Способ получения производных 1,2-дитиоланов Советский патент 1979 года по МПК C07D409/04 A61K31/385 

Пример 1. Суспензию 54,7 г этил-2-бу тил-3-(2 - пиразинил)-3 - оксопропионата и 53,4 г пентасульфида фосфора в 550 мл толуола нагревают в течение часа при температуре, близкой к 110°С. После охлаждения до 20°С к суспензии добавляют 600 мл хлористого метилена и 600 мл водного насыщенного раствора бикарбоната натрия и перемешивают в течение 12 ч при Суспензию затем фильтруют, водную фазу декантируют и промывают 500 мл хлористого метилена. Объединенные органические фазы промывают два раза 300 мл воды, высушивают над сульфатом магния в присутствии растительной сажи, фильтруют и выпаривают досуха при пониженном давлении. Полученный остаток затем растворяют в 50 мл хлористого метилена, полученный в результате раствор фильтруют через 780 г силикагеля, находящихся в колонне диаметром 6 см. Затем элюируют с помощью 1000 см чистого хлористого метилена. Этот злюат отбрасывают. Затем элюируют 2500 мл чистого хлористого метилена. Полученный в результате алюат выпаривают досуха при пониженном давлении (20 мм рт. ст.) После перекристаллизации полученного остатка из 40 мл ацетонитрила получают 3,1 г 4-бутил-5-(2-пиразипил)-1,2-дитиол-3-тиона, плавящегося при 72°С. Этил-2-бутил - 3-(2 - пиразинил) - 3-оксопропионат может быть получен путем нагревания в течение 20 ч при 60°С суспензии 58,8 г этил-(2-пиразинил)-3-оксопропионата, 67,8 г йодистого бутила и 38,7 г сухого карбопата калия в 400 мл ацетона. После охлаждения до 20°С, реакционную смесь фильтруют и нерастворимый продукт промывают 3 раза по 50 мл ацетона. Фильтрат выпаривают досуха при пониженном давлении. Полученный остаток растворяют в 450 мл хлористого метилена и полученный раствор высушивают над безводным сульфатом магния в присутствии растительной сажи, фильтруют и выпаривают досуха при пониженном давлении (20 мм рт. ст.). Таким образом получают 54,7 г этил-2-бутил-З - (2-пиразинил)-3 - оксопропионата в виде масла желтого цвета. Пример 2. Следуя методике примера 1, но исходя из 41,2 г этил-2-метил-3-(2пиразинил)-3-оксопропиопата и 42,4 пентасульфида фосфора, суспендированных в 410 мл толуола, получают после перекристаллизации из 30 мл 1,2-дихлорэтана 3,42 г 4-метил-5-(2-пиразинил)-1,2 - дитиол-3-тиона, плавящегося при 164°С. Этил-2-метил-3-(2 - пнразинил) - 3 - оксопропионат может быть получен из 38,8 г этил - 3-(2 - пиразинил)-3 - оксопропионата, 34,8 г йодистого метила и 25,8 г сухого карбоната калия, суспензированных в 50 мл ацетона. Таким образом получают 41,2 г этил-2-метил - 3-(2-пиразинил) - 3-оксопропионата в виде масла желтого цвета. Пример 3. Следуя методике примера 1, но исходя из 187,2 г этил-2-этил-3-(2-пиразинил)-3-оксопропионата и 210,9 г пентасульфида фосфора, суспендированных в 1870 мл толуола, получают после перекристаллизации из 80 мл ацетонитрила 5,7 г 4-ЭТИЛ-5- (2 - пиразинил) - 1,2 - дитиол-3-тиона, плавящегося при 121°С. Этил-2-этил - 3-(2-пиразинил)-3-оксопропионат может быть получен из 155,2 г этил3-(2-пиразинил)-3 - оксопропионата, 153,6 г йодистого этила и 103,2 г сухого карбоната калия, суспендированных в 400 мл ацетона. Таким образом, пол чают 180 г этил-2этил-3-(2-пиразинил)-3 - оксопропионата в виде масла коричневого цвета. Пример 4. Суспензию 128,5 г этил-2пропил-3- (2-пиразинил) -3-оксопропиопата и 133 г пентасульфида фосфора в 1000 мл пиридина нагревают в течение часа при температуре, близкой к 115°С. После охлаждения до температуры, близкой к , реакционную смесь выливают в 10000 мл дистиллированной воды, затем оставляют смесь стоять в течение 48 часов при 20°С. Перастворимый продукт, который образуется, отфильтровывают, затем промывают три раза 500 мл хлористого метилена. Объединенные органические фазы высушивают над сульфатом магния, фильтруют и выпаривают досуха при пониженном давлении. Полученный остаток растворяют в 250 мл хлористого метилена и раствор фильтруют через 1600 г силикагеля, содержащихся в колонне диаметром 7 см. Элюируют 6000 мл чистого хлористого метилена. Этот элюат отбрасывают. Затем элюируют 400 мл чистого хлористого металла. Полученный элюат выпаривают досуха при пониженном давлении. После перекристаллизации из 193 мл ацетонитрила получают И г 4-пропил-5-(2-пиразинил)-1,2-дитиол-Зтиона, нлавящегося при 125°С. Этил-2-пропил-3-(2 - пиразипил)-3 - оксопропионат может быть получен из 145,5 г тил-3-(2 - пиразинил) -3 - оксопропиопата, 113,5 г бромистого пропила, 124,5 г йодитого калия и 95,2 г сухого карбоната каия, суспендированных в 1000 мл ацетона. аким образом, после очистки получают 148 г этил-2-пропил-З-(2-пиразинил)-3-оксоропионата в виде масла коричневого вета. Пример 5. Следуя методике примеа 4, по исходя из 11,1 г этил-2-метил-З5-метил-2-пиразинил) - 3 - оксопропионата 12,2 г пентасульфида фосфора, суспендиоБанных в 120 мл пиридина, получают осле перекристаллизации из 70 мл ацетоитрила, 1,1 г 4-метил-5-(5-метил-2-пиразиил)-1,2-дитиол-3 - тиопа, плавящегося при 62-163°С.

Зтил-2-метил-3-(5-метил-2 - пиразинил)3-оксопропионат может быть получен из 12,6 г зтил-3-(5-метил-2-пиразинил)-3-оксопропионата, 10,6 г йодистого метила и 7,6 сухого карбоната калия, суспендированных в 80 мл ацетона. Таким образом получают 11,4 г этпл-2-метил-З-(5-метил-2-пиразинил)-3-оксонропиоиата в виде масла оранжевого цвета.

Этил-3- (5-метил - 2 - пиразинил) -3 - оксопропионат может быть получен воздействием этилацетата на 5-метил-2-этоксикарбонилпиразин в толуоле в присутствии этилата натрия при температуре, близкой к 80°С, в течение 4 ч.

5-Метил-2 - этоксикарбонилпиразии получают действием 5-метил-2-карбоксипиразина на избыток этанола при температуре кипения с обратным холодильником в течение 13 ч в присутствии концентрированной серной кислоты.

Пример 6. К суспензии 182 г пентасульфида фосфора в 1300 мл толуола, нагретой до температуры кипения с обратным холодильником, добавляют за 25 мин раствор 113,8 г этил-2-метил-3-(3-пиридазинил)3-оксопропионата в 500 мл толуола. Кипячение с обратным холодильником продолжают в течение 1 ч после окончания добавления. После охлаждения до 20С, нерастворимый продукт отфильтровывают, затем перемешивают в течение 45 мин при температуре, близкой к 20°С, со смесью 1500 мл хлороформа, 500 мл дистиллированной воды и 1000 мл И н. аммиака. После отфильтровывания нерастворимого остатка, органическую фазу отделяют декантацией, высушивают над сульфатом магния, фильтруют и выпаривают досуха при пониженном давлении. Полученный остаток промывают 500 мл диэтилового эфира, затем 250 мл хлористого метилена. После перекристаллизации из 380 мл 1,2-дихлорэтана получают 4,86 г 4-метил-5(3-пиридазинил)-1,2-дитиол-3-тиона, плавящегося при 193°С.

