Производные дульцита или ксилита,обладающие цитостатическим действием Советский патент 1982 года по МПК C07C31/26 A61K31/47 A61P35/00 

Изобретение относится к новым производным дульцита или ксилита об щей формулы I СНг-1 (1н-1 dH-OR СН-ОБ и сн-в СНо-Т где R-i бром, гидроксил или R и R вмес R2 те означают кислородный мостик; MSTHJlj водород, метил; п. 0; 1; причем при п О пространственное положение групп R и OR независимо от их значений соответствует конфигурации ксилита, а при п 1 пространственное положение групп R , OR и OR независимо от их значений соо ветствует конфигурации дульцита, ов ладающим цитостатическим действием. Известны диэпокси- м дигалоген-3,4-0-изопропилиденгекситы 1 ), которые не обладают цитостатическим действием. Известны также 1,6-дигалоген и 1,2,4,5-диангидроксилиты, обладающие цитостатической активностью С2, однако простые эфиры на их основе не были получены. Целью изобретения является расширение ассортимента физиологически активных соединений ряда многоатс ных спиртов, обладающих лучшими показателями по противоопухолевой активности . Предлагаются новые производные дульцита или ксилита формулы I Hi--R СН-В йн-ов 11н-ов „ сн-в iuo-B где R, R, R и Я имеют вышеуказ ные значения, п О или 1, а именно 1,б-дибpoм-l,6-дидeэoкcи -3,4-димeтoкcидyльцит (ДМДБД), 1, 5,6-диангидро-З ,4-диметоксидульци (ДМДАД) и 1,2-4,5 диангидро-3-мет ксиксилит (даДАК), обладающие цито статическим действием. Соединения формулы I получают 1,2-5,6-диангидрогекситов формулы (И) метилированием метилирующим средст вом в таких условиях, чтобы не зат гивались оксирановые кольца исходн го соединения (II). В зависимости -ОТ условий реакции образуются моно метил ьные производные формулы III CUodHj Снон или диметильные производные формул IV CHOtfls СНОСНз СН. Соединение формулы IV можно получа из соединения формулы III метилиро ванием подходящим метилирующим сред ством. Соединения формулы I получают та же метилированием 1,2-5 ,б-;;мангидро ксилита формулы V (Нг. Ho-(iH пригодным метилирующим средством в таких условиях, чтобы не затрагивались оксирановые кольца исходного соединения. Таким образом получают З-метокси-1,2-4,5-диангидроксилит формулы VI (iH-xO-iH Диметилдиангидрогекситы формулы IV взаимодействием с бромистоводородной кислотой могут быть переведены. в соединения общей формулы VII tHg-Bp fcu-OB снюв Сн-ов ,Сн-он (iHa-Bp где R и R - метил, Из соединений формулы VII с помощью пригодного щелочного или кислотоотнимающего средства можно получить диэпоксипроизводные общей формулы IV. Соединения формул IV, VI и VI.I принадлежат к соединениям формулы I, обладающим цитостатическим действием. Кроме того, можно осуществлять метилирование, диангидрогекситов формулы II или диангидроксилита формулы V без затрагивания оксирановых колец одним из следующим способов: а)Раствор или суспензию диангидрогексита или диангидроксилита в диэтиловом эфире подвергают взаимодействию с диазометаном в присутствии катализатора. Диазометан либо пропускают в реакционную смесь в газообразном состоянии, либо прибавляют по каплям его раствор к реакционной смеси. В качестве катализатора применяют эфират трехфтористого бора. б)Диангидрогекситы формулы II и диангидроксилит формулы V в безводной среде подвергают взаимодействию с диметилсульфатом в присутствии соединений основного характера. В качестве .щелочного соединения применяют гидрид металла, предпочтительно гидрид натрия. В качестве растворителя исйользуют предпочтительно диэтиловый эфир. в)Метилирование также можно осуществлять действием йодистого метила. В этом случае катализатором служит предпочтительно окись бария, а растворителем - диметилформамид. Пример. Получение 1,2-5,6диангидро-3-метоксидульцита и 1,2-5 ,б-диангидро-3,4-диметоксидульцита. 12 г (0,032 моль) 1,2-5,6-диангид родульцита суспендируют в 1500 мл абсолютного эфира и в реакционную смесь при перемешивании пропускают газообразный диазометан. После насыщения эфира диазометаном добавляют .несколько капель эфирата трехфтористога бора в эфире, продолжая пропускание газообразного диазометана чере редакционную смесь. Когда последняя насыщается диазометаном, повторяют добавление эфирата трехфтористого бора. По окончании взаимодействия к реакционной смеси добавляют насыщенный водный раствор бикарбоната натрия для разложения эфирата трехфтористого бора и реакционную смесь перемешивают в течение получаса, эфи ный слой отделяют и сушат прокален.