Способ получения 1-нитро-9-алкиламиноалкиламиноакридинов или их солей Советский патент 1980 года по МПК C07D219/08 A61K31/473 

В качестве солей соединений общей формулы I необходимо отметить соли неорганических кислот, например хлоргидраты, бромгидраты, сульфаты, или органических кислот, например лактаты, цитраты, сукцинаты. Пример 1. К 3,4 г (1-нитроакридил-9)-пнридиипйхлорида добавляют 15 г фенола и нагревают в течение 15 мин при 50°С. После охлаждения добавляют 2,1 г дихлоргидрата 3-изопро пиламинопропиламина и снова нагревают в течение 45 мин при температуре 80°С. Смесь, полученную после реакции, охлаждают, добавляют 20 мл бензола н затем медленно выливают в концентрированный 20%-иый раствор гидроокиси .калия. После подщелачивания реакционную смесь экстрагируют бензолом. Объединенные бензольные экстракты сушат над безводным сульфатом магния и после фильтрации осушителя прибавляют эфирный раствор хлористого водорода. Осажденное оранжевое масло растворяют в безводном этаноле, нагревают с активированным углем, фильтруют, добавляют сухой эфир и оставляют для кристаллизации. Получают оранжевые кристаллы дихлоргидрата 1-нитро-9-изопроииламинопропиламиноакридина с температурой плавления около 230°С (с разложением). Выход 78%. Аналогично получают цитрат - с т. нл. около 300°С, тартрат-,с т. нл. 150°С. Хроматографический анализ: на нейтральной окиси алюминия (тип Е) в системе бензол - этилацетат - аммкак (15 : 59 : 1) ,6Q. Вычислено, %: С 55,79; Н 5,90; N 13,70. Ci9H24N4O2Cl2. Найдено, %: С 55,96; Н 5,66; N 13,61. Пример 2. 2,51 г 1-нитро-9-хлоракридина растворяют в 10 г фенола, нагревают 15 мин нри 60°С, затем охлаждают, иосле чего прибавляют 1 г N-этиламинопрониламина и снова нагревают 30 мин при 90°С. Реакционную смесь охлаждают, нрибавляют 20 мл эфира и эту смесь выливают в избыток эфира (около 500 мл). Подкисляют эфирнымраствором хлористого водорода и выделившийся осадок отфильтровывают и дважды перекристаллизовывают из абсолютного спирта. Получают 2,8 г дигидрохлорида 1-нитро9-этиламинопропиламиноакридина с. т. пл. около 225°С (с разложением). Хроматографический анализ на нейтральной окиси алюминия (тип Е) в системе: циклогексан- ацетон-аммиак (37:37:1) / 0,54. Вычислено, %: С 52,68; Н 5,67; N 13,87. C6H2202N4C12-V2H20. Найдено, %: С 52,65; Н 5,45; N 13,73. Пример 3. 2г (1-нитроакридил-9)-пиридинийхлорида нагревают с 10 г фенола в течение 10 мин нри температуре 80°С. Пос719498ле Охлаждения добавляют 1,5 г дихлоргидрата бензиламинопропиламина и снова в течение 1 ч нагревают при температуре 100°С. После охлаждения смесь, выливают в большое количество водного раствора гидроокиси натрия. Маслянистый осадок экстрагируют этилацетатом. Добавкой эфирного раствора хлористого водорода осаждают дихлоргидрат 1-нитро-9-бензиламинопропиламиноакридина, который кристаллизуют из смеси метанола и эфира. Получают 1,25 г (50%) дихлоргидрата 1-иитро-9 - бензиламинопропиламиноакридина с т. пл. 198°С. Хроматографический анализ на нейтральной окиси алюмииия (тин Е) в системе: циклогексан - этилацетат - аммиак (37 : :37: 1) ,37. Вычислено, %: С 57,86; Н 5,49; N 11,74. C23H24N4O2C12. Найдено, %: С 57,72, Н 5,26; N 11,60. Пример 4. 2 г (1-нитроакридил-9)-пиридинийхлорида и 10 г феиола нагревают 10 мин нри температуре 80°С, охлаждают, добавляют 1,3 г дихлоргидрата изопентиламинОпрониламина и в течение 1,5 ч нагревают при температуре 100°С. Выделение осуш,ествляют аналогично примеру 3. Получают 1,25 г (50%) дихлоргидрата 1-нитро-9 - изонентиламинопропиламиноакридина с т. нл. 180°С (с разложением). Хроматографпческий анализ на иейтральпой окиси алюминия (тип Е) в системе: циклогексан-этилацетат-аммиак (37 : :37: 1) .,50. Вычислено, %: С 55,15; Н 6,61; N 12,25. C2iH28N402Cl2-H20. Найдено, %: С 55,53; Н 6,67; N 12,23. Пример 5. 3,4 г (1-нитроакридил-9)-пиридинийхлорида и 15 г фенола нагревают 10 мин при температуре 80°С. После охлаждения добавляют 1,16 г пропиламинонропиламина и нагревают в течение 1,5 ч при температуре 100°С. Обрабатывают аналогично примеру 3 и получают 1,8 г дихлоргидрата 1-нитро-9пропиламинопропиламииоакридина с т. пл. 234°С (с разложением). Хроматографический анализ на нейтральой окиси алюминия (тип Е) в системе бенол-метанол (10:1) ,4. Вычислено, %: С 55,47; Н 5,88; N 13,62. С19Н2д:Ы4О2С12. Найдено, %: С 55,48; Н 5,87; N 1,3,51. Пример 6. 3,4 г (0,01 моль) (i-нитрокридил-9)-пиридинийхлорида и 15 г феноа нагревают 15 мин при температуре 80°С, хлаждают, добавляют 1,6 г дихлоргидраа 3-метиламинопропиламипа и нагревают ,5 ч при температуре 80°С. - Выделяют аналогично примеру 1 и полуают дихлоргидрат 1-нитро-9-(3-метиламиопропиламино) -акридина темно-желтого вета с т. пл. 255°С (с разложением). Хроматографический анализ на нейтральной окиси алюминия (тип Е) в системе ягептан-ацетон-аммиак (35:35:1) -R/ 0.,27. Вычислено, %: G 52,68; Н 5,29; N 14,38.