Этил-2-метил-3-(3 - пиридазинил)-3-оксопропионат получают путем добавления за 13 минут при температуре, близкой к 35°С, раствора 304 г этил-(3-пиридазинил)-карбоксилата и 204 г этилпропионата в 1000 мл безводного толуола к суспензии 192 г третбутилата натрия в 3000 мл безводного толуола. Затем реакционную смесь перемешивают в течение 12 ч при 20°С, затем добавляют 3000 мл дистиллированной воды. Водную фазу отделяют декантацией и после подкисления 150 мл 12 н. соляной кислоты, ее промывают декантацией 1500 мл хлористого метилена, затем три раза 500 мл хлористого метилена. Объединенные органнческие фазы высушивают над сульфатом магния, фильтруют и выпаривают досуха при пониженном давлении. Таким образом получают 227,7 г этил-2-метил-3-(3-пиридазинил)-3-оксопропиопата в виде масла красного цвета.

Пример 7. Следуя методике примера 6, но из 80 г этил-(3-пиридазинил)-2карбонилгексаноата и 106,5 пентасульфида фосфора, суспендированных в 1200 мл толзола, получают после перекристаллизации из 10 мл этилацетата, 4 г 4-бутил-5-(3-пиридазинил)-1,2-дитиол-3 - тиона, плавящегося при 94°С.

Этил-(3 - пиридазинил)-2-карбонилгексаноат получают из 114 г этил-3-пиридазинилкарбоксилата, 108 г этилгексаноата и 72 г трет-бутил а та натрия, суспендированных в 1500 мл безводного толуола. Таким

образом получают 160 г этил-(3-пиридазинил)-2-карбонилгексаноата в виде масла

коричневого цвета.

Пример 8. Следуя методике примера

6, но из 206 г этил-2-метил-3-(4-пиридазинил)-3-оксопропионата и 220 г пентасульфида фосфора, сз спендированных в 2060 мл толзола, получают после перекристаллизации из 120 мл ацетонитрила 5,15 г 4-метил5-(4-пиридазил)-1,2-дитиол-3-тиона, плавящегося при 146-150°С.

Этил-2-метил-3-(4-пиридазинил) - 3-оксопропионат получают из 194 г этпл-4-пиридазинилкарбоксилата, 130,5 г этилпропиопата и 123 г г/зег-бутилата натрия, суспендированных в 3240 мл безводного толуола. Таким образом получают 206 г этил-2-метил-3-(4 - пиридазинил) - 3-оксопропионата в виде масла коричневого цвета.

Пример 9. Следуя методике примера 6, но из 1,7 г этил-3-(6-метил-3-пиридазинил) -2-метил - 3-оксопропионата и 2,55 г иентасульфида фосфора, сзспендированныг в 34 мл толуола, получают после промывк

по 3 мл диэтиловым эфиром 0,08 г 5- (6-ме тил-3-пиридазииил) - 4-метил-1,2-дитиол-3 тиона, плавящегося при 168°С.

Этил-3-(6-метил - 3 - пиридазинил)-2 - метил-3-оксопропионат может быть получен

из 4,9 г этил-(6-метил-3-пиридазинил)-карбоксилата, 10,5 г зтилпропионата и 3,12 г грег-бутилата натрия, суспендированных в

49мл грег-бутанола. Таким образом получают 0,6 г этнл-3-(5-метил-3-пиридазинил)2-метил-З -оксопропионата в виде масла желтого цвета.

Этил-(6 - метил-3 - пиридазииил) - карбоксилат может быть получен путем кипячения с обратным холодильником в течение

17 ч суспензии 13,8 г (6-метил-З-пиридазинил)-карбоиовой кислоты в 50 мл этанола,

50мл 1,2-дихлорэтана и 10,6 г чистой метансульфокислоты. После охлаждения до 20°С к реакциониой смеси добавляют

100 мл 10%-ного водного раствора карбоната натрия. Водную фазу отделяют декантацией и промывают три раза по 70 мл хлористого метилена. Объединенные органические фракции промывают путем декантации 30 мл дистиллированной воды и высуШйвают над сульфатом натрия. После фильтрования и концентрирования досуха при пониженном давлении получают 14 г этил-(6-метил-3 - пиридазинил) - карбоксилата в виде масла желтого цвета.

(6-Метил-З - пиридазинил) - карбоновую кислоту получают путем кипячения с обратным холодильником в течение 1 ч раствора 68,9 г З-циано-6-метилпиридазина в смеси 865 мл дистиллированной воды, 290 мл 10 н. раствора едкого натра и 580 мл этанола. После охлаждения до 20°С к реакционной смеси добавляют 250 мл 12 н. соляной кислоты. После концентрирования досуха при пониженном давлении к полученному остатку добавляют 1400 мл этанола и суспензию перемешивают в течение 70 мин при 20°С. Нерастворимый продукт затем отфильтровывают и промывают три раза по 100 мл этанола. Объединенные фильтраты выпаривают досуха при пониженном давлении. Таким образом получают 70 г (6-метил-З-пиридазинил) -карбоновой кислоты, плавящейся при с разложением.

Пример 10. Суспензию 193 г этил-2этил-3- (3-пиридазинил) -3 - оксопропионата и 231 г пентасульфида фосфора в 3000 мл толуола перемешивают в течение 15 мин при 20°С. Реакционную смесь затем кипятят с обратным холодильником в течение 1 ч. После охлаждения до 20°С нерастворимый продукт отфильтровывают, затем перемешивают в течение 1,5 ч со смесью 3000 мл хлороформа, 1000 мл дистиллированной воды и 1000 мл 11 н. аммиака. Водную фазу затем отделяют декантацией и промывают 500 мл хлороформа. Объединенные органические фракции высушивают над сульфатом магния, фильтруют и выпаривают досуха при пониженном давлении. Полученный остаток растворяют в 250 мл хлористого метилена и фильтруют через 1600 г силикагеля, содержащихся в колонне диаметром 6,8 см. Затем элюируют 7000 мл чистого хлористого метилена, потом 7000 мл смеси хлористый метилеи - метанол (99,5 : 0,5 по объему). Эти элюаты отбрасывают. Элюируют 7000 мл хлористого метилена с метанолом (99:1 по объему). Соответствующий элюат выпаривают досуха при пониженном давлении и таким образом полученный остаток промывают последовательно 200 мл диэтилового эфира, затем 3 раза по 30 мл диизопропилового эфира. Получают после перекристаллизации из 500 мл метанола 7 г 4-этил-5-(3-пиридазинил) -1,2-дитиол-З-тиона, плавящегося при 130°С.

Этил-2-этил-3-(3 - пиридазинил) - 3-оксопропионат может быть получен из 201,7 г зтил 3-пнридазинилкарбоксилата, 153,9 г этилбутирата и 127 г трет-бутилата натрия, суспендированных в 2700 мл безводного толуола. Таким образом получают 215 г

ЭТИЛ-2-ЭТИЛ-3 - (3-пиридазинил)-3 - оксопропионата в виде масла зеленого цвета.

Пример 11. Следуя методике примера 10, но из 109,8 г этил-2-пропил-З-(3-пиридазинил)-3-оксопропионата и 124 г пентасульфида фосфора, суспендированных в 1400мл толуола, получают после перекристаллизации из 50 метанола 4,05 г 4-пропил-5-(3-пиридазинил) -1,2-дитиол-З - тиона, плавящегося при 77С, затем при 103°С.

