СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ АПРОФЕНА Советский патент 1968 года по МПК C07C219/10 A61K31/24 A61P9/10 A61P15/04 A61P25/02 

Изобретение относится к области получения апрофена, являющегося промышленным фармацевтическим препаратом. Предлагаемый способ получения апрофена заключается в мегилировании дифен«луксусной кислоты фениллитием и последующем метилировании дилитиевого производного. Далее полученную кислоту конденсируют с хлоргидратом диэтиламиноэтилхлорида в присутствии кальцинированной соды ,в водно-бен- 10 зольной среде и Получают продукт с выходом 80%, считая на исходную дифенилуксусную кислоту. Это позволяет .повысить выход целевого продукта. П р п м е р. В колбу емкостью 500 мл с ме- 15 шалкой, термометром и капельной воронкой помещают 70 мл серного эфира и 2,1 г мелконарезаиного лития, подогревают их до 38- и медленно в течение 3 час сл.ивают смесь 26,6 г бромбензола в 25 мл эфира, под- 20 держпвая температуру в реакционной массе 38-40 С. Затем реакционную массу охлаждают и определяют содержание фениллития, обычная концентрация которого 8-9%. Дифенилуксусную кислоту загружают, пс- 25 хс.з,я из соотнощеиия 1 : 2,5 моль по отнощенпо к фениллитию. К полученному раствору, содержащему 3,4 г фениллптия, добавляют 8,5 г дифенилуксусной кислоты, растворенной в 100 М.1 эфира. При этом поддерживают тем- 30 5 пературу 10-15 С, дают выдержку в течение 1 час при этой же температуре и затем медленно туда же вводят раствор 17 г йодистого метила в 10 мл эфира, поддерживая температуру массы 10-15°С и дав выдержку 30 мин. По окончании выдержки к реакционной массе добавляют 250 мл воды и перемещивают 30 мин. Разделяют слои и водный слой подкисляют соляной кислотой (х. ч.) до кислой реакции на конго. Далее отделяют дифенилпропионовую кислоту и сушат ее при 60- 80. Выход дифенилпропионовой кислоты с т. пл. 168-172°С 7,8 г «ли 85% от теории, считая на дифенилуксусную кислоту. В колбу загружают 10 г дифенилпропионовой кислоты, 57,5 г 10%-кого раствора кальцинированной соды и 36 мл -бензола. Реакционную массу подогревают до 70°С, быстро сливают раствор 10,8 г хлоргидрата диэтиламиноэтилхлорпда в 16 мл воды и дают выдержку в течение 3 час, поддерживая температуру реакционной массы 78-80°С, после чего массу охлаждают и делят слои. Бензольный раствор основания апрофена сушат прокаленным поташом (10 г) и обра-батывают углем (0,5 г). Очищепный бензольный раствор основания разбавляют серным эфиром (в соотношении 1 : 3) и охлаждают до 2-5°С. 3 ный хлористым водородом до рН 3,5-4. Осадок апрофена отделяют и промывают эф-иром. Получают 12,8 г апрофена, что составляет 80% от теории, считая на дифенилпропионовую кислоту. Продукт соответствует требованиям фармакопеи. Предмет изобретения Способ получения апрофена-гидрохлорида р-диэтиламиноэтилового эфира 1,1-дифенилпрошюновой кислоты с применением конден4сации 1,1-дифенилпропионовой кислоты с хлоргидрато/м диэтиламинозтилхлорида, отличающийся тем, что, с целью повышения выхода целевого продукта, дифенилуксусную ки5слоту .последовательно подвергают .взаимодействию с фениллитием и йодистым метилом при 10-15°С в среде серного эфира с последующей обработкой реакционной массы водои, отделение. дифенилпропионовой кисло0ты и конденсацией ее с водным раствором кальцинированной соды и хлоргидратом диэтиламиноэтилхлорида при нагревании до 70-80°С в среде бензола.