Изобретение относится к способу получения новых соединений - алкилзамещенных-8-амино(ациламино)-1 ,2,3
-тетрагидробенэофуро-(3,2-е)-пиридинов, общей формулы I
ж-в
f
ll i
0H,
HX
где R, R, R. и R - водород или алкил; R4- водород или ацил и НХ органическая или минеральная кислота.
Эти соединения обладают более высокой физиологической активностью, чем их ближайшие, аналоги.
Способ основан на .известной в органическом синтезе реакции циклизации п-нитрофенило8ых эфиров оксимов ал килпиперидонов- в присутствии кислотного агента.
Предлагаемый способ заключается в том, что п-нитрофениловый эфир оксима алкилпиперидона- общей формулы II
T OdgH jHOs-n
Е.
где R, R, R и R имеют указанные знамения, подвергают циклизации в присутствии минеральной кислоты при нагревании с последующим восстановлением 8 нитро-1,2,3,-тетрагидробензофуро(3,2-е)-пиридина общей формулы III. , где R, R, R К R имеют указанные значения, и выделением целевого продукта, где R;). водород, или переводом его в аминоацильное производное известными приемами.
Циклизацию предпочтительно проводят в присутствии соляной кислоты (d 1,19) или серной кислоты.
Восстановление нитросюединений формулы III проводят гидразингидратом в присутствии .скелетного никеля или железными опилками в присутств.ии соляной кислоты 5 или двухлористым оловом в соляной кислоте, В том случае, когда применяют гидразингидрат, выход целевого продукта выше
Аминосоединения формулы I, где R водород, переводят в ациламиносоединения формулы 1,где R - ацил, обработкой ацилхлоридами, например хлсрангидридом уксусной кислоты, хлористым бензоилом или этиловым эфиром
1(5 |хлормуравьиной кислоты, при комнатной температуре,
п-Нитрофениловые эфиры оксимов алкилпиперидонов- формулы II можно получить из алкилпиперидонов- превJ5 ращением их действием гидроксиламина в оксимы алкилпиперидонов- общей фЪрмулы IV
жон
20 , л.
Е.
R
где R, R, R-2. и R указанные значения, с последующим переводом их в щелочные соли действием щелочи в диметилформамиде и конденсацией этих . солей с п-нитрохлорбензолом.
П р и м е р К Оксим 1,2,5-триметилпиперидона-4„
К раствору 105 г (1,5 моль) хлор гидрата гидроксиламина в 200 мл воды при охлаждении холодной водой по каплям прибавляют 14l,2 г И моль) 1,2,5-триметилпиперидона-, перемешивают 30 мин, прибавляют раствор 9 f («5 моль) едкого натра в
100 мл воды за. 10-15 мин при сильном перемешивании. Выпавший осадок отфильтровывают5 высушивают на воздухе, кипятят с 300 мл толуола, нераст1 ворившуюся часть отфильтровывают о Из толуольного раствора после охлаждения отфильтровывают б5 г оксима 1,2,5 Триметилпиперилона-4, Маточный раствор нагревают и прибавляют равный объем гептана, после охлаждения
отфильтровывают еще 32,0 г оксима, 06. щий выход 97,0 г (б2) , т.пл, lU116 С.
П р и м е р 2, Оксим-3-метилпипеj ридона-4„
К раствору 10,5 г (0,15 моль) хпоргидрата гидроксиламина в 30 мл воды добавляют 15 г (0,1 моль) хлор . гилрата 3 метилпиперидона-4, при охлаждении водой и перемешивании прибавляют 6 г (0,15 моль) едкого натра в 6 мл воды, перемешивают 5 мин, затем прибавляют раствор .Л г (П,1 моль) едкого натра в мл воды. Выпавший при охлаждении осадок отфильтровывают, высушивают и кристаллизуют из гептана. Выход 5,2 г (,6%) ,т.