Этил - 2 - пропил - 3-(3 - пиридазинил)-3оксопропионат может быть получен из 101 г этил - 3 - пиридазинилкарбоксилата, 86,5 г этилвалерата и 63,7 г трег-бутилата натрия, суспендированных в 1400 мл сухого толуола. Таким образом получают 133,4 г этил-2-пропил-З-(3 - пиридазинил) - 3-оксопропионата в виде масла коричневого цвета.

Пример 12. Следуя методике примера 10, но из 58 г этил-3(6-диметиламино-3пнридазинил)-2-этил - 3-оксонропионата и 73 г пентасульфида фосфора, суспендированных Б 1160 мл толуола, получают после перекристаллизации из 38 мл 1,2-дихлорэтана 5,7 г 5-(6 - диметиламино-3-пиридазинил) -4-этил-1,2-дитиол-З-тиона, плавящегося при 160°С, затем 164°С.

Этил-3-(6 - диметиламино-3 - пиридазиннл) -2-этил-З-оксопропионат получают из 57 г этил-(б-диметиламино-З-пиридазинил)карбоксилата, 67,7 г этилбзтирата и 56 г грет-бутилата натрия, суспендированных в 1260 мл сухого толуола. Таким образом получают 58 г этил-3-(6 - диметиламино-3-пиридазинил) -2-этил-З-оксопропионата в виде масла коричневого цвета.

Пример 13. К суспензии 12,99 г пентасульфида фосфора в 115 мл толуола, нагретой до 110°С, добавляют за 15 мин раствор 9,8 г этил-3-(6-диметиламино-З - пиридазинил)-2-метил-З-оксопропионата в 115 мл толуола. Кипячение с обратным холодильником продолжают в течение 45 мин. После охлаждения до 20°С к реакционной смеси последовательно добавляют 230 мл дистиллированной воды, 230 мл уксусной кислоты н 230 мл хлороформа. После перемешивания этой смеси в течение 20 ч при 20°С добавляют 50 мл диметилформамида и 300 г карбоната калия. Водную фазу отделяют декантацией и промывают три раза 100 мл хлороформа. Объединенные органические фазы высушивают над сульфатом натрия, фильтруют и выпаривают досуха при пониженном давлении. Полученный остаток растворяют в 600 мл хлороформа и полученный в результате раствор фильтруют через 120 г силикагеля, содержащихся в колонне диаметром 3,5 см. Элюнруют 800 мл чистого хлороформа. Этот элюат отбрасывают. Затем элюируют 700 мл чистого хлороформа и соответствующий элюат выпаривают досуха при пониженном давлении. Таким образом получают 1,85 г 5-(6-диметиламино-3-пиридазинил)-4 - метил - 1,2-дитиол-Зтиона, плавящегося при 216°С.

Этил-3-(6 - диметиламино - 3-пиридазинил)-2-метил-З-оксопропиопат получают из 22,8 г этил-(6 - диметиламиио-3 - пиридазинил)-карбоксилата, 11,93 г этилпропионата и 11,23 г грет-бутилата патрия, суспеидироваиных в 400 мл сухого толуола. Таким образом получают 9,8 г этил-3-(6-диметиламино-3-пиридазинил)-2 - метил-3-оксопропиоиата в виде масла коричневого цвета.

Этил-(6-диметиламино - 3-пиридазинил)карбоксилат получают путем нагревания при температуре около 70°С в течение 4,5 ч суспензии 52,7 г З-циано-6-диметиламитюпиридазина в смеси 600 мл дистиллированной воды, 200 мл Юн. раствора едкого натра и 400 мл этаиола. После охлаждения до температуры около 20°С к реакпионной смеси добавляют 200 мл хлористого метилена и выдерживают в течение 12 ч при 20°С. Водиую фазу отделяют декантацией, подкисляют 150 мл 12 н. соляной кислоты и выпаривают досуха при пониженном давлении. К полученному таким образом остатку добавляют 360 мл этанола, 360 мл 1.2-дихлорэтана и 76 г чистой метансульфокислоты. Полученную смесь затем кииятят с обратным холодильником в течение 20 ч. После охлаждения до 20°С нерастворимую часть отфильтровывают и промывают три раза по 20 мл хлористого метилена. К полученному таким образом фильтрату добавляют 720 мл водного насыщенного раствора карбоната иатрия. Нерастворимый продукт отделяют фильтрованием и промывают два раза 200 мл хлористого метилена. Водную фазу отделяют декантацией и промывают два раза 100 мл хлористого метилена. Объединенные органические фракции высушивают над сульфатом магния, фильтруют и выпаривают досуха при пониженном давлении. Таким образом получают 50,81 г этил-(6 - димети.ламино - 3 - пиридазинил)карбоксилата, плавящегося при 112°С.

3 - Циано-6 - диметиламииониридазин может быть нолучен путем нагреваииая при 150°С в течение 10 мин суспензии 63,7 г 3 - иод-6 - диметиламипопнридазииа и 34,3 г цианистой меди в 380 мл диметилформамида. После охлаждения до 20°С реакционную смесь выливают в смесь 3000 мл дистиллированной воды, 700 мл хлористого метилена, 101 г бикарбоната аммония и 115 мл И н. аммиака. После перемещнвания в течетие 10 мин прн 20°С водную фазу отделяют декантаиией и промывают три раза 300 мл хлористого метилена. Объединенные органические фазы высушивают над сульфатом магния, фильтруют и выпаривают досуха при пониженном давлении. Таким образом получают 30,5 г З-циаио-6диметиламинопиридаз ;;. плавящийся при 150°С.

З-Иод-6-диметпламииопиридазин получают путем перемещивания при 20°С в течение 48 ч раствора 203,7 гЗ,6-дииодпиридазииа и 276 г диметиламина в 1500 мл метаиола. После выпаривания досуха при пониженном давлении полученный остаток перемешивают в течение 15 мин с 1500 мл дистиллироваииой воды. Нерастворимый продукт отфильтровывают и промывают два раза 200 мл дистпллированной воды. Таким образом получают 113,7 г 6-диметиламино-3-иодпнрндазина, плавящегося при 135°С.

Пример 15. Суспензию 3 г этил-2этил-3-(6 - пирролидиио - 3-пиридазинил)-3т оксопропионата и 3,33 г пентасульфида фосфора в 50 мл толуола нагревают при 105°С в течение 1 ч. После охлаждения до 20°С твердый остаток отфильтровывают, затем перемешивают в течение 1 ч со 100 мл хлороформа, 50 мл 11 н. аммиака и 50 мл дистиллированной воды. Органическую фазу затем отделяют декаитацией, и водную фазу промывают два раза по 25 мл хлороформа. Объедииенные органические фракции сушат над сульфатом магния, фильтруют и выпаривают досуха при понижеииом давлеиии. Таким образом полученный остаток растворяют в 50 мл хлористого метилена и фильтруют через 90 г силикагеля, содерл ащихся в колонне диаметром 2,5 см. Затем элюируют 300 мл хлористого метилеиа.Этот элюат отбрасывают. Затем элюирз ют 300 мл смеси хлористый метилен - этилацетат (95-4-5 по объему). Этот элюат отбрасывают. Накоиец, элюируют 650 мл смеси хлористый метилен - этилацетат (95-ь5 по объему). Соответствующий элюат выпаривают досуха при понижеином

давлении и полученный остаток перемешивают в течение 5 мин с 15 мл диизопропилового эфира. После фильтрования н высущиваиия получают 0,5 г 4-этил-5-(6-пирролидипо-3 - пиридазина)-1,2-дитиол-З-тиона,

плавящегося при 190°С.

