СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ГАЛОИДФЕНОКСИ-N-(БУТЕН-2)-ПИПЕРИДИНОВ ИЛИ МОРФОЛИНОВ Советский патент 1968 года по МПК C07D211/14 

Изобретение относится к области получения соединений, которые могут найти применение в качестве физиологически активных веществ.

Предлагаемый способ получения галоидфенокси-N-(бутен-2)-пиперидинов или морфолинов заключается в том, что смесь параформа и пропаргилового эфира галоидзамещенного фенола обрабатывают пиперидином или соответственно морфолином в присутствии ацетата меди в качестве катализатора в среде органического растворителя при 90-105°С.

Пример 1. Получение n-йодфенокси-N-(бутен-2)-пиперидина.

В колбу емкостью 300 мл с обратным холодильником и хлоркальциевой трубкой помещают 1,5 г (0,05 моль) параформа; 2,48 мл (0,025 моль) пиперидина; 7,25 г (0,025 моль) пропаргилового эфира n-йодфенола; 0,1 ацетата меди в качестве катализатора и 50 мл диоксана как растворитель и затем нагревают все это 8 час на водяной бане при 95°С. После охлаждения содержимое колбы вливают в смесь льда и разбавленной (5%-ной) соляной кислоты. Кислый раствор экстрагируют эфиром. Водный слой подщелачивают 25%-ным водным аммиаком и продукт реакции экстрагируют эфиром. Собранный эфирный слой сушат поташом, растворитель выпаривают, продукт очищают перекристаллизацией из петролейного эфира и анализируют. Полученный n-йодфениловый N-(бутен-2)-пиперидина имеет т пл. 141-142°С.

Выход продукта 5,36 г (61% от теории).

Вычислено, %: С 50,70; Н 5,07; N 3,94; I 35,77.

Найдено, %: С 50,60; 50,13; Н 4,22; 5,36; N 4,17, 3,88; I 35,39, 35,52.

Пример 2. Получение n-йодфенокси-N-(бутен-2)-морфолина.

По вышеописанной (методике из 1,5 г (0,05 моль) параформа; 2,18 мл (0,025 моль) морфолина; 7,25 г (0,025 моль) пропаргилового эфира n-йодфенола; 0,1 г ацетата меди и 50 мл диоксана получают 4,85 г (69% от теории) n-йодфенокси-N-(бутен-2)-морфолина, с т. пл. 49-60°С.

Вычислено, %: С 47,58; Н 4,48; N 3,92; I 35,57.

Найдено, %: С 47,13; 47,22; Н 4,38, 4,19; N 4,30, 4,40; I 35,41, 35,53.

Пример 3. Получение n-йодфенокси-N-(бутен-2)-2-метилииперидина (3-метил-, 4-метил- 2-метил-, 5-этилпиперидинов).

В аналогичных условиях получают n-йодфениловый эфир N-(бутен-2)-2-метилпипери-дина (3-метил-, 4-метил-, 2-метил-, 5-этилпиперидинов) общей формулы

R-О-СН₂-С=С-СН₂-NR₂

где

Пример 4. Получение 2,4-дихлорфенокси-N-(бутен-2) -пиперидина.

В круглодонную колбу емкостью 300 мл с обратным холодильником и хлоркальциевой трубкой помещают 0,45 г (0,015 моль) параформа, 0,96 мл (0,01 моль) пиперидина, 2 г (0,01 моль) пропаргилового эфира 2,4-дихлор-фенола, 0,1 г ацетата меди в качестве катализатора тора и 40 мл диоксана. Реакцию проводят при 95-105°С на глицериновой бане 7,5 час. После охлаждения реакционную смесь вливают в стакан, содержащий смесь льда и разбавленной соляной кислоты (5%-ной). Кислый раствор промывают эфиром, отделяют водный слой и подщелачивают аммиаком, а затем вещество извлекают эфиром. Собранную эфирную вытяжку сушат поташом, растворитель выпаривают и получают сиропообразную жидкость бурого цвета с выходам 1,5 г.

Пример 5. Получение 2,4-дихлорфенилового эфира N-(бутен-2)-морфолина.

Синтез и выделение этого соединения осуществляется по методике получения 2,4-ди-хлорфенокси-N- (бутен-2)-пиперидина. Смесь из 0,45 г (0,015 моль) параформа; 0,87 мл (0,01 моль) морфолина; 2 г (0,01 моль) пропаргилового эфира 2,4-дихлорфенола и 0,1 г ацетата меди в 40 мл диоксана кипятят при 98-105°С 7-8 час. Все последующие операции проводят в условиях примера 1.

