Способ получения производных 1,5-бензотиазепина или их фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей Советский патент 1991 года по МПК C07D281/10 A61K31/55 

Изобретение относится к способам получения ноаых производных 1,5-Лен- зотиазапина, а именно соединений общей формулы I . VOR

Ч

-OR,

Нз

CH,CHjX.

где, когда R( - метил, то Rjz.- водород или ацетил; R 3 метил, этил или пропил и один из R4 или Rr водород, а другой - хлор; или

когда R, - водород, то R4 водород, RJ - метнл,

ы

R - хлор,

Н - водород, или их фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей.

Указанные соединения обладают действием, ингибирующим агрегирование кровяных пластинок, что представляет огромную важность при терапевтическом печении тромбозов.

кие свойства. Т.пл. 107,5-1ПЯ,5°С.

ИК, СНС1 llrtjt (см ) : 3510 (ОН); 1695; 1660 ().

ЯМР (СПС14). млн. дол.: 3,03 (ЗН, синглет, СМ,) ; 3,80 (ЗН, синглет, ОСН5); 5,09 (211, сингл ет, ) ; 7,29 (5Н, сингл ет, )

- 133,3° (,532, метанол).

Ю(3) 1,7 мл 25% смеси бромистый

водород - уксусная кислота добавляют к раствору 1,07 г Ј(-(-цис-2-)4-мето- ксифенил(-З-окси-5--)2-(N-бензилокси- карбонил-М-метнламино)этил(-8-хлор15 2,3-дигидро-1,5-бензотиазепин-4) 5HJ- она в 2 мл бензола при охлаждении льдом и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2ч. Затем к смеси добавляют эфир и выЦелью изобретения является разработка способа получения соединений, проявляющих сильную и длительную про-, тотиватромбическую активность.

Пример 1. (1) Смесь 4,6 г - Ј-(гцис-2-)4-метоксифенил(-3-окси-8 хлор-2,3-дигидро-1,5-бензотиаэепин-4) 5И Т-она, 3,37. г (-2) М-бензил-И-метил- амйно/этилхлорида в виде гидрохлорида ,20 павшие в осадок вещества собирают

4,2 г карбоната калия и 300 л ацетона нагревают с обратным холодильником в течение 20 ч. Нерастворимые вещест-1 4ва удаляются фильтрованном и фильтрат упаривают при пониженном давлении 5 для удаления растворителя. Остаток превращают в его nepxnop-чт, а затем перекристаллизовывают из этанола. Получают 7,41 г /-(-цис-2-)4-метоксис помощью фильтрования и промывают эфиром. К указанным осадкам добавляют воду и бензол и смесь подщелачивают карбонатом калия. Бензольный слой собирают, промывают водой, сушат, а затем упаривают для удаления растворителя. К остатку добавляют прос- той эфир и кристаллические осадки собирают с помощью фильтрования и пере-

та

и

н-гекслна. Получают 0,47 г Г-(-цис-2-)4-метоксифенил(-3-окси-5) 2- (N-метиламино) этшГ -8-хлор-2,3-дн- гидро-1,5-бензотназепин-4(5Н)она. Т.пл. 142-145°С.

чго

147,7е(,814, хлороАеннл(-3-окси-5-)2-(К-бензил-М-метил-30 крнсталлизовывают из смеси этилацета- амино)этил(-8-хлор-2,3-лигидро-1,5- бенэотиазепин-4) перхлората. Т.пл. 161-163°С (разложение).

(Юю 76,4° (,589, метйнол). ,

(2) К нагреваемому соГратным холо-35 дильннком-раствору 4,3 г Ј-(-цис-2)4- метоксифенил (-3-окси-5-)2-(К-бензил- . N-метиламино) этшГ -8-хлор-2,3-дигид- ро-1,5-бензотиазепин-4(5Н)-она в 50 мл бензола добавляют по каплям на 40 протяжении 15 мин раствор 4,55 г бензил оксикарбонил хлорида в 10 мл бензола. Смесь нагревают с обратным холодильником в течение 1 ч и указанную смесь упаривают при пониженном давле-45 нии для удаления растворителя.,К остатку добавляют 30 мл этанола и 50 мл водного раствора гидроокиси натрия и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч. Затем смесь 50 разбавляют водоЯ, сушат и упаривают для удаления растворителя. Получают 4,79 г /-(-1и1С-2-)-4 метокснфенил(3- окси-5)2-(Н Лензнлоксикярбоннл-Я-меw)i

форм).

Гидрохлорнд .

Т.пл. 137-1 1 1°С (перекрнсталлизо- ванный из этанола).

((Х)0 - 83,9° (,63, метанол).

