Способ получения солей пиридоксиламинов Советский патент 1979 года по МПК C07D213/66 

Изобретение относится к улучшенному способу получения солей пиридоксипаминов,который может найти при менение в химико-фармацевтической промышленности. I Известен способ получения пиридоксиламинов, заключающийся в том, ч пиридоксаль подвергают взаимодейстВИЮ с амином и образующееся основание Шиффа гидрируют в присутствии к тализатора 1. t eдocтaткoм этого способа является его многостадийнос и использование дефицитных катализа торов . Известен способ получения солей ;пиридоксиламина взаимодействием пиридоксина или его алкилового эфира аммиаком под давлением при температуре около , возможно в присут ствии растворителя 2. Недостатком известного способа я ляется длительность проведения процесса. Целью изобретения является интен сификация процесса и расширение ассортимента пиридоксиламинов, облада щих витаминкой активностью. Поставленная цель достигается способом получения солей пиридоксиламинов общей формулы I HjC- Nгде R - водород, -ризший алкил, алкилиндолил;R- водород или низший алкил, заключаиощийся в том, что пиридоксин или его метиловый эфир подвергают взаимодействию с амином общей формулы HNRR, где R и R - указаны выше, при нагревании, обычно при температу ре 120-160С, под давлением в присутствии окисей или гидратов окисей металлов I-III групп периодической системы элементов. В качестве соединений, ускоряющих . реакцию получения пиридоксиламинов, необходимо отметить окись алюминия, окись кальция, окись магния, едкий натр. Использование этих катализаторов позволяет сократить время проведения процесса, уменьшить количество побочных продуктов и в некоторых случаях повысить выход целевого продухта. Следует указать на высокую селективность замещения окси группы в с положенин молекулы пиридоксина: проведение реакции при 140-160 С в течение 4-18 ч не сопровождается замещением окси группы в -положении молекулы пиридоксина; с.5 3-О-изопропилиденпиридоксин в этих условиях не претерпевает превращения. Наиболее удобной для практического применения являежсй окись алюминия, обладающая достаточной каталитической активностью (выход пиридоксиламина при аммонолизе пиридоксина 17%-ным спиртовым растворюм аммиака возрастает с 20 до 70%; длительность реакции б ч при ) . Она легко отделяется от реакционного раствора и может быть использована неоднократно. В таблице приведены выходы пиридоксиламинов при аминировании 0,05 М пиридоксина {А) или его метилового эфира (В) 50-кратным избытком аминирующего агента в присутствии 3 г окиси алюминия.

Водный 2 5 %-ный раствор алфадака

Метанольный 17%-ный раствор аммиака

Метанольный 20%-ный раствор диметилПример 1, Получение пиридок силамина. А, В присутствии окиси алюминия. 1,03 г (0,005 моля) хлоргидрата пиридоксина растворяют в 20 мл 17%-ног раствора аммиака в метаноле, добавляют 3 г окиси алюминия II степени активности и выдерживают реакционную смесь 6 ч при 140С в стеклянной ампуле. Окись алюминия отфильтровывают промывают метанолом и фильтрат упари вают в вакууме. К сухому остатку добавляют 1 мл концентрированной солАной кислоты, упаривают досуха и оста ток кристаллизуют из спирта. Получают 0,86 г (70%) дихлоргидрата пири доксиламина, температура плавления 223-225 С (лит. данные 225-226 0 Смешанная проба с заведомым образцом дихлоргидрата пиридоксиламина не дает депрессии температуры плавления, Rf 0,47, здесь и далее хроматографирование проводят на пластинках Силуфол - 254 в системе ацетон: диоксанг 25%-ный аммиак (9:9:2). Проявление ведут реактивом Гибса. Вычислено, %: С 37,07; Н 6,22; N 10,80; се 27,36; CgH NgO-cevH О Найдено, %: С 37,17; Н 6,14; 10,63; се 27,32,