Этил-2-этил-3-(6 - пирролидино-3-пиридазинил)-3-оксопропионат получают из 5,3 г этил- (6-пирролндино-З - пиридазинил) -карбоксил ата, 5,6 г этилбутирата и 4,6 г третбутилата иатрия, суспендированных в 125 мл сухого толуола. Таким образом получают 3 г этил-2-этил-3-(6-пирролидино-3пнридазинил)-3-оксопропионата в виде мас,ча желтого цвета.

Эти.1-(6 - пирролидино-3 - ииридазинил)карбоксилат получают путем иагревания при 80°С в течение 5 ч суспензии 5,3 г З-циано-6-пирролидинопиридазина в смеси 50 мл дистиллированной воды, 16,5 мл 10 н.

раствора едкого натра и 50 мл этанола. После охлаждення до 20°С к реакционной смеси добавляют 12,5 мл 12 н. соляной кис.юты. Полученный раствор выпаривают досуха при пониженном давлении. К полученлому таким образом остатку добавляют

30 мл этанола 130 мл 1,2-дихлорэтана и 3,84 г чистой метансульфокислоты. Полученную смесь затем кипятят с обратным холодильником в течение 17 ч. После охлаждения до 20°С добавляют 200 мл хлористого метилена, 20 мл дистиллированной воды, 4 г бикарбоната натрия и 100 г сульфата магния. После фильтрования раствор концентрируют досуха нри нониженном давлении. Таким образом получают 5,4 г этил(б-пирролидино-3-пиридазинил) - карбоксилата, плавящегося при 134°С.

3-Циано-б-пирролидиноииридазин получают из 123 г З-иод-6-нирролидинопиридазина и 60 г цианистой меди (II), суспендированных в 670 мл диметилформамида. Таким образом получают 59,2 г З-циано-6-пирролидинониридазина, плавящегося при 171 - 172°С.

З-Иод-6 - пирролидинопиридазин может быть получен из 164 г 3,6-диодпиридазина и 87,7 г пирролидина, суспендированных в 1000 мл метанола. Таким образом получают 137 г З-иод-б-пирролидинопиридазина, плавящегося при 148-150°С.

Пример 16. К суспензии 45,7 г пентасульфида фосфора в 457 мл толуола, нагретой до температуры около 80°С, добавляют за 15 мин раствор 42,8 г этил-2-хлор-3-(2пиразинил)-3-оксопропионата в 90 мл толуола. Реакционную смесь затем нагревают в течение 4,5 ч при температуре около 80°С, затем фильтруют при этой температуре. После охлаждения до 20°С, фильтрат промывают путем декантации три раза по 150 мл водного насыщенного раствора бикарбоната натрия, высушивают над безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении до объема 200 мл. Полученный в результате раствор фильтруют через 400 г силикагеля, содержащихся в колонне диаметром 2,5 см. Элюируют 100 мл смеси хлористый метилен - циклогексан (9; 1 по объему). Этот элюат отбрасывают. Затем элюируют 1250 мл смеси хлористый метилен - циклогексан (9; 1 по объему). Полученный элюат выпаривают досуха при нониженном давлении. Твердый остаток растворяют в 520 мл чистого хлористого метилена. Этот раствор перемешивают в течение 0,5 ч с растительной сажей и безводным сульфатом натрия. После фильтрования, раствор выпаривают досуха при пониженном давлении. После промывки полученного остатка 25 мл диизопропилового эфира и 10 мл сероуглерода, выделяют 1,04 г 4-хлор-5-(2-пиразинил)-1,2-дитиол-3-тиона, плавящегося при 212°С.

Этил-2-хлор-3-(2-пиразннил)-3 - оксопропионат может быть получен добавления за 35 мин 61,2 г хлористого сульфурила к раствору 78 г этил-3-(2-пиразинил)-3оксопропионата в 780 мл безводного хлористого метилена при 40°С. Смесь затем нагревают при 40°С в течение 3,5 ч, затем ее охлаждают до 20°С. После этого к реакционной смеси добавляют 500 мл дистиллированной воды и перемешивают в течение 0,5 ч при температуре около 20°С. Органическую фазу затем отделяют декантацией, промывают 250 мл дистиллированной воды, высушивают над сульфатом натрия. После фильтрования и концентрирования досуха при пониженном давлении, получают 77,7 г этил-2-хлор-3-(2-пиразинил)-3 - оксопропионата в виде масла желтого цвета.

Пример 17. Сзспензию 80 г пентасульфида фосфора в 1200 мл ксилола нагревают до температуры кипения с обратны.м холодильником, затем за 2 мин добавляют раствор 50 г этил-2-метил-3-оксо-3-(4-ниримидинил)-пропионата в 200 мл ксилола. Кипятят с обратным холодильником в течение 15 мин, затем вынаривают досуха растворитель при пониженном давлении (20 мм рт. ст.), потом остаток обрабатывают 1300 мл хлористого метилена и 800 мл 5 и. водного раствора ам.миака. Водн}ю фазу декантнруют и промывают 3 раза 400 мл хлористого метилена. Объединенные органические фазы сушат над безводным сульфатом натрия, затем фильтруют через 1200 г силикагеля, содержащихся в колонне диаметром 8,5 см. Элюируют затем 11900 мл чистого хлористого метилена. Элюат отбрасывают. Затем элюируют 15300 мл чистого хлористого метилена. Полученный элюат выпаривают. После промывки полученного остатка 80 мл диизопропилового эфира, затем перекристаллизации из 500 мл этанола, получают 3,3 г 4-метил-5-(4 - пиримидинил)-1,2 - дитиол-3-тиона, плавящегося при 167°С.

Этил-2-метил - 3-оксо-3-(4-пиримидинил)нропионат может быть получен путем нагревания до температуры кипения с обратным холодильником суспензии 50 г гидрида натрия (50%-ной в минеральном масле) в 125 мл 1,2-диметоксиэтана, затем добавления 80 мл раствора 69 г метил-4-пиримидинкарбоксилата и 51 г этилпропиоиата в 500 мл 1,2-диметоксиэтана. Когда бурная реакция заканчивается, в течение 6 мин добавляют остальной раствор. Кипятят с обратным холодильником еще 15 минут до окончания выделения газов. Выпаривают досуха при пониженном давлении (20 мм рт. ст.). Полученный остаток обрабатывают 500 мл ледяной воды н 1500 мл диизопропилового эфира. Водную фазу подкисляют (рН 4), затем экстрагируют 3000 мл диэтилового эфира. Органическую фазу высущивают над безводным сульфатом натрия, фильтрзпот II выпаривают досуха. Таким образог-,- получают 50 г этил-2-метил-З-оксо3-(4-пиримидин1-1л)-пропионата в виде масла цвета меда.