Фумарат.

Призмы, полученные с помощью перекристаллизации из метанола.

Т.пл. 170-172°С (разложение) (00Ј - 75,б (С 1,00) метанол.

Иглы, полученные перекристаллизацией из метанола.

Т.пл. 159- 1М°С (разложение) (cOj - 74,1 (С-0,524, метанол).

Маленькие пластинки, полученные перекристаллизацией из воды.

Т.пл. 145-150°с: (рачложенне) .

Оксалат. Т.пл, 175-177°С (разлотиламино)этял -Я-хлор-2,3-дигидРо-1,555 жение) (перекристаллизованный из смеб,ензотназепип-4 (511)-она.

Продукт, очищенный с помощью препаративной тонкослойной хроматографии, показывает следующие физико-химичесси диметилформамида и этлнаггл) .

Сукцинат. .

Т.пл. 125-128°С ( рлчлохагше) (пе- рекристаллиэованнын н: этанола) .

кие свойства. Т.пл. 107,5-1ПЯ,5°С.

ИК, СНС1 llrtjt (см ) : 3510 (ОН); 1695; 1660 ().

ЯМР (СПС14). млн. дол.: 3,03 (ЗН, синглет, СМ,) ; 3,80 (ЗН, синглет, ОСН5); 5,09 (211, сингл ет, ) ; 7,29 (5Н, сингл ет, )

- 133,3° (,532, метанол)

(3) 1,7 мл 25% смеси бромистый

павшие в осадок вещества собирают

с помощью фильтрования и промывают эфиром. К указанным осадкам добавляют воду и бензол и смесь подщелачивают карбонатом калия. Бензольный слой собирают, промывают водой, сушат а затем упаривают для удаления растворителя. К остатку добавляют прос- той эфир и кристаллические осадки собирают с помощью фильтрования и пере-

та

и

н-гекслна. Получают 0,47 г Г-(-цис-2-)4-метоксифенил(-3-окси-52- (N-метиламино) этшГ -8-хлор-2,3-дн- гидро-1,5-бензотназепин-4(5Н)она. Т.пл. 142-145°С.

чго

147,7е(,814, хлоро крнсталлизовывают из смеси этилацета

w)i

форм).

Гидрохлорнд .

Т.пл. 137-1 1 1°С (перекрнсталлизо- ванный из этанола).

((Х)0 - 83,9° (,63, метанол).

Фумарат.

Призмы, полученные с помощью перекристаллизации из метанола.

Т.пл. 170-172°С (разложение) (00Ј - 75,б (С 1,00) метанол.

Иглы, полученные перекристаллизацией из метанола.

Т.пл. 159- 1М°С (разложение) (cOj - 74,1 (С-0,524, метанол).

Маленькие пластинки, полученные перекристаллизацией из воды.

Т.пл. 145-150°с: (рачложенне) .

Оксалат. Т.пл, 175-177°С (разложение) (перекристаллизованный из смеси диметилформамида и этлнаггл) .

Сукцинат. .

Т.пл. 125-128°С ( рлчлохагше) (пе- рекристаллиэованнын н: этанола) .

1632372

Гидробромид Н€0. Т.пл. 137-138°С Сразложение) (перекристаллизованный из этанола). Сульфат. Т.пл. 105-128 0 (перекристаллизованный из смеси эта-, нола и воды).

Соединения получены, используя соответствующие исходные материалы по описанной методике.

Г±(-цис-2)-)4-кетоксифенил (-окси- 5-)2-(N-метиламино)этил(-8-хлор-2,3- дигидро-1,5-бензотиазепин-4)51П-он оксапат.

Т.пл. 190-194°С (разложение).

10

Физико-химические свойства данного продукта идентичны свойствам продук-1- та, полученного в примере 1 (2).

(2) 2,71 г Ј-(-Цис-2-)4-метоксифе- нил(3-окси-5-)2-01-бензилоксикарбонил N-метиламино)этил -8-хлор-2,3-дигидро 1,5-бензотиазепин-4(5Н)-она растворяю в 30 мл этанола и раствор насыщают газообразным хлористым водородом при охлаждении льдом. Насыщенный раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 20 ч. Раствор упаривают при пониженном давлении

Г±(-Цис-2-)4-метоксифенил(-3-окси- 15 пр ниже 35 С для уда- 5-)2- К-метиламино)этилЗ-а-хлор-2,3-ления Растворителя. Остаток растводагидро-1,5-бенэотиазепин-4(5Н)-онряют в бе«золе и раствор экстрагигядрохлорид 1/2 ИЛ0. ,Р концентрированной смесью ИС1Т.пл. 137-140°С ГоО +83,4°(С-Н2°- ВОД собирают, промывают