пл. 102-103С. Найдено,: С 56,26; К 9,35; N 21,90. CgH,N20 Вычислено,%; С 56,20; Н 9;А4; N 21,85. ПримерЗ. Пксим-пиперидона Аналогично предыдущему из 20 г (0,15 моль) неочищенного хлоргидра пиперидона-4, 11 г (0,11 моль) хло гидрата гидроксиламина и 1б,4 г (0,3 моль) едкого кали получают {2k%} целевого оксима, т,пл. 119120 0 (бензол). Найдено,%: С 52,ЗА; Н 8,63; N 24,61 Вычислено,%: С 52,61; Н 8,82; N 24,54. П р и м е р А. п-Питрофениловый эфир оксима 1,2,5-триметилпиперидоHa-k. К суспензии 19, г (0,35 моль) растертого в--порошок едкого кали в 150 мл диметилформамида прибавляют 50 г (0,32 моль) оксима 1,2,5 триме тилпиперидона- и перемешивают 1 ч при комнатной температуре. Затем за 30 мин прибавляют раствор 50,3 г (0,32 моль) п-нитрохлорбензола в 50 мл диметилформамида (при этом температура поднимается до kO-kS С перемешивают 1 м и выливают в 2 л воды при перемешивании. Выпавший осадок отфильтровывают, промывают водой и обрабатывают 200 мл 10%-ног.о.раствора серной кислоты. Нерастворившуюся часть отфильтровывают, промывают водой, возвращают 9, г (18,7) п-нитрохлорбензола„ Сернокислый раствор подщелачивают 10%-ны раствором едкого натра. Выпавший ос док отфильтровывают, промывают водо и высушивают. Выход 5, г (М%} , т.пл. lOO-IOI r,, Щ 0,79 (здесь и в последующих примерах ТСХ на Al IV степени активности, хлороформ). П р и м е р 5. п-Нитрофениловый эфир оксима 1,2,5 тpимeтилпипepидoнa-to. К суспензии 1,4 г (0,035 моль) измельченного едкого натра в 25 мл диметилформамида прибавляют 5 г (0,032 моль) оксима 1,2,5-триметилпиперидона-4, перемешивают 1 ч, при бавляют раствор 5,02 г (0,032 моль) п-нитрохлорбензола в 6 мл диметилфор мамида (температура поднимается до 37°С)5 перемешивают 1 ч, далее обрабатывают, как в примере Ц, и получают 6 г (662;) целевого соединения т.пл. 100-101°С, R.f 0,79. Возвращают 0,55 г {11%} п-нитрохлорбензола. П р и м е р 6. п-Нитрофениловый эфир оксима 1,2,5-триметилпиперидона-. К суспензии 20 г (0,128 моль) оксима 1,2,5 триметилпиперидонав 100 мл диметилформамида прибавляют раствор 7,В5 г (0, моль) едкого кали в 8 мл воды, перемешивают 30 мин прибавляют раствор 20 г (0,128 моль) п-нитрохлорбензола в 20 мл диметилформамида, далее процесс ведут, как указано выше, и получают 13,5 г (38) целевого продукта, т.пл. 100-101С, ,79. Возвращают ,8 г (2k%) пнитрохлорбензола„П р и м е р 7. Хлоргидрат п-нитрофенилового эфира оксима 3-метилпипеоидона- „К суспензии 7,15 г (0,128 моль) растертого в порошок едкого кали в 60 мл диметилформамида прибавляют 15 г (0,117 моль) оксима 3-метилпиперидона- и перемешивают 1 ч при комнатной температуре. Затем за 10-15 мин прибавляют 18, г (0,117 моль) п-нитрохлорбензола в 18 мл диметилформамида (температура поднимается до ), перемешивают 1 ч, выливают в воду, выпавший осадок отфильтровывают, промывают водой, растворяют в бензоле, бензольный раствор упаривают, остаток растворяют в 50 мл абсолютного эфира и раствором хлористого водорода в спирте осаждают хлоргидрат п-нитрофенилового эфира оксима З-метилпиперидона-. Выход 14,8 г (kit%}, т.пл. 202-203 С (разя., абсолютный спирт). Найдено,%г С 50,3; И 5,6; N 14,8; С1 12,4, .,03 /Вычислено, С 50,4; Н 5,6; N 14,7; С1 12,4, Из хлоргидрата обычным путем выделяют основание, т.пл„ 71-72°С (ге тан) . НайденоД: N 16,6, C,s.H, . .Вымислено,%: N 16,9, RJ. 0,57 (тех на , IV степени лктивнести, хлороформ). П р и м е р 8. Хл.оргидрат п-нитрофенилового эфира оксима 3 метилпи перидона- Из ,k г (0,03-1 моль) оксима 3метилпиперидона- в 20 мл диметилформамида, 1,9 г (0,03 моль) едкого кали в 1,9 МП воды и 5, г {0,03t моль) п-нитрохлорбензола в 5, мл диметилформамида аналогично примеру 7 выделяют З, г (З) целевого ллоргидрата, т.