СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ЭТИЛОВЫХ ЭФИРОВ НЕНАСЫЩЕННЫХ КИСЛОТ Советский патент 1968 года по МПК C07C69/608 C07C67/00 

Данное изобретение относится к области получения исходных веществ синтеза физиологически активных соединений.

Известен снособ получения этиловых эфиров ненасыщенных кислот реакцией кетонов с этоксиацетиленом в присутствии эфиратов трехфтористого бора при температурах кипения исходных веществ с высокидт выходом. Эта реакция была изучена на примере |3-ионона, гептадиен-3,5-она-2, дегидро-р-ионона, геранилацетона и др.

Предложение согласно изобретению расширяет возможности способа применительно к другим кетонам, т. е. алициклическим кетонам, содержащим кетогруппу в кольце.

Схема превращения кетона

,

1 тЗтоксиоцетилен

IV (СгН50),-ВР, ,R,

где RI-Re - различные заместители, которые показаны в приведенных примерах.

Раствор 28 г (0,25 моль 2-метилциклогексанона и 39 г (0,275 моль) свежеперегнанного эфирата трехфтористого бора в 150 мл абсолютного эфира охлаждают до 0°С без доступа влаги при пропускании тока азота, смещивают в течение 30 мин с раствором 19,3 г (0,275 моль) этоксиацетилена в 75 мл абсолютного эфира с таким расчетом, чтобы температура не превышала -|-10°С. По окончании добавления желтую реакционную смесь перемешивают 30 мин при 20°С и 30 мин при кипении, охлалчдают до 0°С и смешивают с 200 мл воды. Водный слой отделяют, промывают повторно эфиром. Объединенные эфирные растворы промывают последовательно 20)/о-ным раствором уксуснокислого натрия и водой, высушивают сернокислым натрием и упаривают. Л аслянистый остаток перегоняют в вакууме и получают бесцветное масло, т. кип. 113-114°С/12 мм, п22 1,4768. Ультрафиолетовый спектр поглощения имеет максимум при 221 ммк (loge 4,16).

Полученный продукт является смесью циси 7;оанс-изомеров, которые могут быть разделены с помощью газовой хроматографии.

Этиловый эфир транс-метилцикл о г е к с и л и д е н у к с у с н о и кислоты. Бесцветное масло, т. кип. ИЗ-114°/12 мм,

Ультрафиолетовый спектр поглощения в гексане имеет максимум при 217 ммк (loge 4,22).

Этиловый эфир ц и С-2-М е т и л ц и клогексилиденуксусной кислоты.

Бесцветное масло, т. кип. 108-109°С/12ль«; 1,4768; 0,9676.

Ультрафиолетовый спектр поглощения в гексане имеет максимум при 219 ммк (loge 4,13).

Пример 2. Этиловый эфир 2-м е т и л4-(4-метоксифеиил) - циклогексилиденуксусной кислоты.

Раствор 10,9 г (0,05 моль) 2-метил-4-{4-метоксифенил)-циклогексаноиа и 7,8 г (0,055 моль) свежеперегпанного эфирата трехфтористого бора в 40 мл абсолютного эфира перемещивают без доступа влаги при охлаждении льдом в течение 30 мин с раствором 3,86 г (0,055 моль) этоксиацетилена в 25 мл абсолютного эфира с таким расчетом, чтобы температура не превыщала 10°С. По окончании добавления оранжево-красную реакционную смесь перемещивают в течение 30 мин при комнатной температуре и 1,5 час при кипении, охлаждают до 0°С и смещивают с водой. Всю жидкость переносят в делительную воронку, смывая в нее остатки, отделяют воду и повторно промывают эфиром. Эфирные растворы последовательно промывают 20о/оным раствором уксуснокислого натрия и водой, высушивают сернокислым натрием и упаривают. Остаток очищают хроматографией на 550 г окиси алюминия. С адсорбента продукт вымывают петролейным эфиром и смесью петролейного эфира с бензолом (3 : 1). Получают бесцветное масло, самопроизвольно кристаллизирующееся. После перекристаллизации из летролейного эфира получают бесцветные листочки, т. пл. 62-64°С.