О 415 метанол),20 бензолом, подщелачивают карбонатом

долил, а затем экстрагируют хлороформом. Экстракт промывают водой сушат и затем упаривают для удаления растворителя. К остатку добавляют 25 нзопропиловый эфир и кристаллические Т.пл. 138-142°С (разложение). DOS 81,0 (C-1,0 метанол). Ј-(-цис-2-)4-метоксифенил-(-3-ок- си-5-) 2-(Н-п-пропиламино) -8- хлор-2,З-дигидро-1,5-бенэотиазепин-4 (-ЗН)-он фурмарат, Т.пл. 126-128°С

-(-цис-2-)4-метоксифенил (-3-окси- 5-)2-(N этиламино)этил -8-хпор-2,З-дигидро-1 ,5-бензотиазепин-4(5Н)-он фурмарат.

(разложение).

,2° (С-1,0 метанол).

+ (-цис-2-)4-метоксифенил (-3-окси- 5-) 2-(N-метиламино) этил -9-хпор-2, З-дигидро-1 ,5-бензитиазепин-4(5Н)-он хкоргидрид.

Т.пл. 218-220°С (разложение).

tQtg +1,96° (,457 метанол).

П р и м е р 2. (1) С(-Иис-2-)4- метоксифенил(-3-ОКСИ-5-) 2-(Н-бенэил- N-кетиламино) этшП-8-хлор-2,3-дигнд- ро-1,5-бензотиазепин-4(5Н)-он,

осаДки собирают фильтрованием. Полу- ают 1,83 г (-)-дис-2-(4-метоксифенил)-З-окси-5-(2-)N-металамино(этил)- 3-хпор-2,3-дигидрс-1,5- бензотиазепнн

30 4(5Н)-она.

Физико-химические свойства данного продукта идентичны свойствам продукта, полученного в примере 1 (3).

ПримерЗ. (1) Смесь 3,0 г Ј-(-цис-2-)4-метоксифенил(-3-ацетокси

5 8-хлор-2,З-дигидро-1,5-бензотиазепин- 4)5HJ-OHa, 1,9 г хлоргндрята-2-(М- бензил -метиламино)этклхлорида, 3,3 карбоната калия и 80 мл ацетона нагревают с обратным холодильником в т чение 20 ч. Нерастворимые вещества удаляют с помощью фильтрования и фильтрат упаривают при пониженном да лении для удаления растворителя. Ос40

Физико-химические свойства данного продукта идентичны свойствам продук-1- та, полученного в примере 1 (2).

(2) 2,71 г Ј-(-Цис-2-)4-метоксифе- нил(3-окси-5-)2-01-бензилоксикарбонил- . N-метиламино)этил -8-хлор-2,3-дигидро- 1,5-бензотиазепин-4(5Н)-она растворяют в 30 мл этанола и раствор насыщают газообразным хлористым водородом при охлаждении льдом. Насыщенный раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 20 ч. Раствор упаривают при пониженном давлении

формом. Экстракт промывают водой сушат и затем упаривают для удаления растворителя. К остатку добавляют нзопропиловый эфир и кристаллические

осаДки собирают фильтрованием. Полу- ают 1,83 г (-)-дис-2-(4-метоксифенил)-З-окси-5-(2-)N-металамино(этил)- 3-хпор-2,3-дигидрс-1,5- бензотиазепнн

4(5Н)-она.

Физико-химические свойства данного продукта идентичны свойствам продукта, полученного в примере 1 (3).

ПримерЗ. (1) Смесь 3,0 г Ј-(-цис-2-)4-метоксифенил(-3-ацетокси8-хлор-2,З-дигидро-1,5-бензотиазепин- 4)5HJ-OHa, 1,9 г хлоргндрята-2-(М- бензил -метиламино)этклхлорида, 3,3 г карбоната калия и 80 мл ацетона нагревают с обратным холодильником в течение 20 ч. Нерастворимые вещества удаляют с помощью фильтрования и фильтрат упаривают при пониженном давлении для удаления растворителя. Ос

Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частности к получению производных 1,5-бензо- тиазепина ф-лы R5 A CHjCHiN,, где Rt - Rz - Н или ацетил; R, - CHj, этил или пропил; один из R«j. или Н а ДРУГОЙ С1, или R - Н; то R - Н, CHg; R - Cl; R,- - Н, или их .фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей, проявляющих противотромбическую активность. Цель - разработка способа получения более активных соединений. Получение ведут алкилированием по N соответствующего производного 1,5-бензотиазепина гидрохлоридом jinn гидробромидом соединения ф-лы X - CH,,CH2NR3Q, где Q - Н или бензильная защитная группа; R3 - СН, эткл или пропил; X - С1 или Вг, в среде растворителя в присутствии основания при 25-100 С. Целевой продукт получают удалением защитной группы и/или выделением целевого продукта в свободном виде или в виде фармацевтически приемлемой кислотно-аддитивной соли, или в случае необходимости путем обработки трехбромистым бором в среде органического растворителя при (-50)°С с последующим выделением соединения в свободном виде или в виде фармацевтически приемлемой кислотно-аддитивной соли. 3 табл. с S (Л & оэ to со J к