пл. 202-203 С (разл., абсолютный спирт)„ П р и м е р 9 Хлоргидрат п-нитр фенилового эфира пиперидона-4. Из 3,2 г (0,028 моль) оксима пиперидона- в 20 мл диметилформамида 1,6 г (n,OZ8 моль) едкого кали и , г (0,028 моль) п-нитрохлорбензо ла в 8 мл диметилформамида (обработ ка, как в примере 7) выделяют 4 г (5256,) целевого хлоргидрата, т,пл, 203-20 4°С (разл., спирт). Найдено,;: N 15,82.; С1 13,15. С и. И,л 01 Вычислено, N 15,49; С1 13,05, П р и м е р 10о Хлоргидрат 8-нит ро-1,2,А-триметил-Т,2,3,тетрагидробензофуро- (З ,) пиридина. 5,5 г (0,02 моль) п-нитрофенило вого эфира оксима 1 ,255-триметилпиперидона- нагревают 1-1,5 ч на кипящей водяной бане с 50 мл соляной кислоты (d 1j19)o После охлаждения выпави ий осадок отфильтровывают, промывают холодной соляной кислотой водой и высушиЕзают на воздухе. Выход 2,25 г (39), т„пл. 285-287с (разл.,вода), Найдено,: С 56,8; Н 5,8; N 9,8; С1 11 ,8. Вычислено,; С 56,7; 11 5,8; N 9,4; С1 11 ,9с Из .хяоргидрата обычным путем выделяют основание, т.пл„ 111-112 С (водный спирт), R 0,79. П р и м е р 11. Хлоргидрат В-нит - ро-1 ,.,3,-тетрагидробензофуро-(3, с)-пиридина. Из 1у г (0,005 моль) хлоргидра п-нитрофенилового эфира пиперидона и 1 мл соляной кислоты (d 1,19) налогично примеру 10 получают 1,0 г (7б%) целевого хлоргидрата, т.пл. 31+-31бС (раэл,, водный спирт). Найдено,%: С 51,83; Н 4,23; N 11 ,22; С1 14,01 о C,iH,, Вычислено,%. С 51,87; Н 4,35; N 11 ,00; С1 13,92. Из хлоргидрата обычным путем выделяют основание, т.пл„ 17Я-179С (спирт), НайденоД: С 60,44; Н 4,48; N-13,06, Вычислено,: С 60,53; Н 4,61; 2,84с П р и м е р 12. Я-Нитро- -метил1,2,3 ,-тетрагидробензофуро- (3,2-с) пиридин„5 г (0,018 моль) п-нитрофёнилового эфира 3 метилпиперидона-4 в 50 мл соляной --кислоты (с1 1,19) нагревают 1 ч на кипяидбй водяной бане. Выпавший после охлаждения осадок отфильтровывают, растворяют в воде, подщелачивают при охлаждении 10.-ным раствором едкого натра. Осадок отфильтровывают, промывают водой и зысушиваюто Выход 1, г (35%). Топло 136-137,5С (спирт),. Pv 0,it3o Найдено,X: с 62,0; Н 5,2;N 12,3. C,.N203 Вычислено,: С 62,1; Н 5,2; N 12,0„ П р и м е р 13. 2,-Лиметил-В-нитро 1 ,2,3,-тетрагидробензофуро-(3,2с)-пиридин„ 2,2 г (9 моль) -метил-8-нитро1,2 53,-тетрагидробензофуро-(3,2-c)пиpидинa .метилируют по Лейкарту-Валлаху смесью 2,5 мл85%-ной муравьиной кислоты и 3 мл формальдегида (нагревают 13 ч при ), После обычной обработки получают 2.2 г (85б) целевого продукта, т,пл, 111-111, (спирт), Найдено,%: С 63,24; Н.5,7Ь Вычислено,: С 63,37; Н .. Хлоргидрат, ТоПЛо 27В-279 С (разл,, абсолютный спирт). Найдено,%: С 55,49; Н 5,39; N 9,90; С1 12,64, Сг4 14 20э«С1 Вычислено,э: С 55,29; Е 5,35; N 9,91; С1 12,54„
Tl p и м e p Н. Дихл op гидрат Rамино-1,2,-триметил-1,2,3,-тетрагидробензофуро-(3,2-е)-пиридина„
К раствору 13,5 г (0,05 моль) 8нитро-1,2, -триметил-1,2,3,-тетрагипробензофуро- (З,2-е)-пиридина в 300 мл метанола прибавляют каталитическое количество скелетного никеля и по каплям за 1 ч прибавляют 35 мл гидра ЗИНгидрата. Смесь перемешивают при комнатной температуре k6 ч (до исчезновения пятна, Кг 0,79) Катализатор отфильтровывают, промывают метанолом, метанольный раствор упаривают, остаток растворяют в бензоле, промывают водой, упаривают, остаток растворяют в спирте, добавляют раствор хлористого водорода в спирте и прибавляют трех-четырехкратнов количество ацетона. При стоянии и охлаждении криста/ъпизуется гидрат целевого дихлоргидрата, 1ыход I6,fi г (90%), т.разл, 255°Г,, К 0,31 о
Найдено/ : С 52,75; И 6,92: N 8,51; С1 22,11.