Ультрафиолетовый спектр поглощения имеет максимум при 223,5; 276 и 282,5 ммк (loge 4,43; 3,24 или 3,16).

Пример 3. Этиловый эфир 1,1 -д иметил - 3-метокситетралиде н-2-у ксусной кислоты.

Раствор 61,25 2 (0,3 моль) 1,1-диметил-8метокситетралона-2 и 46,9 г (0,33 моль) эфирата трехфтористого бора в 240 мл абсолютного эфира смешивают с раствором 1,3 г (0,33 моль) этоксиацетилена в 140 мл абсолютного эфира без доступа влаги при пропускании тока азота при температуре О-5°С в течение 45 мин. Продукт реакции, имеющий темную окраску, нагревают 1 час с обратным холодильником, охлаждают до 20°С, смешивают с 12 г (0,17 моль) этоксиацетилена в 50 мл абсолютного эфира и нагревают 6 час с обратным холодильником. Затем снова охлаждают до 0°С, смещивают с 200 мл воды, водный слой отделяют и экстрагируют эфиром. Объединенные эфирные растворы промывают последовательно 20%-ным раствором ацетата натрия и водой, высушивают сульфаТОМ натрия и упаривают. Темный, вязкий остаток перегоняют в глубоком вакууме при остаточном давлении 0,01 мм рт. ст; промежуточная фракция с т. кип. 93-96°С образует 5 после кристаллизации исходный материал. Основная фракция, перегоняющаяся в глубоком вакууме при 125-130°С и повторно перегнанная в глубоком вакууме, представляет собой желтое, вязкое масло с т. кип. 122- 0 124°С/0,01 лж, п22 1,5483.

Ультрафиолетовый спектр поглощения имеет максимум при 219; 272,5 и 280,6 ммк (loge 4,45; 3,45 или 3,46).

Пример 4. Этиловый эфир борни л и д е н-2-у ксусно и кислоты.

Раствор 22,8 г (0,15 моль)+/-камфоры и 15,6 г (0,11 моль) перегнанного эфирата трехфтористого бора в 100 мл абсолютного эфира смешивают без доступа влаги при пропускании тока азота при температуре минус 10°С в течение 1 час с добавляемым по каплям раствором 7,0 г (0,1 моль) этоксиацетилена, растворенного в 50 мл абсолютного эфира. По окончании добавления нагревают реакционную смесь в течение 6 час с обратным холодильником, охлаждают до 0°С и смешивают с водой. Водный слой отделяют и промывают повторно эфиром. Объединенные эфирные растворы промывают последовательно 20з/о ным раствором уксуснокислого натрия и водой, высушивают сернокислым натрием и упаривают в вакууме. Избыток камфоры удаляют из остатка посредством возгонки, осуществляемой Б глубоком вакууме. Остающееся темно-коричневое масло перегоняют в глубоком вакууме и получают бесцветное масло, т. кип. 81-83°С/0,03 мм, г 1,4928; а 90,2°±2° (с 1,06; абсолютный этанол).

Ультрафиолетовый спектр поглощения имеет максимум при 227 ммк (loge 4,16).

Пример 5. Этиловый эфир п-ы е пт и л и д е н-З-у ксусной кислоты.

К раствору 15,4 г (0,1 моль) ментона и

5 8,52 (0,06 моль) свежеперегнанного диэтилэфирата трехфтористого бора в 50 мл абсолютного эфира добавляют по каплям в течение 1 час без доступа влаги при пропускании тока азота и температуре минус 15°С раствор

0 3,5 г (0,05 моль) этоксиацетилена в 25 мл абсолютного эфира. По окончании добавления желтый раствор перемешивают без охлаждения, причем он постепенно приобретает красную окраску. Через 1-1,5 час раствор

5 охлаждают до 0°С, смещивают с водой и отделяют водный слой, который промывают эфиром. Объединенные эфирные растворы промывают последовательно 20о/о-ным раствором уксуснокислого натрия и водой, высушивают

сернокислым натрием и упаривают в вакууме.

