-ацеток- си-5- 2-(диметиламино)этил -8-хлор- -2,3-дигидро-1,5-бензотиазепин-4(5Н)- -она в 20 мл тетрагидрофурана добавляют в суспензию 168 мг гидрида натрия (60%-ная дисперсия в минеральном масле) в 20 мл тетрагидрофурана при 26-27°С.. 5

Раствор 485 мл метилметансульфона- та в 3 мл тетрагидрофурана добавляют в смесь, а затем по каплям добавляют

74

в нее 40 мл диметилформамида, что приводит к вспениванию раствора. После перемешивания в течение 30 мян при комнатной температуре реакционную смесь выливают в воду со льдом. Раствор экстрагируют этилацетатом, экстракт промывают водой, высушивают и выпаривают из него растворитель.Очищают способом хроматографии в силика- гелевой колонне (растворитель - хло- роформ:метанол 50:1) и получают в виде масла 870 мг (+)-цис-2-(4-метокси- фенил)3-ацетокси-5-Ј2-(диметиламино)- этил -8-хлор-2,3-дигидро-1,5-бензотиа- зепин-4(5Н)-она. Йродукт превращают в малеат и перекристаллизовывают из смеси этанола с эфиром для получения 1,05 г (+)-цис-2-(4-метоксифенил)- -З-ацетокси-5- 2-(диметиламино) -8-хлор-2,З-дигидро-1,5-бензотиазепин- -4-(5Н)-он малеата. Т.пл. 158-1бО°С.

Пример. Раствор 1,05 г ди- азометана в 65 мл метиленхлорида добавляют в раствор 220 мг (+)-цис-2- -(4-гидроксифенил)-3-ацетокси-5-Ј2- -( диметиламино) этшу-3-хлор-2, З-дигидро-1 ,5-бензотиазепин-4(5Н)-она в 10 мл метанола, смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. В реакционную смесь добавляют несколько капель этилацетата, после чего смесь конденсируют. Остаток превращают в малеат и перекристаллизовывают из смеси этанола с эфиром с получением 214 мг (+)-цис-2-(4-метокси- фенил)-3-ацетокси-5- 2-(диметиламино) этил -8-хлор-2,3-дигидро-1,5-бензо- тиазепин-4(5Н)-она малеата. Выход 75%. Т.пл. 158-160°C.

Примерв. Смесь 2,2 г (+)- -цис-2-(4-гидроксифенил)-3-ацетокси- (диметиламино)этил1-8-хлор-2,3- -дигидро-1,5-бензотиазепин-4(5Н)-она, 160 г метанола, 1,03 г дициклогексил- диамида и 5 мл диметилформамида перемешивают в течение двух недель при комнатной температуре. В реакционную смесь добавляют воду, а раствор экстрагируют этилацетатом. Экстракт промывают водой, высушивают и выпаривают из него растворитель. Остаток очищают способом хроматографии в си- ликагелевой колонне (растворитель - хлороформ:метанол 50:1). Полученный (+)-цис-2-(4-метоксифенил)-3-аиеток- си-5- 2-(диметиламино)этил -8-хлор- -2,3-дигидро-1,5-бензотиазепин-4(5Н)- -он превращают в малеат и перекристал51

лизовывали из смеси этанола с эфиром с получением малеата 0,57 г (+)-цис- -2-(4-метоксифенил)-З-ацетокси-5-Ј2- -(диметиламино)этшт -8-хлор-2,3-ди- гидро-1,5-бензотиазепин-4(5Н)-она. Т.пп. 158-1бО°С.

П р и м е р 9. Изучение терапевтического действия.

В данных сравнительных экспери- ментах терапевтическое воздействие каждого соединения определяли как гипотензивную активность, сосудорасширяющее воздействие на сосуды головного мозга и коронарные сосуды.

Способы и результаты этих сравнительных экспериментов представлены ниже.