С Н (glvYOZnclU n Вычислено,%: С 52,35; Н 6,90; М 8,72; С1 22,08,
Пример 15. Лихлоргидрат 8амино-1,2,4-триметил-1,2,3,-тетрагидроЬензофуро- (3, 2-е) -пиридина .
К 35,7 г (0,12 моль) хлоргидрата 8-нитро-1,2,-триметил-1 ,2,3f -TeTрагидробензофуро-(З s )-пиридина в itOO мл воды прибавляют мл соляной кислоты (d 1,19), нагревают на кипящей водяной бане и прибавляют 30 г железных опилок небольшими порциями по З- г, перемешивают 2-3 ч, охлаждают, фильтруют, осадок промывают, 1%-ной соляной кислотой, фильтрат подщелачивают 10 5-ным раствором едкого натра и экстрагируют хлороформом. Экстракт высушивают, упаривают, остаток растворяют в 100 мл спирта прибавляют 0 мл 209о-ного раствора ;хлористого водорода в спирте и добавляют 200-250 мл ацетона до помутнения. Выпавший после стояния и охлаж дения осадок .отфильтровывают и промывают ацетоном. Получают 15,5 г (2%) гидрата целевого дихлоргидрзта, Торазл. 255°С. Из маточного раствора выделяют еще 6,0 г. Обиий выход 21,5 г (58%).
П р и м е р If. Дихлоргидрат 8амино-1 ,2,4-триметил-1 ,2,3, -тетрагидробензофуро-(3,2-с)-пиридина„
К раствору 20 г (0,09 моль) дву(Хлористого олова (дигидрата) в ,20 мл соляной кислоты (d 1,19) прибавляют 5 г (0,017 моль) хлоргидрата 8-НИТРО-1 ,2,-триметил-1,2,3, тетрагидробензофуро-(3,2-с)-пиридина и кипятят 1 ч. После охлаждения прибавляют 20 мл воды, подщелачивают 130 мл раствора едкого натра до растворения оловянных солей и экстрагируют эфиром. Экстракт промывают водой., высушивают сульфатом магния, эфир отгоняют, остаток растворяют 8 ацетоне и прибавлением спиртового раствора хлористого водорода осаждают дихлоргидрат. Выход 3,6 г (б7%)S Торазло 255°С, т.пл, малеата Ut-iyb (разл.; абсолютный спирт),
Найдено : С 62,46; Н 6,45; N 8,080,
С,Н,8М20
Вычислено,: С 62,41; Н 6,40; N 8,08.
5
П р и м е р 17. Дихлоргидрат метил-8-амино-1,2,3,-тетрагидрофу. ро-(3,2-с)-пиридина
Аналогично примеру Н восстанавливают 1,2 г (5 моль) -метил-8-нит0ро-1,2,3,-тетрагидробензофуро-(3,2с)-пиридина в RO мл метанола k мл гидразингидрата в присутствии скелетного никеля. Выход 1,1 г (, т.пл. 280-282 0 (абсолютный спирт).
5 Rf П,12.
Найдено,J;: С 52,43; Н 5,85; N 10,21; С1 25,92.
С,2.Нн% 2НС1
ВычисленоД: С 52,37; Н 5,85; N 10,8; С1 25,77.
Пример 19. Дихлоргидрат 2,)диметил-8-амино-1,2,3,-тетрагидробензофуро-(3,2-с)-пиридина.
Аналогично примерам 1 и 16 из 1 г (3,6 моль) 2,4-диметил-8-нитро1,2,3, it-тетрагидробензофуро- (3,2-е) пиридина получают 1.0 г (62) гидрата целевого продукта,т.разя. 1бО С (абсолютный спирт).
Найдено : С 50,78; Н 6,56; N 9,16; СЛ 22,87,
C,.0- 2НС1-Н20
Вычислено,%: С 50,81; Н 6,56; N 9,12; С1 23,09,
9 .
Пример 19. Дихлоргидрат 8амино- 1,2,3,А-тетрагидробензофуро(3.2-е)-пиридина с
К СПОСОБ ПОЛУЧЕ11ИЯ АЛКИЛ-ЗАМЕЩЕННЫХ-В-АМИНО(ДЦИЛАМИНО)-1,2,3,if-TETPArMAPOBEH30tbypO-