полученный из 6 г его перхлората раст-д5 таток растворяют в этилацетате и ра- воряют в 93 мл бензола и раствор на- i створ промывают водой, сушат и упаривают для удаления растворителя. Полу- чают 2,9 г Ј-(-нис-2-)4-метоксифе- нил (-3-ацетокси)-5-)2-(К-бензил-К- метиламино)этшГ|-Я-хлор-2,-дигидро- 1,5-бекзотиа.чепин-4(5Н)-она в виде масла.

гревают с обратным холодильником. К указанному нагреваемому с обратным холодильником раствору добавляют по каплям раствор 5,28 г бензилокснклр- 50 бонилхлорида в 12 мл бензола и смесь нагревают с обратным холодильником в течение 4 ч. Смесь упаривают при пониженном давлении для удаления растворителя. Получают 5,42 г {/-(-цис-2-) 55 4-метоксифенил(-3-окси-5-)2-(Ы-бензил- оксикарбонил-М-метил-амино) хлор-2,3-дигидро-1,5-бенэотиаэепин- 4(5Н)-она.

таток растворяют в этилацетате и ра- створ промывают водой, сушат и упаривают для удаления растворителя. Полу- ают 2,9 г Ј-(-нис-2-)4-метоксифе- нил (-3-ацетокси)-5-)2-(К-бензил-К- метиламино)этшГ|-Я-хлор-2,-дигидро- 1,5-бекзотиа.чепин-4(5Н)-она в виде масла.

Оксалат, Т.пл. 192-194°С (разложение) перекристаллиэованный из этанола. ГоГ) - 96,5° .(С-1,0 диметилформа- мид).

(2) Раствор 27,5 г -()Л-1мв- токсифеннл(-3-ацето ск-5-)2-(Н-бензил- М-метиламино)этилД-Я-х;:ор.,3-днгклро-1,5-бензотиазепнн-4(5Н)-она п

600 мл бензола нагревают с обратным холодильником и к ней по каплям в течение 10 мин добавляют раствор 26,2 г j бензилоксикарбонилхлорнда в 80 мл бензола.

Смесь нагревают с обратным холо дильником в течение б ч. Затем смесь упаривают при пониженном давленииш

для удаления растворителя. Остаток промывают н-гексаном и таким образом получают 37,5 г (-)-цис-2-(4-метоксн- фенил)-3-ацетокси-5-(2-)Н-бензилокси- карбонил М-метиламино(этил)-8-хлор- J5 2,3-дигидро-1,5-бенэотиаэепин-4(5Н)- она в виде масла.

Продукт, очищенный с помощью пре-. паративной тонкослойной хроматографии, показывает следующие физико-20 химические снойства.

ИК СНСЦ iUaw cM : 1740, 1685. ,

ЯМР (CDClj), мни.дол.: 1,80 (ЗН, синглет, OCOCH,j); 3,03 (311, сниглет, СН,); 3,81 ОН, синглет, ПГ.Ч,); 5,08 I 25 (211, синглет, C:i2r.); 7,32 (5Н, синглет, CgHy).

ОТд, 115,4 (С-1,0 метанол).

(.3) 37,5 г -и1нс-2-)4-метокснфе- 30 нил (-З-ацетоксн-5-)2-(Н-бенгшлокси- карбоннл-М-нетнламкно.) этнл)-8-хлор- 2,3-дигидр о-1 , 5-бензотна:кмшн-4(51)- она, 75 мл 25%-кон смеси бромистый водород - уксусная кислота н 95 мл s метилен хлор ид а сме;чивают при охлаждении льдом н смес( перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч. Затем смесь упаривают при пониженном давлении для удаления метнленхлорида. о К остатку добавляют простой эфир и эфирный слой удаляют с помощью декантации. Осадки промывают простым эфиром и растворяют в поде, Раствор нейтрализуют карбонатом калия и экстра- д5 гируют этилацетатом. Экстракт промывают водой, сурит н упаривают для удаления растворителя. Остаток превращают в его оксалат и перекристаллнэо- вьгоают из метанола. Получают 18,7 г ,п оксалата -(-цнс-2-)4-метокснфенил (-3-ацетокси-г -) 2- (N-мчтнллмнно) отил|- 8-хлор-2, 3-ди пдрл-1, 5-беняотнлзепнн- 4(5И)-она.