В сравнительных экспериментах использованы следующие соединения: Соединение Химическое название (Предлагав- соединения мые соединения

1(+)-цис-2-(4-метоксифе- нил)-З-ацетокси-5- 2-(диметиламино) -8-хлор-2,3-дигидро-1,5- -бензотиазепин-4(5Н)-он гидрохлорид

2(±)-цис-2-(4-метоксифе- нил)-З-ацетокси-5- 2-(диметиламино)этил -8- -хлор-2,3-дигидро-1,5- -бензотиазепин-4(5Н)-он гидрохлорид

3(+)-цис-2-(4-метоксифе- нил)-З-ацетокси-5- 2-(N-метил-М-этиламино)- этил -8-хлор-2,3-дигидро -1,5-бензотиазепин-4(5Н) --он 1-тартрат

Известные аналоги

4(+)-цис-2-(4-метоксифе- нил)-З-ацетокси-5- 2-(ди метиламийо),3- -дигидро-1,5-бензотиазе- пин-4(5Н)-он гидрохлорид (это соединение известно как дилтиазем)

5(+)-цис-2-(4-метоксифе- нил)-3-ацетокси-5- 2-(диметиламино)этил-2,3- -дигидро-1, 5-бензотиазе- пин-4(5Н)-он гидрохлорид

6(+)-ЦИС-2-(4-метоксифе- нил)-З-ацетокси-5- -(диметиламино) этшГ -7-хлор- -2,3-дигидро-1,5-бензо876

тиазепин-4(5Н)-он гидрохлорид

7(+)-цис-2-(4-метоксифенил)-3-ацетокси-5-Ј2-(ди метиламино)этигу-7-хлор- -2,3-дигидро-1,5-бензо- тиазепин-4(5Н)-он гидрохлорид

Эксперимент 1. Гипотензивная активность.

Испытываемое соединение, растворенное или суспендированное в воде, ввели перорально в дозе 30 мг/кг крысам со спонтанной гипотензией (КСГ), которые голодали в течение ночи. После введения соединения у крыс измерили систолическое давление с помощью илетизмограммы хвоста.

Гипотензивную активность испытыаемых соединений определяли как поижение кровяного давления - U мм рт.ст., что считали по формуле

Понижение кровяного давления (Л мм рт.ст.) Кровяное давление,

измеренное непосредственно перед

введением испытываемого соединения

Кровяное давление, измеренное после вве- i дения испыты- |ваемого соедн- I нения

Результаты представлены в табл.2 и 3. В табл.2 представлена гипотензиная активность каждого испытываемого соединения, которую определяли через 4 ч после введения указанных испытываемых соединений, кроме того, представлена гипотензивная активность каждого испытываемого соединения, определенная через 1,2,4,6 и 8 ч после введения испытываемых соединений.

Эксперимент 2. Гипотензивная активность и острая токсичность.

Гипотензивная активность.

Опыты проводили по способу эксперимента 1, за исключением того, что испытываемые соединения вводили в рот в дозах 10, 30 и 100 мг/кг соответственно. Гипотензивную активность выразили как ЭД, -i.e. как дозу, которая необходима для того, чтобы понизить кровяное давление на 45 мм рт.ст..

Острая токсичность.

Испытываемое соединение растворили или суспендировали в воде и ввели перорально мужским особям мыши (масса тела 25-30 г).

В табл,4 приведены значения гипоензивной активности (ЭД45), 50% леательной дозы (ЛД50) и коэффициента езопасности (ЦДд0/ЭДЦ5) для каждого 5 з испытываемых соединений.

Эксперимент 3. Расширяющее воздействие на сосуды головного мозга.

Мужские особи собак массой 10- 20 кг анестезировали пентобарбиталом 10 натрия (30 мг/кг, внутривенно).Кровоток в позвоночной артерии измеряли постоянно с помощью электромагнитного флоуметра при активном вентилировании.

Испытываемое соединение раствории в водном 5%-ном растворе глюкозы и ввели в позвоночную артерию. Расширяющее воздействие на сосуды головного моэга испытываемого соединения вы- 20 разили как отношение активности указанного соединения к активности папаверина, которое определили по кривым доза-ответ этих соединений.

Результаты представлены в табл.5. 25

Эксперимент 4. Расширяющее действие на коронарные сосуды.