ным карбонатом натрия. Эфир отгоняют и остаток хроматографируют на колонке с силикагелем, используя 20-кратный объем смеси бензола с этилацетатом (1:1). Из фракций, содержащих 1,2-5,6-диангидро-З-метоксидульцит и 1,2-5,6-диангидро-З,4-диметоксидул цит, отгоняют растворитель. Получают 4,0 г (30,48%) 1,2-5,6диангидро-3-метоксидульцита в виде бесцветного масла, Rf 0,47 (раствори тель :бенэол-этилацетат, 1:1) и6,0г (42,05%) 1,2-5,6-диангидро-З,4-диметоксидульдита в виде белых кристал лов, т. пл. 38-40°С (гексан),Rf 0,75 (растворитель: бензол-этилацетат, 1:1). П р и м е р 2. Получение 1,2-5,6-диангидро-3,4-диметоксидульцита. 12 г 1,2-5,6-диангидродульцита метилируют диазометаном аналогично примеру 1. Метилирование осуществляв ют до тех пор, пока первоначально образующийся 1,2-5,6-диангидро-З-метоксидульцит не превратится в 1,25,6-диангидро-З,4-диметоксидульцит. Полученную реакционную смесь обраба тывают аналогично примеру 1. Выход 77,1%, R 0,75 (растворитель, как в примере 1). Примерз. Получение 1,2-5,6 -диангидро-3,47Диметоксидульцита. 5 г (0,081 моль) 5,2-5,6-диангид ро-3-метоксидульцита метилируют диазометаном аналогично примеру 1. По лучают 4,0 г (75%) 1,2-5,6-диангидр -3,4-диметоксидульцита, т. пл..3840 0, Rf 0,75 (растворитель, как в примере 1). П р и м е р 4. Получение 1,2-5,6 диангидро-3,4-диметоксидульцита. 8,78 г гидрата натрия (55%-ная суспензия) промывают 3x400 мл абсоютного эфира, затем добавляют 400 мл абсолютного эфира и 6,2 г 1,2-5,6-диангидродульцита и реакционную смесь переметивajiT при комнатной температуре в течение 1ч. К полученной еакционной смеси добавляют 40 капель безводного изопропанола, затем в теение 2 ч прибавляют по каплям 16 мл диметилсульфата. Реакционную массу перемешивают 72 ч, при перемеигавании добавляют последовательно 40 мл безводного этанола и 100 мл воды. Образовавшуюся реакционную смесь прибавляют по каплям при сильном переешивании к смеси 5000 мл этилацетата и 500 г безводного карбоната натрия, перемешивают еще в течение получаса, затем отфильтровывают и полученный раствор сушат безводным сульфатом натрия и отгоняют растворитель. Полученный сироп хроматографируют на колонке с силикагелем, используя 30кратный объем смеси бензола с этилацетатом (1:1), Фракции, содержащие 1,2-5,6-диангидро-З,4-диметоксидульцит, выпаривают досуха и кристаллический остаток перекристаллизовывают из гексана. Получают 2,9 г (40%) 1,2-5,6-диангидро-З,4-димётоксидульцита, т. пл. 38-40°С, Rf 0,75 (растворитель, как в примере 1). П р и м е р 5. Получение 1,2-5,6-диангидро-3,4-диметоксидульцита. 4,8 г 1,2-5,6-диангидродульцита растворяют в 24 мл абсолютного диметилформамида и смешивают с 24 мл диоксана, 24 г окиси бария и 8,7 мл йодистого метила, полученную реакционную смесь затем отфильтровывают и фильтрат смешивают с этилацетатом. Этилацетат сливают с отделившегося масла, которое промывают 2x10 мл этилацетата. Соединенные этилацетатные растворы выпаривают и остаток хроматографируют на колонке с силикагелем, используя БО-кратный объем смеси бензол-этилацетат (1:1), Фракции, содержащие 1,2-5,6-диангидро-3,4-диметоксидульцит выпаривают и продукт кристаллизуют из гексана, получают 2,0 г (35,8%) 1,2-5,6-диангидро-З, 4-диметоксидульцита, т, гш, 38-40°С.. Примерб. Получение 1,2-4,5-диангидро-3-меток сиксили-та. 20 г (0,17 моль) 1,2-4,5-диангидроксилита растворяют в 1500 мл абсолютного эфира и раствор при перемешивании и комнатной температуре насью1ают газообразным диазометаном. Затем добавляют к реакционной смеси несколько капель эфирата трехфтористого бора в эфире, не прек-ращая пропускание газообразного диазометаиа через реакционную смесь. Когда последняя насыщаетая диаэометаном, повторяют добавление эфирата трехфтористого бора. По окончании взаимодействия -к реакционной смеси добавляют, (для разложения эфирата трехфтористого бора) насыщенный водный раствор бикарбоната натрия и реакционную смесь перемешивают в течение получаса, эфирный слой отделяют, суилат прокаленным карбонатом натрия. Эфир отгоняют и остаток перегоняют в вакууме. Получают 15 г (67%) 1,2-4,5диангидро-3-метоксиксилита в виде бесцветного масла, т. кип.48 С/1,5 мм рт. ст.