Т.пл. 175-177 С, (рачложенне), оОд 7.: ° ,8K, метанол). 55 Иг пользуя MiTo- iHKy приведенную в примере 3 и соотиот.-тпуюгои- исходные материалы получай- .

Г± (-Циг-2-К -М1 токсифеп|г.;--3--аце- TOKcn- t-)2-(.naNntHo) , - )-хлор 2,3 дигидро-1,5-бензотиазепин-4)5нЗ- он, /3 1120.

Т.пл. 132- 4°С. сОЈ- 0,«5 (,352 метанол).

Г4(-Hi (C-2-)4-метокснфенил(-З-ацетоксн-5-) 2-(М-м тиламиноЭзтял -в- . хлор-2,3-дигидро-1,5-бентотнаэепин-4 (510-он ГИДР о бромид CZH.OH. 1/2 И.,0, Т.пл. 129-131°С (разложение).

Г±(-Цис-2-)4-г 1етоксифеннл)(-З-ацетоксн-5-) 2 -(N-метиламино) этштЗ 8- хлор-2,3, дигидро-1,5-беняотиазепин- 4 (511 ) оксалат, 12О.

Т.ил. 1/2-173°С (разложение). (,422, метанол).

I

Пример 5. Раствор 1,5 г ,

Ј-(-цнс-2)4-М(2токсифенил (-З-окси-52-(1 -метплаьвп1о)этил 1-Я-хлор-2,3-дн- гндро-i,5-бепзотиазепнн 4(5И)-она в 50 мн мети.чснхлорида добавляют по каплям к раствору .77 г трехбромис- Оора в 0 мл мсгиленхлорида при -50°С в течение 30 мин и смесь перемешивают при той же температуре в течение 30 :I;:H. Затем смесь упаривают при Tet-snepaTX pe ниже 30 С при nomi- женном давлении для удаления растворителя. К остатку ;:ooa riHWT смесь льда it водь; н годный раствор бикарбоната натрия. Осадки собирают фн.чьтро ванием. Указанные осадки растворяют в ацетоне и нерастпорим ю чощестгы удаляют фп;1ьтрованном. Ог.-чьтрат упаривают г;тп понилопном чакленнг. для уда-ченп.ч растиопн зчстч . Остаток прег.рацаюг it см-о со.;. .-.- -окснЗен- зо.) бен ЗоГшп, кпс.чоты, л члтем перс- кристаллнто ьчают и смеси этанота и простох о „ фпра. 1.1. ног 0,80 г (3) 2 гидрата 2-(4-окспфеннл) 3-окси 5-(2-) п-метиламин ( ти:;)-Л-члор-.:, 3- дигпдро- 1 , 5-оен:нчт in :1чн-- ( 51)-она .

Г.пл. 12-;-12Я°С: -197, .о0 (,55ь метчио-i) .

II р и м е р 6. (1) (м. сь 2,) г -(-;01С-2 -) -мотоксяфен . |,- -гндро- кси-8-хдор-2, 3-днгндро- , -с и мзотил зеггин- 4) 5 iJ-ona , 2,. 5) ; . -(.N -бен 911.4- ме ги.чамино) тпл бромида ичропромзгда , 3,74 г карбоната к.ишч и ISO мл ацетона нагревают с ос-р i ч х. одилыгн ком в точение 20 ч. ...сгноронные матерн;ь,ы удаляют w : ,-;. -.имсм и фильтрат упаривают .-,, :HMUJ --нном давлении для растгюрнтлчя.

Остаток превращают м гоотлотгтпуюрип ему перхлорат, после чего перпкрнс- таллнчопьпают из этанола. Получают 3,78 г Г-(-цис-2-)4-метоксифенил (-З-гидрокси-5) 2-j П-бр.нлил-Ы-метид- амино(этил) 3-хлор-2, З-дигидро-1, 5- бенэотназепин (-4)5Н-он перхлорат.

Физико-химические свойства этого продукта идентичны продукту, получен ному согласно примеру 1 (1).

(2) Продукт, полученный по пункту (1), обрабатывают таким же образом, как указано в примере 1 (2) и (3), причем получают Ј-(цис-2-}4- метоксифеннл(-3-ОКСИ-5-)2-(Ы-метнл- амино)этшГ -8-хлор-2, З-дигидро-1,5- бензотиаэепнн-4 (511)-он.

Физико-химические свойства этого продукта идентичны продукту, получен ному по примеру 1 (3).