Ci7H2oN4O2Cl2.

Найдено, %: С 52,35; Н 5,35; N 14,63.

Пример 7. 3,4 г (1-нитроакридил-9)пиридинийхлорида растворяют в 10 г фенола и нагревают 15 мин нри температуре 80°С. После охлаждения добавляют 2,1 г хлоргидрата 3-бутиламинопропиламина, снова нагревают в течение 1 ч при температуре 80°С, охлаждают, добавляют эфир и смесь выливают в охлажденный водный раствор гидроокиси натрия. Экстрагируют эфиром, сушат и добавляют эфирный раствор хлористого водорода.

Осажденный гигроскопический осадок несколько раз кристаллизируют из смеси абсолютного этанола и эфира.

Получают дихлоргидрат 1-нитро-9-бутиламинопропиламиноакридина с выходом 62%, с т. пл. 215°С (с разложением).

Тонкослойный хроматографический анализ на нейтральной окиси алюминия (тип Е) в системе бензол-этилацетат-аммиак (15:59: 1) . 0,86.

Вычислено, %: С 55,60; Н 5,94; N 12,97.

С2оН2бМ4О2С12.

Найдено, %: С 55,43; Н 5,98; N 12,70.

Пример 8. 1,7 г (1-нитроакридил-9)-пиридинийхлорида и 10 г фенола нагревают 10 мин при 80°С. После охлаждения прибавляют 1,15 г гидрохлорида циклогексиламинопропиламина и еще раз нагревают 2 ч при 100°С. Затем реакционную смесь растворяют в эфире и медленно выливают в охлажденный раствор едкого калия и несколько раз экстрагируют эфиром. Эфирный экстракт после предварительной сушки отгоняют до половины объема.