Пример 7. Получение 1,б-дибром-1,6-дидезокси-3,4-диметоксидуль.цита.

К раствору 1,0 г (0,0077 моль) 1,2-5,б-диангидро-3,4-диметоксидульцита в 2 мл ацетона при температуре ниже 0°С и при перемешивании прибавляют по каплям 8 мл охлажденного ниже концентрированного раствора бромистоводородной кислоты и продолжают перемешивание в течение получас

Выделившиеся кристаллы отфильтровывают и перекристаллиэовывают из этилацетата. Получают 1,37 (71%) 1,б-дибром-1,б-дидезокси-3,4-диметоксидульцита в виде бесцветных кристаллов, т. пл. 160°С, Rf 0,8 (растворитель, как в примере 1).

Примере. Получение 1,2-5,6-диангидро-3,4-диметоксидульцита.

14,4 г 1,6-дибром-1,б-дидезокси-3,4-диметоксидульцита, 100 мл воды

Действие на внутримышечную карциносаркому Walker

1x50 мг/кг (внутрибрюшинно) 1x100 мг/кг (внутрибрюшинно)

ДМДАД 1x50 мг/кг (внутрибрюшинно) 1x100 мг/кг (внутрибрюшинно)

ДМДАК 1x100 мг/кг (внутрибрюшинно) Действие на S-180 подкожную саркому

ДМДБД 8x50 мг/кг (внутрибрю1иинно) ДМДАД 8x50 мг/кг (внутрибрюшинно) ДМДАК 8x50 мг/кг (внутрибрюшинно) На основании исследований, осуществленных на других опухолях мышиная лейкемия, Joshida sc., саркома Рзве внутрибрюшинно) установлено, что указанные вьшде соединеи 100 мл анионообменника (ОН-форма) типа Vario h АД, содержащего сильнощелочные аминогруппы (синтетическая смола на основе полистирола, выпускаемая фирмой Ni trokemia Spiartelepek Bal alonfiizfo) перемешивают в течени 15 мин. Затем анионоОбменную смолу отфильтровывают и промывают 3x30 мл дистиллированной воды. Водный раствор объединяют с промывными водами и объединенный раствор выпаривают при пониженном давлении до объема 40 мл, после чего при перемешивании добавляют суспензию 1200 мл этилацетата и 120 г карбоната натрия, реакционную смесь фильтруют, фильтрат сушат прокаленным сульфатом натрия, затем выпарива19т досуха. Остаток перекристаллизовывают из гексана. Получают 4,3 г (58%) 1,2-5,б-диангидро-3,4-диметоксидульцита, т. пл. 3840°С.

Исследование биологической активности.

Опухолево-фармакологическая активность соединений формулы I испытана для 1,6-дибром-1,6-дидезокси-3,4-диметоксидульцита (даДБД), 1,2-5,6-диангидро-3,4-диметоксидульцита (ДГОДАД), 1 г 2-4,5-диангидро-З-метоксиксилита (ДМДАК).

Исследование токсичности.

Значения ЛД на мыидах при внутрибрюшинном введении:

ДМДБД700 мг/кг

ДМДАД630 мг/кг

дгаддк500 мг/кг

Подавление

опухоли %

80

99

55 80

90

Подавление опухоли, %

90 80

75 65 тов. ния обладают значительным цитостатическим действием и их активность вьаие, чем активность 1,6-дигалоген- или 1,2-4,5-диангидроксилиФормула изобретения

Производные дульцита или ксилита общей формулы (I)

Сиг- В fH-B fH-OB

, (н - в (

где R - бром;

R - гидроксил или R и R вместе означают кислородный мостик;

R 3 - метил;

R - ВОДОР9Д/ метил;

п О или i,

причем при п 0 пространственное положение групп R и OR независимо от их значений соответствует конфигурации ксилита, а при п 1 пространственное положение групп R, OR и OR независимо от их значений соответствует конфигурации дульцита, об0ладающие цитостатическ :м действием.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе

1. rzneimititel Forschung) 17, 145-149 (1967).

5

2.Машковский М. Д, Лекарственные средства( т. 2, М., Медицина, 1972, с. 486, 502.