Мужские особи собак массой 15-24 кг анестезировали пентобарбиталом натрия (30-35 мг/кг, внутривенно).После 30 торакотомии кровоток в левой огибающей коронарной артерии постоянно измеряли с помощью электромагнитного флоуметра. Испытываемое соединение, раст- вдренное в физиологическом растворе, 35 ввели в коронарную артерию в дозе 3 или 10 мкг/кг.Как положительный контроль, дилтиазем (соединение 4), растворенный в физиологическом растворе, ввели в коронарную артерию той же со- 40 баки после того, как у нее восстановился нормальный кровоток. Расширяющее воздействие на коронарные сосуды испытываемого соединения и дилтиазе- ма выразили как увеличение общего 45 кровотока, что определили по следующей формуле: Увеличение общего кровотока : Пик ответа коронарного кровотока (U мл/мин) х Полупериод (мин).

Полупериод означает промежуток 50 времени, в течение которого по меньшей мере сохраняется половинное от пикового значение коронарного кровотока.

Далее на основании вышеполученного 55 результата коэффициент силы испытываемого соединения по отношению к дилтиазему (соединение 4) равен отношению: повышенный общий кровоток,

обусловленный введением испытываемого соединения/повышенный общий кровоток, вызванный введением дилтиазема.

Результаты эксперимента представлены в табл.6.

Как видно из данных табл.2-4,предлагаемые соединения 1-3 показали более высокую и более длительную гипотензивную активность по сравнению с соединениями 4-6. Например, из табл.2 видно, что предлагаемые соединения 1-3 показали понижение давления крови на 45,5-71,6 мм рт.ст., в то время как введение соединений 4-6 вызывало понижение кровяного давления не более чем на 14,3 мм рт.ст. Это означает, что гипотензивное действие предлагаемых соединений 1-3 в 3,2-11 раз выше аналогичного действия соединений 4-6.

Из данных табл.4 также видно,что при сравнении ЭЛ45(т.е. дозы, необходимой для понижения давления на 45 мм рт.ст.) гипотензивная активность (ЭД45) соединения 1 по меньшей мере в 6,1 выше аналогичной активности соединений 4 (дилтиазема) и 6, коэффициент безопасности, т.е. отношение 50% летальной дозы (ЛД50) к гипотензивной активности (ЭДц.5) соединения 1 более чем в 7,8 раза превышает аналогичный показатель у соединения 4 (дилтиазем) и 6, Кроме того, расширяющее действие на сосуды головного мозга у соединения 1 J3 5 раз выше чем у соединения 7, а расширяющее коронарные сосуды действие у соединения 1 в 2,3 раза выше чем у соединений 4 (дилтиазем) и 6,

Таким образом, по сравнению с соединениями 4-7 предлагаемые соединения 1-3 наиболее пригодны в качестве гипотензивных препаратов, в то же время соединения 1 и 3 более пригодны в качестве препаратов, оказывающих расширяющее действие на сосуды головного мозга и/или коронарные сосуды благодаря их более сильному или более длительному терапевтическому воздействию, а также благодаря их большой безопасности при таком использовании.

Ф о рм ула изобретения

1. Способ получения производных 1,5-бензотиазепина общей, формулы

OCH-i

J

CH2CH2NC

где R - водород или ацетил;

X - низший алкил, или их солей, отличающийс тем, что соединение общей формулы

О CH7CH2N

СН;

Хо

где Rf - имеет указанные значения, Х„ - водород или низший алкил, подвергают алкилированию с алкили- рующим агентом, выбранным из низшего алканола, низшего алкилсульфоната, низшего алкилчетвертичного аммония.

5

0

5

низшего алкилсульфата, низшего диаэо- алкана и низшего алкилгалогенида, и целевой продукт вьщеляют в свободном виде или в виде соли.

2.Способ по п.1, -о т л и ч a rail и и с я тем, что алкилирование проводят обработкой низшим алканолом при 0-40 С в присутствии обезвоживающего агента.

3.Способ поп.1, отличающийся тем, что алкилирование проводят обработкой низшим алкилсульфа- том, низшим алкилсульфонатом или низшим алкилгалогенидом при температуре от 0° до температуры дефлегмации

в присутствии основания в инертном растворителе.