Маслянистый остаток перегоняют в вакууме

водоструйного насоса и получают бесцветное

Пример 6. Этиловый эфир 3-р-а ц ето к си-4,4, 14 - дезметилкассеновой кислоты (рацемический).

К раствору 2,78 г (10 ммоль) 1,4,4а,4б,5,6, 7,8,8а,9,10ЛОа-додекагидро - 7-ацетокси-4б-метил-(ЗН)-фенантрона-2 и 2,12 г (15 ммоль) свежеперегнанного эфирата трехфтористого бора в 50 мл абсолютного эфира добавляют порциями без доступа влаги при охлаждении льдом в течение 10 мин раствор 1,05 г (15 ммоль) этоксиацетилена в 10 мл абсолютного эфира с таким расчетом, чтобы температура смеси не превышала 10°С. По окончании добавления оранжево-красную реакционную смесь перемешивают 2,5 час при температуре кипения, затем охлаждают до 0°С и смешивают с ледяной водой. Реакционную смесь экстрагируют обычным способом, экстракт промывают последовательно 20 /й-ным раствором уксуснокислого натрия и водой, высушивают сернокислым натрием и упаривают. Остаток кристаллизуют из смеси эфира с петролейньш эфиром и получают бесцветные листочки, т. пл. 104-107°С. Из маточного раствора можно выделить дополнительное количество вещества хроматографией на геле кремнекислоты с последующим вымыванием бензолом.

Ультрафиолетовый спектр имеет максимум при 223 ммк (logs 4,24).

Пример 7. Этиловый эфир З- -ацетокс и-4,4-д е 3 м ет и л-14 - эпикассеновой кислоты (рацемический).

Раствор 1,17 г (4 ммоль) 1,4,4а,4б,5,6,7,8,8а, 10,10а - додекагидро-1,4б-диметил - (ЗН) - фенантрона-2 и 0.85 г (6 ммоль) свежеперегнанного эфирата трехфтористого бора в 20 мл абсолютного эфира смешивают без доступа влаги при охлаждении льдом в течение 10 мин отдельными порциями с раствором 0,42 (6 ммоль) этоксиацетилена в 5 мл абсолютного эфира с таким расчетом, чтобы температура смеси не превышала 10°С. По окончании добавления перемешивают реакционную смесь 45 мин при температуре кипения, охлаждают до 0°С, смешивают с ледяной водой и экстрагируют хлористым метиленом. Органический слой промывают носледовательно раствором уксуснокислого натрия и водой, затем высушивают сернокислым натрием и упаривают. Для очистки остаток хроматографируют на 60-кратном количестве геля кремнекислоты. Вымывают бензолом и после кристаллизации продукта из смеси эфира с петролейным эфиром получают тонкие бесцветные призмы, т. пл. 101-102°С.

Ультрафиолетовый спектр имеет максимум при 223,5 ммк (logs 4,21).

Пример 8. Этиловый эфир 3-|3-а ц ет о к с и-4,4-д е 3 м е т и л-б,8-д е г и д р о-14-м етилкассеновой кислоты (рацемический).

жеперегнанного эфирата трехфтористого бора в 340 мл абсолютного эфира смешивают отдельными порциями с раствором 4,7 г (68,3 ммоль) этоксиацетилена в 70 мл эфира

без доступа влаги при охлаждении льдом в течение 20 мин с таким расчетом, чтобы температура смеси не превышала 10°С. После перемешивания в течение 45-90 мин при температуре кипения добавляют по каплям 2,35 г

(38 ммоль) этоксиацетилена, растворенного в 20 мл абсолютного эфира. Через 2,5 час реакционную смесь охлаждают до 0°С, смешивают с ледяной водой и экстрагируют хлористым метиленом. Органический слой промывают последовательно 20%-ным раствором уксуснокислого натрия и водой, высушивают сернокислым натрием и упаривают. Из остатка после очистки активированным углем получают мелкие, бесцветные листочки, т. пл.

129-131 °С. Из маточного раствора можно получить дополнительное количество вещества хроматографией на геле кремнекислоты с последующим вымыванием смесью бензола с петролейным эфиром (9: 1).

Ультрафиолетовый спектр имеет максимум при 221 ммк (loge 4,25).