Пример 6. Получение 2,4-дихлорфевилового эфира N-(бутен-2)-2-метил-(3-метил-, 4-метил-, 2-метил-, 5-этил) пиперидинов.

Пример 7. Получение 2,4,6-трихлорфенокси-N(бутен-2)-пиперидина.

а) Получение пропаргилового эфира 2,4,6-трихлорфенола.

В круглодонную колбу емкостью 300 мл с обратным холодильником берут 19,75 г (0,1 моль) 2,4,6-трихлорфенола; 7,2 г (0,1 моль) свежеперегнанного бромистого пропаргила; 15 г прокаленного углекислого калия и 130 мл ацетона в качестве растворителя. Реакционную смесь нагревают до 80-85°С на водяной бане и при этой температуре выдерживают ее 6 час, после чего смесь оставляют на ночь, а затем отфильтровывают на воронке Бюхнера, осадок промывают ацетоном и экстрагируют эфиром. Из фильтрата выпаривают растворитель и в осадке получают пропаргиловый эфир 2,4,6-трихлорфенола. Вещество очищают перекристаллизацией из бензола, сушат в термостате и анализируют.

Найдено, %: С 42,50, 42,63, Н 2,58, 2,60; Cl 47,20, 77,25.

Вычислено, %: С 42,76; Н, 2,67; Cl 47,43.

Пропаргиловый эфир 2,4,6-трихлорфенолов имеет т. пл. 99-101°С, выход его 20,4 г (87% от теории).

б) Получение 2,4,6-трихлорфенилового эфира N-(бутен-2)-пиперидина.

В круглодонную колбу емкостью 30 мл с обратным холодильником и хлоркальциевой трубкой помещают 5,88 г (0,025 моль) пропаргилового эфира 2,4,6-трихлорфенола; 1,5 г (0,05 моль) параформа; 2,48 мл (0,025 моль) пиперидина, 0,1 г ацетата меди в качестве катализатора и 50 мл диоксана как растворитель. Реакционную смесь нагревают при 90-100°С на глицериновой бане. Взаимодействие проводят в течение 8 час при нагревании. По окончании реакции содержимое колбы вливают в смесь льда и разбавленной соляной кислоты (5%-ной). Кислый раствор промывают эфиром. Отделяют водный слой, подщелачивают аммиаком, затем вещество извлекают эфиром. Эфирную вытяжку сушат поташом, растворитель выпаривают, продукт очищают перекристаллизацией из бензола и анализируют.

Найдено, %: С 53,91, 53,88; Н 4,65, 4,82; N 4,47, 4,31; Cl 32,02, 31,96.

Вычислено, %: С 54,0; Н,4,8; N 4,21, Cl 32,03.

2,4,6-трихлорфениловый эфир N- (бутен-2)-пиперидина имеет т. пл. 134-135°С, выход его 3,8 г (46% от теории).

Пример 8. Получение 2,4,6-трихлорфенилового эфира N-(бутен-2)-морфолина.

Реакцию взаимодействия 5,88 г (0,025 моль) пропаргилового эфира 2,4,6-трихлорфенола; 2,2 мл (0,025 моль) морфолина; 1,5 г (0,05 моль) параформа в присутствии 0,1 г ацетата меди в качестве катализатора в растворе диоксана (50 мл) проводят в условиях, аналогичных условиям получения 2,4,6-трихлор фенилового эфира N-(бутен-2)-пиперидина в течение 6-8 час при 90-100°С. Все последующие операции, т.е. выделение конечного продукта реакции, проводят в условиях примера 1.

Найдено, %: С 49,75; 49,87; Н 4,15 4,14; N 4,17, 4,06; Cl 31,74, 31,81.

Вычислено, %: С 50,23, Н 4,18, N 4,18, Cl 31,83.

2,4,6-трихлорфениловый эфир N-(бутен-2)-морфолина имеет т. пл. 51-52°С из бензола), выход его 6,69 г (80% от теории).

Пример 9. Получение 2,4,6-трихлорфенилового эфира N-(бутен-2)-2-метилпиперидина (3-метил-, 4-.метил-, 2-метил, 5-этил-пиперидинов).

Реакцию проводят в условиях, аналогичных условиям получения 2,4,6-трихлорфенокси-N-(бутен-2)-пиперидина.

Способ получения галоидфенокси-N-(бутен-2)-пиперидинов или морфолинов, отличающийся тем, что смесь параформа прапаргилового эфира галоидзамещенного фенола обрабатывают пиперидином или соответственно морфолином в присутствии ацетата меди в качестве катализатора в среде органического растворителя при 90-105°С.