Пример 7. Смесь 3,3 г L-(-IDI 2-)4-метоксифеннл(-З-окси-8-хлор- 2,З-дигидро-1,5-бензоазепин-4)5НJ- она, 2,28 г 2-(М-бенэнлметиламино) этил хлорида гидрохлорида, 4,48 г карбоната калия, 200 мл этилпропно- ната и 2 мл воды нагревают с обратным холодильником в течение 20 ч. Нерастворимые материалы удаляют фильтрованием, и фильтрат выпаривают при пониженном давлении для удаления растворителя. Остаток превращают в соответствуклтий ему перхлорит, после чего перекрнсталлизовьгоают из этанола .

Получают 5,19 г Ј-(-цнс-2-)4-ме- токсифенил(-3-окси-5-)2-(М-бензил-М- метиламино)-этшГ{-8-хлор-2,3-дигндро 1,5-бензотиазепин-4(5Н)-он перхлорат

Физико-химические свойства этого продукта идентичны продукту, полученному по примеру 1 (1).

Продукт, полученный по пункту (1) обрабатывают таким же образом, как описано в примере 1 (2) и (3), приче получают 2-(-цис-2-)4-метоксифенил (-3-окси-5-)2-(М-метиламнно)-этил |-8 хлор-2,3-дигилрат-1,5-бензотиазепин- 4(5Н)-он.

Свойства этого продукта идентичны продукту, полученному по примеру 1(3

Прймерв. Смесь 300 мг Ј-(- -(-цис-2-)4-метоксифенил(-3-окси-8- хлор-2,3-дигидрэ-1,5-бенэотиазепин-4 SHJ-она, 3 мл диметилсульфоксида и 15 мг порошкообразной гидроокиси ка- лия перемешивают при комнатной температуре. Затем к смеси добавляют 134 м

5

g

5

0

0

5

5

0

5

- (ll-MC ПиЫМППП1 14 ХЛОрИД,1 I ИДрОХ- Юрнда и чту смесь пгрсмгчтинлмт при комнатной температуре всю ночь. Смесь шшивают в смесь воды с ттилацетатом н нг рлгт1 ориьп 1е чсиюгтип уд,пямт фильтрованном. J гк. Ы пот лтныи с;|гч с озирают m фпльг1)ата. Годный г.мо; ; экстрагируют отилацетатом и экстракты объединяют с птилацетатным слоем. Объединенный раствор 3KCTparnpvwT 10%-noft vi.j -;ТОВОДОрОДНО) КИСЛОТОЙ И ЙОДНЫЙ СЛОН

нод1ЧРлачивают гидроокисью ка.пия. Раствор экстрагипуют хлороформом. .Хпороформнпи слой промывают водой, вы- супивают и упаривают для удаления растворителя. Остаток преврапитют в его фум-чрат.

Физико-химические свойства этого продукта идентичны продукту, полученному по примеру 1 (3).

Пример 12. Ингнбиторное действие вне жигого органична (экс виво) на агрегирование кровяных пластинок, вызванное коллагеном, в опыте с кровяными пластинками крысы, Раствор используемого соединения в дозе 10 MI-/кг оралы.-о назначают крысам Sprap.ue-Dawley, содержавшимся без еды в течение примерно 20 ч. Через 3 ч после назначения из брюшной аорты крысы собирают кровь. Девять объемов крови смешивают с одним объемом водного 3,8%-ного раствора трн- натриевого цитрата и смесь центрифугируют, давая пллчму, обогащенную кровяными пластинками (PRP) в виде плавящего сверху раствора. Донный слой дополнительно центрифугируют, давая плазму, обедненную кровяными пластинками (PRP) в виде плавящего сверху раствора. PRP разбавляют PRP так, чтобы количество кровяных пластинок составляло 0,8-1x10 (мл3 25 мкл раствора коллагена добавляют к 225 мкл разбавленной PRP для того, чтобы вызвать агрегирование кровяных пластинок. Степень агрегирования пластинок проверяют по методу Борна (nature 194, 927/1962) и по этим данным вычисляют процент икгибирования агрегирования кровяных пластинок. Ингибнторное действие испытываемого . соединения на агрегирование кровяных пластинок, индуцируемое коллагеном оценивают как (-), если процент ин- гибирования составляет меньше 25%, (+) - если процент ннгибирования составляет не менее чем 25%, но меньгае 50% и (++) - если процент ннгнбн- ровапия составлял не менее, чем 50%.

Результаты показаны в табл. 1.