Пример 9. Этиловый эфир 3-р-ацет о к с и-4 (4-д е з м е т н л - 14- м е т и л к а с с еновой кислот ы (р а ц е м и ч е с к о и).

Раствор 3,22 г (10.5 ммоль) 1,4,4а,4б,5,б,7, 8.8а,9,10.10а-додекагчдро - 7 - ацетокси-1..1,4бтриметил-(ЗН)-фенантрона-2, т. пл. 144- 146°С, и 2,23 г (15,7 м.моль) свежеперегнанного эфирата тоехфтористого бора в 60 мл абсолютного эфира смешивают без доступа влаги пои охлаждении льдом отдельными порциями в течение 10 мин с раствором 1,11 г (15,7 ммоль) ацетоксиацетилена в 10 мл абсолютного эфира с таким расчетом, чтобы температура реакционной смеси не поднималась выше 10°С. Оранжево-красный раствор перемешивают 30 мин при 0°С, затем при температуре кипения. Через 1,5 час охлаждают в

ледяной бане, смешивают с раствором 0,37 г (5.3 ммоль) этоксиацетилена в 2 м.л абсолютного эфира и перемешивают с ледяной водой. Реакционную смесь экстрагируют хлористым метиленом, органический слой промывают последовательно 209/л-ным раствором уксуснокислого натрия и водой, высушивают сернокислым натрием и упаривают.

Для очистки остаток хроматографируют на 40-кратном количестве геля кремнекислоты,

вымывают смесью бензола с петролейным эфиром (9:11, перекоисталлизовывают из смеси эфира с петролейным эфиром. Получают мелкие бесцветные листочки с т. пл. 120- 121°С.

Ультрафиолетовый спектр имеет максимум при 222 ммк (logs 4.20).

Пример 10. Этиловый эфир 3-ра ц е т о к с и-4,4-д е ,ч м е т и л - 14 - м е т и л - 8э п и к а с с е н о в о и кислоты (р а ц е м и ч еК раствору 1,14 г (3,7 ммоль) 1,4,4а,4б,5,6, 7,8,8а,10,10а-декагидро - 7 - ацетокси - 1,1,46триметил-(ЗН)-фенантрока-2, т. пл. 77-79С, и 0,79 г (5,6 ммоль) свежеперегнанного эфирата трехфтористого бора в 25 мл абсолютного этанола прибавляют по каплям в отсутствии влаги при охлаждении льдом в течение 5 мин раствор 0,36 г (5,7 ммоль) этоксиацетилена в 3 мл абсолютного эфира. Оранжево-красный раствор перемешивают 30 мин прн 0°С, затем при температуре кипения. Через 1,5 час охлаждают в бане со льдом, смешивают с раствором 0,12 г этоксиацетилена в 2 мл абсолютного эфира и перемешивают 1 час при нагревании с обратным холодильником. Затем охлаждают и смешивают с ледяной водой. Реакционную смесь экстрагируют хлористым метиленом, органический слой промывают 20о/о-ным раствором уксуснокислого натрия и водой, высушивают над сернокислым натрием и упаривают.

Для очистки остаток хроматографируют на 60-кратном количестве геля кремнекислоты и вымывают смесь бензола с петролейным эфиром (8:2). Кристаллизацией из смеси эфира с петролейным эфиром получают бесцветные кристаллы, т. пл. 103-104°С.

Ультрафиолетовый спектр имеет максимум при 223 ммк (logs 4,15).

Пример 11. Этиловый эфир 3-рацетокси-14 - дезметилкассеновой кислоты (рацемический).