Пример 18. Следуя методике примера 16, но из 64 г пентасульфида фосфора в 1000 мл ксилола п 55,7 г этил-2-этил-З-оксо(4-пнримндннпл)-пропиоиата в 250 мл ксилола, получают 1,5 г 4-этил-5-{4-пиримидинил)-1,2-дитиол-3-тноиа, плавящегося при 100-102°С. Этил-2-этил-З - оксо-3-(4 - пиримидииил)пропионат получают из 30,8 г гидрида натрия (50%-раствора в мииеральном масле) в 75 мл 1,2-диметоксиэтаиа, 44 г этил-4-пиримидинкарбоксилата и 42,2 г этилбутирата в 300 мл 1,2-диметоксиэтаиа. Таким образом получают 30 г этил-2-этил-З-оксо-З(4-пиримидииил)-пропионата в виде масла. Пример 19. Следуя методике примера 16 но из 28 г пентасульфида фосфора в 400 мл ксилола и 24 г этил-3-(5-бром-4ииримидииил) - 2-метил - 3-оксопропиоиата в 100 мл ксилола, получают 4,5 г продукта, который иерекристаллизуют из 115 мл изопропанола. Таким образом получают 1,8 г 5-(5-бром-4-пиримидинил)-4 - метил-1,2-дитиол-3-тиона, плавящегося прп 122°С. Этил-3- (5-бром - 4 - пиримидииил) -2 - метил-3-оксопропиоиат получают пз 18,9 г гидрида натрия (50%-ного в мииеральном масле) в 50 мл 1,2-диметоксиэтаиа, 45,6 г этил-5 - бром-4 - пиримпдипкарбоксилата и 19,8 г этилпропиоиата в 40 мл 1,2-диметоксиэтаиа. Таким образом получают 24 г этил-3-(5-бром-4-пиримидииил) - 2-метил-Зоксопропионата в виде масла. Этил - 5 - бром-4 - ииримидинкарбоксилат получают путем добавтения 45,6 г 5-бром4-пиримидинкарбоиовой кислоты к 450 мл хлористого тиоиила и 0,5 мл диметилформамида. Постепеиио нагревают до температуры кииення с обратным холодильником, которую поддерживают вплоть до прекращения выделения газов. Затем концентрируют досуха при пониженном давлении. Остаток обрабатывают 100 мл хлористого метилена, затем после охлаждения в ледяной бане, 315 мл этанола. Перемещивают в течение 1,5 ч при температуре около , затем кипятят в течение 30 минут с обратным холодильником. Получеииый раствор выпаривают досуха при пониженном давлении. Остаток обрабатывают 200 мл водного 8%-ного раствора бикарбоната натрия и 1500 мл диэтилового эфира. Оргаиическую фазу сущат над сульфатом натрия, фильтруют и выпаривают досуха при поиижеином давлеиии. Таким образом получают 31 г этил-5-бром-4-пиримидиикарбоксилата т. кии. 87 90°С/0,15 мм рт. ст.). 5-Бром-4 - пиримидинкарбоновую кислоту получают нагреваннем ирн 45С сусиензии 416 г формамидинанетата в 1800 мл этаиола, и одновременным добавлением раствора этилата натрия, полученного из 138 г иптрия в 3000 мл этанола н, раствора 516 г .мукобромистой кислоты в 900 мл этанола. Добавление осуществляют в течение 2 ч при поддерживанни температуры 45-50°С. Реакиионную смесь выдерживают при этой температзфе 1,5 ч. Полученный раствор выпаривают досуха при пониженном давлении (20 мм рт. ст.). Остаток обрабатывают 1000 мл (ледяной) охлаждеииой воды и 20 г растительной . После фильтрования раствор промывают 4000 мл этплацетата. Водную фазу декантируют и подкисляют 500 мл 12 и. соляной кислоты. Отфильтровывают от осадка н фильтрат экстрагируют 10 л этилацетата. Органический слой декантируют и фильтруют через 1000 г силикагеля. Затем элюируют 5 л этанола. Полученный элюат выпаривают досуха прп пониженном давлеиии. После обработки остатка 250 мл диэтнлового эфира получают 74 г 5-бром - 4 - ииримндн и арбоновой кислоты, плавящейся при 200°С с разложеннем. Пример 20. Следуя методике примера 16, но из 13,8 г иентасульфида фосфора в 300 мл ксилола и 10,3 г этнл-2-метил-З(5 - метилтио-4 - пиримид1ии1л)-3 - оксопроииоиата в 100 мл ксилола, получают 1,8 г 4-метпл-5-(5 - метилтио - 4 - пиримидииил)1,2-дитиол-З-тиона, плавящегося при 89- 90°С после перекристаллизации из метилциклогексана. Этпл-2-метил - 3-(5 - метилтио-4 - ииримидииил)-3-оксопропионат получают из 9.9 г гидрида натрия (50%-ного раствора в минерально масле) в 40 мл 1,2-диметоксиэтаиа, 11,7 г этплироииоиата 18,7 г этил-5метплтио - 4 - П1 римидиикарбоксилата в 160 мл 1,2-диметоксиэтаиа. Таким образом иолучают 19,5 г этил-2-метил-3-(5-метилтио-4 - ппрпмидииил)-3 - оксопропиоиата в виде масла. Этил-5-метплтио - 4-и11римидиикарбоксилат получают кипячением с обратным холодн,тьннком в течение 20 часов раствора 3,4 г 5-бром-4-пиримидиикарбоновой кислоты в 34 мл этанола и 7,4 г эфирата трехфторнстого бора. К остатку после концентрирования досуха при понижеиио.м давлеНИИ (20 мм рт. ст.) добавляют 50 мл хлористого метилена и нейтрализуют добавлеиием 8%-иого водного раствора бикарбоиата натрия. Водную фазу декантируют и экстрагируют 50 мл хлористого метилена. Объединенные органические фазы сущат над сульфатом натрия, фнльтруют и выпаривают ири ио1И1жеииом давлеиии. Таким образом иолучают 3,7 г этил-5-метнлтио-4ппримидинкарбоксилата, плавящегося при . 5 - Метплтно - 4 - пиримиди;п арбоновую кислоту получают кнпяченнем с обратным холоднльннком в течение 4,5 ч 4,1 г 5-бром4-иирнмиднпкарбо1Юпой кислоты, 2,43 г метнлата натрия п 2.16 г метилмеркаитана в 30 мл этанола. Остаток после выпаривания досуха при давлении полученного раствора р-стгоряют в 20 мл воды и подкисляют 12 и. со :я;1ой кислоты до рН 1. Образовавшийся осадок отфильтровывают и промывают 15 мл воды. Таким образом получают 2,8 г 5-метилтио-4-пиримидн 1карбоновой кислоты, плавящейся при с разложепием. Пример 21. Следуя методике примера 16, ио из 6,4 г пеитасульфида фосфора п 100 мл ксилола и 4 г этил-2-мстил-З-оксо3-(5-пиримиди11Ил)-пропиоиата в 20 мл ксилола, получают 1,79 г 4-метил-5-(5-ииримидипил)-1,2-дитиол-3-тиоиа, плавящегося при 184°С. Этил-2-метил-З-оксо - 3-(5-пиримидииил)пропиоиат получают из 9,6 г гидрпда натрия (50%-ного в минеральном масле), 15,2 г этил-5-ппримидиикарбоксилата и 10,2 г этилпроиионата. Таким образом получают 4 г этил-2-метил-3-оксо-3-(5-иирпмидинил)-иропионата в виде масла. Пример 22. Следуют методике примера 16, но исходят из 49,3 пентасульфида фосфора в 750 мл ксилола и 33 гэтил-2-этилоксо - 3 - (5 - пирнмидинил) - пропиопата в 200 мл ксилола. После фильтрования через силикагель и перекристаллизации из ацетона получают 8,4 г 4-этил-5-(5-ниримидинил)-1,2-дитиол-3-тиона, плавящегося при 150-151°С. Этнл-2-этил-З - оксо-3-(5 - ииримидииил)нропионат молсет быть получен из 49,5 г гндрида натрия (50%-ного раствора в минеральном масле) в 125 мл 1,2-диметоксиэтана, 71,4 г этил-5-ппрпмидиикарбоксилата и 60 г этилбутирата в 500 мл 1,2-днметоксиэтана. Таким образом получают 40,2 г этил-2-этил-З-оксо - 3-(5-пиримидннил)-пропионата в виде масла. Пример 23. Следуют методике примера 16, но исходят из 15,2 г этил-3-{6-диметиламино-4-ниримндинил)-2 - метил-3-оксопроппоната в 95 мл толуола и 20,6 г пептасульфнда фосфора в 290 мл толуола. После нагревания, экстракции и фильтрации метиленхлоридного раствора через 125 г силнкагеля получают 580 мг продукта, который нерекристаллизуют из 40 мл метнлциклогексана. Таким образом получают 250 мг 5-(6-диметилампно - 4-пиримндииил) - 4-метил-1,2-дитпол-3 - тиопа, плавящегося при 137°С. Этил-3-(6 - диметиламиио - 4-ниримидинил) - 2 - метил-3 - оксопронионат получают следующпм образом. К суспензии 9,6 г гидрида натрия (50%-ного раствора в минеральном масле) в 25 см 1,2-диметоксиэтана добавляют раствор 19,5 г 6-диметиламиио-4-этоксикарбопилпнримидииа и 11,2 г этилпроиноната в 75 см 1,2-диметоксиэтана ири температуре кинения с обратным холодильником. Продолжают кипячение с обратным холодильником еще в течение 30 f;i;H. Рлс- зсриол1,. выпаривают, затем остаток обрабатывают 350 мл диэтилового эсЬпра в 70 мл 4 п. соля;:о; кпслоты. Тос,;с . пи экстрагируют еще водную фазу 450 мл диэтилового эфира. Объедииенные органические фазы промывают 120 мл 8% раствора бикарбоната натрия. Высущивают над безводным сульфатом магния, фнльтруют, концентрируют досуха при пониженном давлении. Таким образом получают 15,2 г этил-3-(6-диметиламино - 4 - ииримидинил)-2 - метил-3оксопроиионата. 