7

б

65 61

63 63

67

70 Б. Вез добавления окиси алюминия. 1,03 г (0,005 моля) хлоргидрата пиридоксина растворяют в 20 мл 17%-ного раствора аммиака в метаноле и выдерживают 18 ч при 140С в стеклянной ампуле. Раствор упаривают в вакууме и к сухому остатку добавляют 1 мл концентрированной соляной кислоты, упаривают и остаток кристаллизуют из спирта. Получают 0,78 г (63%) дихлоргидрата пиридоксиламина, температура плавления 223-225С; R 0,47. Пример 2. Получение пиридоксиламина из метилового эфира пиридоксина, 1,1 г (0/005 моля) хлоргидрата метилового эфира пиридоксина растворяют в 20 мл 17%-ного раствора аммиака в.метаноле, добавляют 3 г окиси алюминия II степени активности и выдерживают реакционную смесь 6 ч при . Окись алюминия отфильтровывают , промывают метанолом и фильтрат упаривают в вакууме. Дальнейшую обработку проводят аналогично предыдущему опыту. Получают 0,89 г (72%) дихлоргидрата пиридоксиламина, температура плавления 223-225С; Кг 0,47. Пример 3. Получение 2-меТИЛ-З-окси-сС -диэтиламинометнл-бС -оксиметилпиридина (пиридоксилдиэтил амина) . 1,03 г (0,005 моля) хлоргидрата пиридоксина растворяют в 10 мл диэти амина, добавляют 3 г окиси алюминия II степени активности и выдерживают 6 ч при в стеклянной ампуле. Окись алюминия отфильтровывают и фильтрат упаривают в вакууме. К оста ку добавляют 1 мл концентрированной соляной кислоты и упаривают досуха. Остаток кристаллизуют из смеси метанол: ацетон (1:1). Получают 1,1 г (77%) дихлоргидрата пиридоксилдиэтил амина, температура плавления 115118°С; Rf 0,70. Вычислено, %: С 45,71; Н 7,68; N 0,88; се 22,49; HgO. Найдено, %:-,С 45,52; Н 7,55; N 8,93; се 21 ,64. Пример 4. Получение 2-метил-З-окси-оС -диметиламинометил-сС -оксиметилпиридина (пиридоксилдиметиламина). А. 1,03 г (0,005 моля) дихлоргидpafB пиридоксина растворяют в 20 мл водного раствора диметиламина, добав ляют 3 г окиси алюминия II степени активности и вьщерживают б ч при 140с в стеТслянной ампуле. Окись алю миния отфильтровывают, промывают ме танолом и фильтрат упаривают в вакууме. К сухому остатку добавляют 1 мл концентрированной соляной кислоты, упаривают досуха и остаток трижды кристаллизуют из смеси метанол:ацетон (1:10). Получают 0,14 г (10%) ди хгоргидрата пиридоксилдиметиламина, температура плавления 128-130°С; Rp 0,61. Вычислено, %: С 41,82; Н 7,01; N 9,75; се 24,69; . CYO го 2 Найдено, %: С 41,76; Н 7,04; N 9,8; се24,22. Б. 1,03 г (0,005 моля) хлоргидра та пиридоксина растворяют в 20 мл 20%-ного метанольного раствора диме тиламина, прибавляют 3 г окиси алюм ния II степени активности и выдержи вают 6 ч при в стеклянной амп пе. Окись алюминия отфильтровывают, (Прюмывают метанолом и фильтрат упар вают в вакууме. К сухому остатку добавляют 1 мл концентрированной соляной кислоты упаривают досуха. Остаток кристалли зуют из смеси метанол:ацетон (1:10) Получают 0,72 г (52%) дихлоргидрата пиридоксилдиметиламина, температура плавления 128-130 С; Ко 0,61. Пример 5. Получение 2-мети -3-окси-сС - ( р-индолилэтил) -ct -окси метилпиридина (пиридоксилтриптамина 1,03 г (0,005 моля) хлоргидрата пиридоксина, 0,98 г (0,005 моля) хл гидрата триптамина, 2,02 г (0,02 мо ля) -триэтиламина растворяют в 15 мл метанола и нагревают 6 ч при 140с в стеклянной ампуле. Раствор упаривают в вакууме, к сухому остатку добавляют 20 мл метанола и образовавшийся раствор подкисляют 10%-ным раствором хлористого водорода в метаноле до рН 3. Раствор упаривают в вакууме и остаток кристаллизуют из смеси метанол: ацетон (1:10). Получают 1,62 г дихлоргидрата пиридоксилтриптамина, выход 81%, температура плавления 238-239с. При подкислении реакционного раствора до рН 6 образуется монохлорид пиридоксилтриптамина с температурой плавления 221-223 С (лит. данные 222-223с) ; Rj 0,9. Вьмислено, %: С 56,26; Н 6,02; N 10,93; СЕ 18,45; н з эОгСег Найдено, %: С 55,84; Н 5,97; N 10,64; се 18,34. Пример 6. Получение пиридоксилдиэтиламина. 1,1 г (0,005 моля) хлоргидрата метилового эфира пиридоксина растворяют в смеси 10 мл диэтиламина и 10 мл метанола, добавляют 1 г гидроокиси натрия и выдерживают 6 ч при 150-С. Реакционную смесь упаривают в вакууме. К остатку добавляют 3 мл концентрированной соляной кислоты, упаривают досуха и остаток кристаллизуют из смеси метанол:ацетон (1:10). Получают 0,81 г (62%) дихлоргидрата пиридоксилдиэтиламина. Пример 7. Получение пиридоксилдиметиламина . 1,03 г (0,005 М) хлоргидрата пиридоксина растворяют в 20 мл 20%-ного метанольного раствора диметиламина, прибавляют 3 г окиси кальция и вьадерживают 6 ч при 140°С. Окись кальция отфильтровывают, промывают метанолом и фильтрат упаривают в вакууме. К остатку добавляют 2 мл концентрированной соляной кислоты и упаривают досуха. Остаток кристаллизуют из смеси метанол:ацетон (1:10). Получают 0,65 г (47%) дихлоргидрата пиридоксилдиметиламина . Формула изобретения Способ получения солей придоксиламинов общей формулы I где R - водород, низший алкил, алкилиндолил;R- водород или низший алкил, 5заимодействи€.м пиридоксина или его 7 654613 метилового эфира с амином общей формулы, UNRR, где ни к указаны выiue, при нагревании под давлением, отличающийся -тем, что, с целью интенсификации процесса и расширения ассортимента целевых продуктов, процесс ведут в присутствии5 окисей или гидратов окисей металлов I - III групп периодической сиетемы элементов. 8 2. Способ по пЛ,отлича ющ и и с я тем, что процесс ведут при температуре 120-160 с. Исто.чники информации, принятые во внимни§ ПРИ экспертизе 1. D. Heyl и др. The vitamin B -group. YII. J, Amer. Chem. Soc 1948, 70, р. 3G6§. 2, Патент США № 2522407, кл, 260-296, 1950.