Охлаждают и отфильтровывают выделившийся остаток и полученное 1-нитро-9-циклогексиламинопропиламиноакридинное Основание перекристаллизовывают из смеси эфир-бензол. Температура плавления 150°С (с разложением). Полученный продукт можно перевести в соль.

Продукт выделяют в форме гидрохлорида.

Вычислено, %: С 56,29; Н 6,44; N 11,94.

C22H23N4O2C12-H2O.

НайденЬ, %: С 56,15; Н 6,33; N 11,70.

Хроматографический анализ на нейтральной окиси алюминия (тип Е) в системе бензол-метанол (10:1) .,3.

Пример 9. 3,4 г (0,01 моль) (1-нитроакридил-9)-пиридинийхлорида нагревают с 15 г фенола в течение 15 мин при температуре 60°С, охлаждают, добавляют 1,5 г дихлоргидрата метиламиноэтиламина и снова нагревают при температуре 80°С в течение 0,5 ч. Охлаждают, подщелачивают 10%-ным раствором гидроокиси натрия. Осажденный оранжевый осадок монохлоргидрата 1-нитро-9-(2 - метиламиноэтиламино) -акридина сушат, суспендируют в небольшом количестве эфира (в связи с его полной нерастворимостью ни в эфире, ни в бензоле) и

подкисляют эфирным раствором хлористого

водорода. После кристаллизации из сухого

метанола получают дихлоргидрат 1-нитро9-метиламиноэтиламиноакридина с выходом

65% и т. пл. 255°С (с разложением).

Хроматографический анализ на нейтральной окиси алюминия (тип Е) в системе: бензол-ацетон-аммиак (3:1:2) ,46. Вычислено, %: С 52,65; Н 4,97; N 15,35.

Ci6Hi8N4O2Cl2.

Найдено, %: С 52,49; Н 5,01; N 15,21.

Пример 10. 1,7 г (1-нитроакридил-9)пиридинийхлорида, 10 г фенола нагревают 15 мин при температуре 80°С. После охлаждения добавляют 1,1 г дихлоргидрата циклогексиламиноэтиламина и снова нагревают в течение 2 ч при температуре l2(fC. Продукт конденсации выделяют аналогично примеру 9.

Получают 2,4 г (55%) дихлоргидрата 1-нитро-9 - циклогексиламиноэтиламиноакридина с т. пл. 280°С (с разложением).

Хроматографический анализ на нейтральной окиси алюминия (тип Е) в системе циклогексан - этилацетат - аммиак (37 : :37: 1) ,37.

Вычислено, %: С 57,58; Н 6,21; N 12,79.

C2iH27N4O2Cl2.

Найдено, %: С 57,71; Н 6,23; N 12,82.

Формула изобретения

Способ получения 1-нитро-9-алкиламиноалкиламиноакридинов общей формулы

N02 МН(

где п равно 2 или 3;

R - метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, изопентил, бензил или циклогексил,

или их солей, отличающийся тем,что

(1-нитроакридил-9) - пиридинийхлорид или 1-нитро-9-хлоракридин или их соли смешивают с фенолом и нагревают до температуры 50-80°С, смесь охлаждают до комнатной температуры и подвергают взаимодействию с алкиламиноалкиламином формулы

NH,(CH,)„NHR,

где rt и R имеют указанные значения,

или его солью при температуре 50-120°С,

охлаждают, выливают в неполярный органический растворитель, не смешивающийся с водой, выпавший осадок монохлоргидрата 1-нитро-9 - алкиламиноалкиламиноакридина отфильтровывают и обрабатывают эфирным раствором хлористого водорода и об78

рйзую1цийся дихлбргидрат кристаллизуютским растворителем, сушат и кристаллизуиз органического растворителя, или моно-ют или ггереводят в соль,

хлоргидрат 1-нитро-9-алкиламиноалкилами-Источники информации,

ноакридина подщелачивают раствором гид-принятие во внимание при экспертизе

рата окиси щелочного металла, экстрагиру-5 1. Патент СССР № 366194, кл. С 07D

ют не смещивающимся с водой органиче-219/12,опублик. 1973.

719498