6-Д1 метиламино-4 - этоксикарбонилпиримиднн получают следующим образом. К 73,6 г 4-карбоксн-6-диметиламинониримидииу добавляют 740 мл хлористого тионила, затем постепенно нагревают до температуры кинеиия с обратным холодильником. Кипячение с обратным холодильником нродолжают еще в течение 1,5 ч. После выпаривания летучих частей, остаток обрабатывают 560 мл хлористого метилена. Охлаждают на ледяной бане и добавляют 1250 мл этанола. Затем отгоняют летучие части и остаток обрабатывают 600 мл этилацетата. После этого добавляют 60 мл 8%-иого раствора бикарбоната натрия, затем порошкообразный бикарбонат натрия вплоть до достижения рН 6. Декантируют и промывают водный слой 1500 мл этилацетата. Органические фазы сушат пад безводным сульфатом магния, фильтруют и концентрируют досуха при по 1женном давлении. Полученный остаток растворяют в 400 мл хлористого метилена и ф1 льтру от через 450 г силикагеля. Элюируют затем 12 л хлористого метилеиа. Элюаты концентрнруют нри пониженном давлении. Таким образом нолучают 75,5 г 6-диметиламино-4 - этоксикарбонилниримидина, плавящийся при 40-42°С. 4-Карбокси-6 - диметиламинопиримидин может быть получен следующим обрам. К 93,6 г 4-карбокси-6-хлорпиримидина добавляют 2000 мл водного 40% раствора диметиламина. Выдерживают в течение 3 дней, затем концентрируют досуха при нониженном давлении. Остаток растворяют в 300 мл воды. Подщелачивают до рН 8-9 добавлением порошкообразного бикарбоната натрия. Раствор экстрагируют 1000 мл диизопропилового эфира. Водную фазу подкисляют 12 и. соляной кислотой до рН 2-3. Осадок отфильтровывают, промывают 30 см ледяной (охлажденной) воды, затем 120 мл изопронанола. Таким образом нолучают 73,6 г 4-карбокси-6-диметиламинонири.мидииа, плавящегося ири 250°С. Пример 24. Следуют методике примера 16, но исходят из 16,2 г этил-3-(5-хлор-4в 165 мл ксилола и 22 г пентасульфида фосора в 270 мл ксилола. После фильтрования ерез 1000 г силикагеля метнленхлоридного раствора нолучают продукт, который перернсталлизуют нз 20мл метилциклогексана. аким образом получают 450 мг 5-(5-хлор-1;нрим: Динил)-4-мстил-1,2-дитиол - 3-тиона, плавящегося при 100°С. 5тил-3- (5-хлор - 4 - пиримидинил) - 2-метил-3-оксопропиоиат может быть получен следуя методике предыдущего примера, но исходя из 7,9 г гидрида натрия (50%-ного раствора в минеральном масле) в 50 мл 1,2-диметоксиэтана, 15,2 г 5-хлор-4-этоксикарбонилпиримидина и 8,5 этилнропионата в 150 мл 1,2-диметоксиэтана. Получают 18 г этил-3-{5-хлор-4 - пиримидинил)-2-метил-3-оксоиропионата. 5 - Хлор-4 - этоксикарбонилниримидии может быть получен из 40 г 5-хлор-4-карбоксипиримидина, обработанного 400 мл этанола и 80 мл эфирата трехфтористого бора. После кипячения с обратным холодильником в течение 24 ч, удаляют летучие составные части, затем добавляют 250 мл хлористого метилена. Добавляют 100 мл водного 8% раствора бикарбоната натрия, затем доводят рН до 6 добавлением порошкообразного бикарбоната натрия. Экстрагируют еще 300 мл хлористого метилена. Выпаривают растворитель, затем остаток перегоняют. Таким образом получают 23 г 5-хлор-4-этоксикарбонилпиримидина т. кип. 132-133°С (33 мм рт. ст.). К раствору 169 г мукохлористой кислоты и 203 г формамидинацетата в 3 л метанола добавляют в течение 20 минут 162 г метилата натрия, затем нагревают 1 ч при 35- 40°С и 1,5 час при температуре кипения с обратным холодильником. Отделяют растворитель, к остатку добавляют 500 мл воды и экстрагируют 2 л этилацетата, рН водной фазы доводят до значения 1 добавлением концентрированной соляной кислоты. Экстрагируют 5 л этилацетата. Оргаиическую фазу сушат над безводным сульфатом магния, фильтруют, затем концентрируют досуха. Остаток промывают 300 мл диэтилового эфира и затем 600 мл диизопропилового эфира. Получают 55,6 г 4-карбокси-5-хлорпиримидина, плавящегося при 190°С. Пример 25. Следуют методике 16, но исходя из 8 г пентасульфида фосфора в 100 мл ксилола и 5,7 г этил-3-(5-метокси-4пиримидинил)-2-метил-3 - оксопропионата в 30 мл ксилола. После нагревания, экстракции и фильтрации раствора в хлористом метилене через 200 г силикагеля, элюируют 2,2 л хлористого метилена. Этот элюат отбрасывают. Затем элюируют 600 мл хлористого метилена. Этот элюат концентрируют досуха и остаток перекристаллизуют из 30 мл метилциклогексана. Таким образом получают 350 мг 5-(5-метокси-4-пиримидинил)-4-метил-1,2 - дитиол-3-тиона, плавящегося при 136°С. Этил-3-(5-метокси - 4-пиримидинил)-2-метил-3-оксопропионат получают следуя методике примера 22, но исходя из 3,65 г гидрида натрия (50%-ного раствора в минеральном масле) 25 мл 1,2-диметоксиэтана и 5,9 г 5-метокси-4 - метоксикарбонилпиримпдина и 4 г .чтилпропионата в 75 мл 1,2-диметоксиэтана. Получают таким образом 5,9 г этил-3(5 - метокси - 4 - пиримидинил)-2 - метил-3оксопроппоната. 4-Метоксикарбоннл-5 - метоксипиримидии получают нагреванием 23 г 5-хлор-4-этоксикарбоиилпиримт1Д1П а с 15 г метилата натрия в 230 мл метанола в течение 8 ч. Растворитель выпаривают и остаток суспендируют в 1000 мл эфира. Промывают 50 мл воды. Органическую фазу высушивают над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют досуха. Таким образом получают 6 г 5-метокси-4 - метоксикарбоннлппрнмпднна, плавящегося нри 75°С. Пример 26. Суспензию 49.5 г пеитасульфида фосфора в 600 мл ксилола нагревают до температуры кипения с обратным холодильником и добавляют за 2 минуты раствор 47 г этил-2-метил-3-(2-метилтио-4пиримидинил)-3 - оксопропионата в 100 мл ксилола. Полученную суспензию нагревают в течение 10 мин при температуре около 135°С, затем добавляют 40 г пеитасульфида фосфора и выдерживают еще 5 мип при 135°С. После декантацнн раствора, остаток промывают 250 мл ксилола прп 20°С. Объединенные ксилольные фазы охлаждают до 20°С, добавляют 500 мл смеси воды со льдом н 200 мл 4 г. раствора аммиака и иеремешнвают в течение 15 мин при 20°С. Водную фазу декантируют и промывают 250 мл ксилола. Объединенные оргаиические фазы промывают 3 раза 500 мл воды, сушат над сульфатом магния, фильтруют и выпаривают досуха прп пониженном давлении (30 мм рт. ст.). Остаток обрабатывают 50 мл ацетона ири 20°С. Таким образом получеппый осадок отфильтровывают и высушивают. Получают 4,47 г 4-метил-5-(2-метилтио-4 - пиримид,ииил)-1,2 - дитиол-3-тиона, плавящегося при 170-172°С. После перекристаллизации из аиетоиитрила продукт плавится при 177-178°С. Этил-2-метил - 3-(2 - метилтио-4 - пиримидинил) -2-оксопропионат получают нагреванием раствора 36,8 г метил-2-метил-тио-4пиримидипкарбоксилата в 250 мл этилиропноната до температуры кипения с обратным холодильником и добавления маленькими порциями, в течение 12 мин, 6 г гидрида натрия (50%-ного раствора в минеральном масле). После прекращения нагревания добавляют 250 мл толуола, затем, в течение 12 мин, маленькими порциями 5,5 г гидрида натрия. Температура реакционно) среды 55°С. Ее нагревают затем до , затем оставляют охлаждаться. Реакциониую смесь выливают в смесь 75 мл 5 н. соляной кислоты и 1000 мл льда и воды. Перемешивают в течение 10 мин и декантируют водную фазу, которую промывают два раза 250 мл днизопропнлового эфира. Оргапическне фазы объединяют и промывают