Пример 13. Ингибируюпцгя но in vitro на агрегирование кровяных пластинок вызванное коллагеном с кровяными пластинками крыс. Девять объемов крови крыс смешивают с одним объемом водным 3,8 мас.% раствором три- натрийцитрата. Смесь концентрируют, получают плазму обогащенную пластинками (PRP в виде плавающего сверху раствора). Содержание кровяных пластинок в РРР доводят до 0,8-1x10 мм3, разбавляя PRP.

Затем смесь 200 мл разбавленную РКР и 25 мкл раствора испытуемого соединения перемешивают в течение 2 мин при 37°С и добавляют 25 мл раствора коллагена (см. пример 12). Степень агрегирования проверяют по методу Борна и вычисляют процент ингибирова- ния агрегирования кровяных пластинок.

Ингибируютий эффект испытуемого соединения на агрегирование кровяных пластинок, вызванный коллагеном представлен в виде 1Сзд (концентрация не-- пытуемого соединения, которой требуется агрегирование кровяных пласти- нок, вызванное коллагеном).

Результаты представлены в табл. 2. Кроме того, в табл. 2 приведена максимальная толерантная доза испытуемого соединения.

Как видно из данных табл. 2 в случае агрирования кровяных пластинок, ингибирующий эффект 1С5о был 5-- 17 мкг/мл для соединении, полученных по предлагаемому способу, но более 100 мкг/мп для известных соединений. Таким образом, полученные соединения от 5,8 до 20 раз сильнее, чем соединения ло патенту США в части ингиби- рующего эффекта. Более того, макси- мальная толерантная доза составляет 100-200 мг (внутрибрюшинно) для известных соединений, в то время, как предлагаемые соединения превосходят

известные соединения в части безопасности.

Следовательно полученные соединения во всех отношениях превосходят известные соединения в части фармакологической активности и токсичности

50

и использование их в медицине наиболее безопасно.

Пример 14. Ингибирующее действие в отношении возбуждаемого колла55

геном агрегирования тромбоцитом у крвяных пластинок крысы. 9 оП-ычын крп синой крови смешивают г 1 объемом 3,8 мас.% тринатрненой соли лимонной кислоты и смесь центрифугируют, что лает плазму, обогащенную тромбоцитами плазмы (PRP) в виде всплывшего раствора. Подсчитанное количество в PRP устанавливают на уровне около 0,8 до 1x10 /мм3 путем разбавления PRP.

После 2 мин перемешивания при 37 смеси 200 мкл разбавленной PRP и 25 мкл раствора испытуемого соединения к смеси добавляют 25 мкл раствора колла ена. Степень яггрегирования тромбоцитов исследуют по методу Бора и на основании полученных данных вычисляют процентное ингибированне аг- грегирования тромбоцитов.

Кнгибирующее действие испытуемого соединения на вызываемое коллагеном аггрегирование тромбоцитов определяют в значениях ICg (т.е. концентрация испытуемого соединения, требуема для пробуждения 50%-ного ингибирова- ния возбуждаемого коллагеном аггре- гирования тромбоцитов).

Результаты и максимально переносимые дозы испытуемых соединений показаны в табл. 3.

Таким образом, как видно из представленных в табл. 1-3 данных, соединения, полученные по предлагаемому способу обладают сильной активностью ингибирования агрегирования кровяных пластинок и могут явиться полезным для лечения, облегчения или профилактики тромботических заболеваний, таких как церебральный инфракт (или церебральный тромбоз), временная церебральная ишемия, инфаркт миокарда (или коронарный тромбоз), легочный инфаркт, периферический сосудистый эмболизм, тромбоангит и/или другой тромбоэмболизм (например, тромбо- эмболизм, являющийся следствием смещения сердечного клапана.

Терапевтическая доза полученного соединения (1) или его соли зависит от способа назначения лекарства, возраста, массы и состояния пациента и от конкретных заболеваний, подлежащих лечению. Обычно однако оно может использоваться в дозе от 0,05 до 50 мг/кг/сут, в случае парэнте- рального назначения (например, при внутривенной инъекции).

ик,

Ф о р м у л л изобретен и я

Спосоо получения производных 1,5- бензотиазепина общей формулы I

OR

1Л1

сн2сн2я;

н3 н

когда R - метил, то R - водород шш ацетил; R.J - метил, этил или пропил и один из R н R - водород, а другой - хлор;

или,

когда R., - водород, то И - водород, RJ- метил, R - хлор, RC водород,

или их фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей, отличающийся тем, что соединение общей формулы II

R

XX OR

о к °

где R - водород RTH ацетил;

R4

и Rj - один водород, другой - хлор подвергают конденсации с гидрохлоридом или гидробромидом соединения общей формулы III

/R3 X - CH2CH2N С

где Q - водород или бенэильная защитная группа; R3 - метил, этил или пропил;