Раствор 3,06 г (10 ммоль) 1,4,4а,4б,5,6,7,8, 8а,9,10,10а-додекагидро - 7 - ацетокси - 46,8,8триметил - (ЗН) - фенантрона - 2 и 1,7 г (12 ммоль) свежеперегнанного эфирата трехфтористого бора в 50 мл абсолютного эфира смешивают отдельными порциями в отсутствии влаги при охлаждении льдом в течение 10 мин с раствором 1,05 г fl5 ммоль) этоксиацетилена в 15 мл абсолютного эфира с таким расчетом, чтобы температура смеси не превышала 10°С. По окончании добавления реакционную смесь перемешивают в течение45.иын при 20°С и затем 1,5 час при температуре кипения, затем охлаждают до 0°С, смешивают с ледяной водой и экстрагируют хлористым метиленом. Органический слой промывают последовательно 20%-ным раствором уксуснокислого натрия и водой, высушивают сернокислым натрием и упаривают. Из остатка кристаллизацией из смеси эфира с петролейным эфиром получают смесь изомеров с т. пл. 116-135°. Дополнительные количества вещества получают хроматографией маточных растворов на геле кремнекислоты и вымыванием смесью бензола с петролейным эфиром (7:3).

Ультрафиолетовый спектр имеет максимум при 223,5 ммк (loge 4,23).

Пример 12. Этиловый эфир З-р-ацет о к с и- 14-э п и к а с с е н о в о и кислоты (рацемический).

(7,5 ммоль) свежеперегнанного эфирата трехфтористого бора в 30 мл абсолютного эфира добавляют отдельными порциями в отсутствии влаги при охлаждении льдом к раствору 0,525 г (7,5 ммоль) этоксиацетилена в 6 мл абсолютного эфира с таким расчетом, чтобы температура реакционной смеси не превышала 10°С. По окончании добавления реакционную смесь перемешивают 2,5 час при нагреваНИИ с обратным холодильником, охлаждают до 0°С, смешивают оранжево-красную реакционную смесь с ледяной водой и экстрагируют хлористым метиленом. Органический слой последовательно промывают 20)/о-ным раствором уксуснокислого натрия и водой, высушивают сернокислым натрием и упаривают. Хро.матографией на геле кремнекислоты с последующим вымыванием смесью бензола с петролейным эфиром (9:1) и кристаллизацией из

петролейного эфира получают тонкие, бесцветные иглы с т. пл. 118-119С.

Ультрафиолетовый спектр имеет максимум при 223 ммк 4,21). Пример 13. Этиловый эфир 3-|3а цето к с и-7,8-д е г и д р 0-14 - м е т и л к а ссеновой кислоты (рацемический).

Раствор 6,65 г (20 ммоль) 1,4,4а,4б,5,6,7,8, 8а,9-декагидро-7-ацетокси-1,1,46,8,8 - пентаметил-(ЗН)-фенантрона-2 и 4,26 г (30 ммоль)

свежеперегнанного эфирата трехфтористого бора в 100 мл абсолютного эфира смешивают без доступа влаги при охлаждении льдом в течение 15 мин с раствором 2,1 г (30 ммоль) этоксиацетилена в 5 мл абсолютного эфира

с таким расчетом, чтобы температура не превышала 10°С. Оранжево-красный раствор перемешивают 30 мин при 0°С, затем при кипении. Через 1,5 час охлаждают, добавляют 1,4 г (20 ммоль) этоксиацетилена в 10 мл

абсолютного эфира и кипятят 1 час. Смесь охлаждают до 0°С, смешивают с ледяной водой и экстрагируют хлористым метиленом.

Органический слой промывают последовательно 200/о-ным раствором уксуснокислого

натрия и водой, высушивают сернокислым натрием и упаривают.

Кристаллизацией из смеси эфира с петролейным эфиром получают бесцветные призмы с т. пл. 124-126°С. Дополнительные количества вещества выделяют из маточного раствора хроматографией с последующим вымыванием смесью бензола с петролейным эфиром (8:2). Ультрафиолетовый спектр имеет максимум

при 221 ммк (loge 4,24).

Пример 14. Этиловый эфир 3-|3-ацет о к с и-14-м е т и л к а с с е н о в о и кислоты (рацемический). Раствор 3,8 г (11,3 ммоль) 1,4,4а,4б,5,6,7,8,

8а,9,10,10а-додекагидро-7-ацетокси - 1,1,46,8,8пентаметил-(ЗИ)-фенантрона - 2 и 2,41 г (17 ммоль) свежеперегнанного эфирата трехфтористого бора в 70 мл абсолютного эфира перемешивают в отсутствии влаги при охлаж