два раза 250 мл. Органическую фазу сушат над сульфатом магния. После фильтрования и концентрирования досуха при нонижеппом давлении (30 мм рт. ст.), получают 47,5 г этил-2-метил-3-(2-метилтио-4-пнрнмиднннл)-3-оксопронионата в виде масла каштаново-красного цвета.

А1етил-2 - метилтио - 4 - пиримидинкарбоксилат может быть иолучеи гидрогенолизом 184 г метил-6 - хлор-2-метилтио - 4-пиримидинкарбоксилата в 2000 мл метанола в присутствии 55 г палладия на угле (содержащего 3 вес. % палладия) и 147,5 см триэтиламииа. Гидрируют при 25°С под давлением 6100 мм рт. ст. в течение 6 ч. Отфильтровывают катализатор и промывают его два раза по 100 мл метанола. Метанольиые растворы объединяют и выпаривают досуха при пониженном давлении (30 мм рт. ст.). Остаток обрабатывают 500 мл воды и 500 мл этил ацетата. Водную фазу декантируют и промывают 4 раза по 250 мл этилацетата. Объединенные органические фазы промывают два раза по 100мл воды, сушат над сульфатом магния в нрисутствии растительной сажи, фильтруют и выпаривают досуха при пониженном давлении. (30 мм рт. ст.). Остаток перекристаллизуют из 300 мл диизопроннлового эфира. Таким образом получают 111 г метил-2-метилтио-4-ниримидинкарбоксилата, плавяпхегося при 68°С.

Пример 27. К кипящей сз спензин 2,66 г пентасульфида фосфора в 50 мл безводного ксилола добавляют примерно за 1 мин 4,2 г этил-3-(2-диметиламнпо-5-ниримидинил) - 2 - метил - 3-оксопропионата в 10 мл безводного ксилола. Кипячение с обратным холодильником продолжают в течение 6 мин после окончания добавления, затем растворитель выпаривают при пониженном давлении (30 мм рт. ст.). Получеиный остаток обрабатывают 50 мл хлористого метилена и 40 мл водного 2 и. раствора аммиака. После перемещивания, органическую фазу декантируют и водную фазу экстрагируют три раза 50 мл хлористого метилена. Объединенные метиленхлоридные фазы промывают 2 раза по 25 мл дистиллированной воды, сушат над еульфатом магния, фильтруют и концентрируют досуха при поииженном давлении (30 мм рт. ет.). Масляннстый остаток красно-коричневого цвета обрабатывают 20 мл хлористого метилена, затем фильтруют через 50 г еиликагеля, находящихся в колонне диаметром 1,6 см. Элюируют хлористым метиленом. Элюат отбрасывают пока он не окрашен, затем элюируют 220 мл хлористого метилена. Этот элюат отбрасывают, Элюируют еще 800 мл хлористого метилена и соответствующий элюат выпарива 0т досуха при пониженном давлении (30 мм рт. ст.). Получеиный остаток обрабатывают 10 мл гексана при 20°С, отсасывают, промывают гексаиом при 20°С и высушивают нри пониженном давлении. Таким образом получают 0,18 г 5-(2-диметиламиио-5-пиримидинил)-4-метил-1,2 - дитиол-3-тиона, плавящегося при 135°С.

Этил-3-(2 - диметиламино - 5 - пиримидинил)-2-метил-3-оксопропиоиат получают путем добавления к кипящему раствору 1,95 г этил-2-диметиламиио - 5 - пиримидинкарбоксилата в 20 мл безводного этилпроционата 0,57 г гидрида натрия (50%-ного в минеральном масле) в течение 3 мии. Продолжают кипячение с обратным холодильником в течение 1 ч 15 мин и реакционную среду оставляют охлаждаться до 20°С. Тогда добавляют 55 мл охлажденного водного раствора 0,4 н. соляиой кислоты, 50 мл этилацетата, затем 10 мл водного, насыщенного при 20°С раствора бикарбоната натрия для доведения рН раствора до 8. Органическую фазу декантируют, затем водную фазу экстрагируют два раза по 50 мл этнлацетата. Объединенные органические фазы промывают два раза по 25 мл дистиллированной воды, сущат над сульфатом магния, фильтруют, затем концентрируют досуха при пониженном давлении (30 мм рт. ст.). Таким образом получают 4,2 г сырого этил-3-(2 - диметиламино-5-пиримидинил)-2-метил-3 - оксопропионата.

Этнл-2 - диметиламиио-5 - пиримидинкарбоксилат получают путем добавления 65 г порошкообразного цинка в течение 10 мин в раствор, находящийся при температуре кипения с обратным холодильником, 23 г этил-6-хлор-2-диметиламино - 5-пиримидинкарбоксилата в смеси 500 мл этанола и 100 мл дистиллированной воды. Продолжают кипячение с обратным холодильником в течение 24 ч, фильтруют горячим, ополаскивают два раза 50 мл этанола, затем 50 мл дистиллированной воды. Фильтрат затем концентрируют досуха при пониженном давлении. Пастообразный остаток обрабатывают 100 мл дистиллированной воды. Продукт, который кристаллизуется, отсасывают и промывают два раза по 15 мл дистиллированной воды и высушивают при пониженном давлении. Таким образом получают 12,04 г этил-2-диметиламиио-5-пиридинкарбоксилата, плавящегося при 65°С.