4.Способ поп.1, отличающийся тем, что алкилирование проводят обработкой низшим алкилчетвертич- ным аммонием при температуре от 10 С до температуры дефлегмации.

5.Способ поп.1, отличающийся тем, что алкилирование проводят обработкой низшим диазоалка- ном при 0-40°С, предпочтительно при 20-30°С, в инертном растворителе.

Изобретение касается гетероциклических соединений, в частности (+)-цис-2-(4-метоксифенил)-3-окси-5-[2-(N,N-диметиламино)этил]-8-хлор-2,3-дигидро-1,5-бензотиазепин-4(5Н)-она, (+)-цис-2-(4-метоксифенил)-3-ацетокси-5-[2-(N,N-диметиламино)этил]-8-хлор-2,3-дигидро-1,5-бензотиазепин-4(5Н)-она и (±)-цис-2-(4-метоксифенил)-3-ацетокси-5-[2-(диметиламино)этил]-8-хлор-2,3-дигидро-1,5-бензотиазепин-4(5Н)-она гидрохлорида, которые проявляют гипотензивную, церебральную и коронарную сосудорасширяющую активность и могут найти применение в медицине. Цель - создание новых более активных соединений указанного класса. Синтез ведут реакцией алкилирования соответствующего аминопроизводного 1,5-бензотиазепина с алкилирующим агентом - алканолом, алкилсульфонатом, диазоалканом, четвертичным алкиламмонием, алкилгалогенидом, алкилсульфонатом (во всех случаях низшие алкилы). Т.пл,°С

брутто-ф-ла

выход %: а) 121-123°С

C₂₀CLH₂₁N₂O₃

90: б) 158-160°С

C₂₂CLH₂₃N₂O₄

88: в) 128-132°С

C₂₀CLH₂₂N₂O₃

90. Новые соединения проявляют высокую гипотензивную активность, превышающую дилтиазем в 3,2-11 раз, при токсичности ЛД₅₀*981000 мг/кг. 4 з.п. ф-лы. 6 табл.

(-)-цис-2-(4-Метоксифенил)-3-окси-5-Ј2-(М,М-диметил- аминсЗ) этил -8-хлор-2,3-ди- гидро-1,5-бензотиазепин- -4-(5Н)-он

(+)-цис-2-(4- етоксифенил)- -З-ацетокси-5- 2-(М,М-ди- метиламино)этшт -8-хлор-2,3- -дигидро-1,5-бензотиазепин- -4(5Н)-он

(-)-цис-2-(4-11етоксифенил)- -З-ацетокси-5- 2-чдиметил- амино)этил -8-хлор-2,3-ди- гидро-1,5-бензотиазепин- -4(5Н)-ОН

121-123°С (разложение )MD- 142,7 (С 1,04, метанол)

Малеат (рекристал- лизован из этанол- простой диэтиловый эфир). Т.пл.158- 160°С (°+ 75,4° (,0, метанол) Гидрохлорид. Т.пл. 128-132°С (разложение) ()D - 93,3° (,872, этанол)

Количество крыс

Кровяное давление мм рт.ст.,

определенное через время ч, после введения дозы

О

редлагаемые 1 2 3 4 5 1 2 3 4 5 б 1 2 3 4 5 6

Известные 1 2 3 4 5 1 2 3 1 2 3 4

соединения 202 210 202 201 209 175 186 208 199 212 197 220 232 209 224 232 203

аналоги 205 209 203 215 209 197 203 215 210 204 214 211

Таблица

Понижение кровяного давления, Л мм рт.ст. (среднее ± стат. ошибка

:i

71,,3

61,8+13,0

45,5±2,9

12,241,6 6,7i6,9

14,3Ј3,9

Количество крыс в эксперименте

Соединение

1 (предлагаемое)

3 (предлагаемое)

7

(известное) Папаверин (Положительный контроль)

Цифровые значения в скобках - увеличение общего кровотока, вызванное введением дилтиазема (соединения 4)

Таблица 5

Расширяющее сосуды головного мозга действие (коэффициент силы)

25

10,4 5

1

Таблица 6