X - хлор или бром, в среде растворителя в присутствии основания при 25-100°С с получением, соединений общей формулы IV

OCHj

CHjCHjNv

г ,f R - I,, и иною vK.ii.iHHiie зн1- ченич t i ч-ie,;vi ii л4 удаленном, если получают соединенно обцей формулы I, где Rц - мстн.,1, Яг - R имеют указанные знамени , за1читнои группы, когда Q является за питнои группой, и/или внчелением целевого соединения в свободном виде или в виде фармацевт. шски приомгк мои кислотно-аддитивной соти, или Р счучао у j:::: соединения общей формулы la,

ОН

5,Г

N О

CH2Gi2N/ 3

Nh ГДР R ч - метил;

R,, - хмор;

R - водород,

диметилиг твччием соотгстствуьмте о соединения обще; формулы I, где R - метил, RJ, - водород, Яц. - хлор, R водород, путем обработки трехбромис- тым бором в среде органического растворителя при -5П°С с посаедующим выделением соед.. обпей формулы 1а в свободном виде -ши в виде фарма- цевгнчески прие.мон кислотно-аддитивной соли.

Таблица 1

Соединения

Активность ннгибирова- ния агрегирования кровяных пластинок

40

- (-ipic-2-) 4-метокси- фенил(-З-окси-5-)2- (N-метиламино) этил - 8-хлор-2,З-дигидро-1,545 бензотиазепин-4 (51i)-oH. гидрохлорида Г-(цис-2-)4-метоксифе- нил(-З-ацетокси-5-)2- (N-метиламино) -этил -850 хлор-2,3-дигидро-1,5- бензотиазепин-4(5Н)-он оксалат.

+(-цис-2-)4-метоксифе- нил (-3-оксит-5-)2-(М-ме55 тиламино)этил 7-9-хлор- 2,З-дигидро-1,5-бензотиазепин-4(5Н)-он. гидрохлорид

++

++

++

Соединения

Соединения, полученные пред лагаемым способом.

Ј-(цис-2-)4-метоксифенил (-3-ОКСИ-5-)2-(Н-метиламино этил -8-хлор-2,3-дигидро- 1,5-бензотиазепин-4(5Н)-он фурмарат

Ј+(-цис-2-)4-метоксифе- нил(-3-ОКСИ-5-)2-(М-метил- амяно)этил -9-хпор-2,3- дигидро-1,5-бенэотиазепин- 4(5Н)-он гидрохпорид

Ј-(-цис-2-)4-метокси- фенил(-З-ацетокси-5-)2-. (N-метиламино) эотор-213-дигидро-1,5-бензо- тиазепин-4(5Н)-он гндро- хпорид 1/3 Известные соединения

-(-цис-.-)4-метокси- фенил(-З-ацетокси-5-)2- (диметиламино) хлор-2,3-дигидро-1,5-бензо- тиазепин-4(5Н)-он гидрохлорид

Ј -(-цис-2-)4-метоксифе- нил(-З-гидрокси-5-)2- (диметиламино) хлор-2,3-дигидро-1, 5 -бензо- тиазепин-4(5Н)-он (свободное основание)

W -j«n

. ъ

а у .4 ,

г- «t .Г, v%2

Токсичность

(толерантная доза испытуемого соединения)

200

100

100

30

100

Соединения

Соединения, полученные по предлагаемому изобретению

Јт(-цис-2-)4-оксифенил

(З-окси-5-) .-N-(метиламине) этил -З-хлор-2,3-дигидро- 1,5-бензотиазепин-4(5Н)-он- 2(4-оксибензоил) соль бензойной кислоты 3/2 Н2015

Ј-(-цис)-2-(4-метокси- фенил)-3-OKCH-5-2-N-(этил- амино)этил (-З-хлор-2,3)ди- гидро-1,5-бензотиазепин (-4)5Н -он фумарат15

-(-цис-2-)4-метокси- фенил(-3-ОКСИ-5-)2-(про- пиламино)этил(-8-хлор- 2,3-дигидро-1,5-бензотиа- v зепин 4)5нЗ-он фумарат 40

Известные соединения

-(цис-2-)4-метокси- фенил(-3-ОКСИ-5-)2-(ди- , метиламино)этилЗ-2-хпор- 2,З-дигидро-1,5-бензотиа- зепин-4(5Н)-онбол

(свободное основание) ,

С (ТЩС-2)4-метокси- .i фенил (-З ацётокси-З-) 2-Ощзелин-4)5 Г|-он гидрохлоридболее 10030

ТаблнцаЗ

Ингибируюцее действие против сцепления тромбоцитов

1C jo

(мкг/мп)

10Э

100

более, 390