Пример 28. К суспензии 155 г пентасульфида фосфора в 1000 мл толуола, нагретой до температуры кипения с обратным холодильником, добавляют за 10 минут, раствор 184,5 г этил-3-(6-метокси-3-пиридазннил)-2-метил - 3-оксопропионата в 1000 мл толуола. Кипячение с обратным холодильником продолжают в течение 30 мин. После охлаждения реакционной смеси 80°С, находящийся сверху раствор отделяют. Осадок обрабатывают 250 мл толуола при . Толуольный раствор отделяют от осадка. Охлажденные до 20°С толуольные фазы объединяют, промывают 4 раза 500 мл дистиллированной воды, два раза 500 мл 10%-ного водного раствора бикарбоната калия и 5 раз 500 мл дистиллированной воды, сушат над сульфатом магния, фильтруют и вынаривают досуха при пониженном давлении (30 мм рт. ст.). Остаток обрабатывают 200 мл толуола нри 20°С. Осаждается продукт, который отделяют путем фильтрования и промывают три раза но 20 мл толуола, три раза по 15 мл дистиллированной воды и 4 раза по 10 мл диизопропилового эфира. Таким образом получают 1,4 г 5-(6-меркапто-3-ниридазннил)-4-метил-1,2 - дитиол-3-тноиа, плавящегося при 245°С. К вышеполученному после отфнльтровывания осадка к толуольному раствору добавляют 1300 мл толуола и нагревают до температуры кипения с обратным холодильником. Тогда добавляют в течение 45 мин и порциями 173 г пентасульфида фосфора. Кипячение с обратным холодильником продолжают в течение 10 мин. После обработки, как указано выше, толуольного раствора при 80°С получают 6,1 5-(6-меркапто-3пиридазинил)-4-метил-1,2 - дитиол-3-тиона, плавяш,егося при 245°С. Этил-3-(6-метокси - 3-пиридазинил)-2-метил-3-оксопропионат получают добавлением порциями, за 20 минут, 19,2 г гидрида натрия (50%-ного раствора в минеральном масле) к раствору 50 г метил-6-метоксн-Зпиридазинкарбоксилата в 220 г этилпропноната при температуре около 98°С. Реакционную смесь поддерживают при температуре кипения с обратным холодильником еш,е в течение 30 мин. Затем ее охлаждают до 20°С и добавляют осторожно 10 мл этанола, затем 800 мл дистиллированной воды. Отделенную водную фазу промывают путем декантации три раза но 250 мл диизопропнлового эфира, добавляют 250 мл чистой уксусной кислоты (рН 5-6) и снова промывают три раза но 150 мл этил ацетата. Органические фазы объединяют, высушивают над сульфатом магния, фильтруют и выпаривают досуха нри пониженном давлении (30 мм рт. ст.). Таким образом получают 37,2 г метил-3-(6-метокси-3-ниридазинил)-2-метил - 3-оксопропионата в виде масла желтого цвета. Пример 29. Следуя методике нримера 4, но исходя из 69,8 г этил-4-этоксикарбонил-5-(2-ниразинил) - 5 - оксонентаноата, 57,9 г пентасульфида фосфора и 580 мл пиридина, получают после нерекрнсталлизации из 130 мл циклогексана, 3,26 г этил-3 5-(2-пиразннил)-3 - тиоксо - 1,2 - дитиол-4ил -пропионата, плавяш,егося при 77°С. Этил-4 - этоксикарбонил - 5 - (2 - пиразннил)-5-оксопентаноат получают из 77,6 г этил-3-(2 - пиразинил) -3 - оксопропионата, 67 г этил-р-хлорнропионата, 66,4 г йодистого калия и 50,8 г сухого карбоната калия, суспендированных в 500 мл ацетона. Таким образом получают 77 г этил-4-этоксикарбонил - 5-(2 - пиразнннл)-5 - оксопентаноата в виде масла оранжевого цвета. Пример 30. Следуя методике примера 4, но исходя из 364 г этил-3-этоксикарбоннл-4-(2 - ннразинил)-4 - оксобутнрата н 159 г нентасульфнда фосфора в 1600 мл пиридина, получают после перекристаллизации н 300 мл этанола и 16,7 г этил 5(2 - ннразнннл)-3 - тиоксо - 1,2-дитнол-4ил -ацетата, плавяш,егося при 119°С. Этил - 3 - этоксикарбонил - 4 - (2-пиразинил)-4-оксобутират получают путем добавления за 5 мин нрн 35°С раствора 228 г 2-этокснкарбонилниразина и 261 г этилсукцината в 700 мл безводного толуола к суспензии 144 г т/ ег-бутирата натрия в 300 мл безводного толуола. Затем перемешнвают реакционную смесь в течение 12 ч при , йотом добавляют 130 мл 12 н. соляной кислоты и 1300 мл дистиллированной воды. Органическую фазу отделяют декантацней, промывают 500 мл дистиллированной воды, затем сушат над сульфатом магния. После фильтрования и концентрирования досуха нрн пониженном давлении, получают 364 г этил-3-этоксикарбонил-4-(2 - пиразиннл)-4оксоб тирата в внде масла красного цвета. Пример 31. К суспензии 34,2 г пентасульфида фосфора в 430 мл толуола, нагретой до температуры кипения с обратным холоднльником, добавляют раствор 37,5 г этилниразиноилмалоната в 130 мл толуола. Реакционную смесь затем кипятят с обратным холодильником в течение часа и фильтруют кипящей. Нерастворимый продукт промывают 4 раза по 100 мл кипящего толуола. Охлажденные фильтрат и промывные жидкости последовательно нромывают три раза по 100 мл водного насыщенного раствора бнкарбоната натрия, затем 100 мл воды. Полученный органический раствор сушат над безводным сульфатом натрия, обрабатывают растительной , затем выпаривают досуха нри пониженном давлении (20 мм рт. ст.). Путем нерекристаллизации полученного остатка из 50 мл этилацетата получают 7,5 г 4-этоксикарбоннл-5(2-ниразинил)-1,2-дитиол-3-тиона, плавящегося нри 125-134°С. Формула изобретения 1. Способ получения производных 1,2-днтиолаиов общей формулы где Het - щестнчленный гетероциклический ароматический радикал, содержащий два атома азота, замещенный нли незамеенный галогеном, алкильным раднкалом i-.4, алкоксильным радикалом, алкильная асть которого содержит , меркантораикалом, алкилтиорадикалом, алкильная часть которого содержат , дналкнлампно-радикалом, каждая алкильпая часть которого содержит Ci-i, пнрролидипо-радикалом, а R означает алкил , возможно замещенный алкоксикарбонпл-радикалом, алкильная часть которого содержит , нлн алкокспкарбонпльньш радикал, алкильпая часть которого содержит , отличающийся тем, что неитасульфид фосфора подвергают взаимодействию с гетероциклическим соединением общей формулы net-CO-CH-COOS-i где Het и R имеют вышеуказанные значения;RI - алкил , в среде ароматического растворителя ири 50-200°С. 2. Сиособ но и. 1, о т л н чающийся тем, что в качестве растворителя иснользуют ииридии, бензол, толуол, кснлол или хлорбензол. Источники информации, нрииятые во внимание ирн эксисртизе 1. Гетероциклические соединения. Том I. д ред. Р. Эльдерфилда. «Иностранная тература. М., 1953, с. 188. Приоритет но признакам: 0.02.76 - шестичленный ароматический гетероциклический радикал, содержащий два атома азота, замещеиный атомом галогена или алкильным радикалом , алкокснльным радикалом с алкилом , алкилтиорадикалом с алкилом С)4 или диалкиламино-радикалом, каждая алкильная часть которого содержит .12.76 - шестичлеииый ароматический гетероциклический радикал, замещенный меркаито- или ннрролидино-радикалом.