СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ДИБЕНЗОЦИКЛОГЕПТАДИЕНА Советский патент 1969 года по МПК C07D295/04 

Изобретение относится к способу получения новых соединений, которые могут найти применение в фармацевтической промышленности.

Предлагают способ получения производны.х дибензоциклогептадиена общей формулы

N-R

где R - атом водорода, алкил, оксиалкил, оксиалкилоксиалкил, алкенил, алкинил, фенилалкил, фенил или фенилалкен, в которых фенильное ядро может быть замещено одним или несколькими заместителями - галоидом, алкилом, алкоксилом, трифторметилом, амине- или нитрогруппами;. X - галоид, цианоили алкилтиогруппы, трифторметил, алкил, алкоксил, алкансульфинил или алкансульфонил. Причем алкильные остатки содержат от 1 до 5 атомов углерода, а алкенил, алкинил и алкелены фенилалкильных радикалов содержат от 2 до 5 атомов углерода; пиперазиновое кольцо может быть замещено одной или несколькими метильными группами.

где Y - остаток реакционноспособного сложного эфира, например атом галоида, остаток эфира сульфата или сульфоната, например метансульфонилоксильный, «-толуолсульфонилоксильный остаток; X имеет выщеуказанные значения; подвергают взаимодействию с пиперазином общей формулы

-R

где R имеет выщеуказанные значения; пиперазиновое кольцо может быть замещено одной или несколькими метильными группами; в инертном органическом растворителе при температуре кипения растворителя в присутствии избытка пиперазина.

При необ.ходимости полученные соединения общеизвестными методами переводят в соли.

Пример 1. В течение 3 час при перемераствор 14,7 мл хлористого тионила в 100мл хлороформа.

Реакционную смесь перемешивают в течение 1 час, причем температура повышается до 20°С, хлороформ выпаривают при давлении 20 мм рт. ст. и при температуре водяной бани ниже 40°С.

Полученный остаток обрабатывают 100 мл безводного бензола и вновь упаривают при давлении 20 мм рт. ст. и при температуре ниже 40°С. Полученный метокси-2-хлор-11дибeнзo- a,dj-циклoгeптaдиeн растворяют в 200 мл бензола.

Этот раствор небольшими порциями в течение 20 мин прибавляют к .перемешиваемой и нагреваемой с обратным холодильником смеси 27,3 г метил-1-пиперазина и 130 мл бензола.

Нагревание ведут в течение 15 час. Смесь охлаледают и прибавляют 230 мл воды и 230 мл эфира. Декантируют и водный слой промывают 100 мл эфира. Объединенные эфирные вытяжки промывают 400 мл воды.

Эфирный раствор экстрагируют 200 мл 1 н. метансульфокислоты, декантируют и кислотный слой промывают 50 мл эфира.

Водный раствор метансульфоната подшелачивают 50 мл раствора едкого натра (уд. в. 1,33) и свободное основание экстрагируют 500 мл эфира. Полученный раствор сушат над безводным сульфатом натрия, фильтруют и упаривают при давлении 200 мм рт. ст.; получают 10,9 г желтой смолы. Эту смолу растворяют в 40 мл этилового спирта и прибавляют .43,9 мл 0,7 н. раствора соляной кислоты в этиловом спирте. При этом .получают кристаллизуюш,ийся раствор. Его выдерживают в течение ночи в холодильнике. Кристаллы отфильтровывают и получают 6,Ь г продукта. Маточный раствор упаривают до V4 объема при давле-нии 20 мм рт. ст. и прибавляют 75 мл эфира. При этом получают вторую порцию кристаллов весом 3,3 г, аналогичную первой порции. Эти порции объединяют и нолучают 9,8 г монохлоргидрата метокси-2-(метнл-4-пиперазин)-11-дибензо - а, d -циклoгertтадиена, нлавяш,егося при темнературе 203- 205°С.

Аналогично получают дихлор-(метокси-4бензил)-4-пиперазин -11 - дибензо - а, dj-циклогептадиен, монохлоргидрат которого плавится при температуре 2з2°С, и двухметансульфонил-(метил-4-пиперазин)-11 - дибеизо а, dj-циклогентадиен, плавяш;ийся при температуре 136°С.

Пример 2. К перемешиваемому раствору 14,6 г хлор-2-окси-11-дибензо- а, dj - циклогеитадиена в 120 мл хлороформа при температуре 2°С прибавляют в течение 30 мин раствор 13 мл хлористого тионила в 80 мл хлороформа. Температуру повышают за 30 мин до 18°С, а затем смесь упаривают на водяной бане при температуре и давлении 7 мм рт. ст.

Остаток обрабатывают 20 лл хлороформа и снова упаривают. .Полученный остаток растворяют в 20 мл безводного бензола.

В течение 30 мин этот раствор небольшими порциями прибавляют к перемешиваемой, .нагреваемой с обратным холодильником смеси 24 г метил-1-пиперазина в 5 мл диметилформам.,а.и 30 лг./г бензола. Смесь нагревают в Течение 3 час с обратным холодильником.

После охлаждения прибавляют 150 жл воды и 150 мл эфира. Перемешивают и декантируют. Водный слой промывают 100 мл эфира и объединенные эфирные растворы промывают 200 мл воды до нейтральной реакции. После этого эфирный раствор экстрагируют 100 мл 1 н. раствора метансульфокислоты. Декантируют и кислый водный раствор промывают 100 мл эфира.

Кислый раствор метансульфоната подщелачивают 15 мл раствора едкого натра (уд. в. 1,33). Свободное основание экстрагируют 75 мл эфира и промывают 250 мл воды до нейтральной реакции. Раствор сушат над безводным сульфатом натрия, фильтруют и упаривают при давлении 20 мм рт. ст. При этом полу.ч.ают 5 г хлор-2-(метил-4-пиперазнн)-11дибензо- а, dj-циклогептадиена, плавяшегося при температуре 115°С.

Пример 3. Раствор дихлор-2,11-дибензо а, dj-циклогептадиена в 100 мл бензола постепенно выливают (в течение 40 мин) в

смесь 52,8 г бензил-1-пиперазина и 160 мл

бензола при перемешивании и нагревании с

обратным холодильником. Нагревание с обратным холодильником ведут в течение 15 час. После охлаждения прибавляют 50 мл воды, 10 мл 1 н. раствора едкого натра и 50 мл эфира. Декантируют водный слой, промывают 100 мл эфира. Эфирные вытяжки объединяют и промывают 3 л воды до нейтральной реакции. Эфирный слой экстрагируют 300 мл 1 н. раствора метансульфокислоты. Кислый раствор метансульфоната подш;елачивают 40 мл раствора едкого натра (уд. в. 1,33). Свободное основание экстрагируют 400 мл бензола. Бензольный раствор промывают 1 л воды до нейтральной реакции, сушат иад безводным сульфатом натрня,

фильтруют и уиаривают при пониженном давлении (20 мм рт. ст.). Получают 9,4 г свободного основания, которое кристаллизуют из 60 мл окиси изопропила. Получают 7,1 г хлор-2-(бензил-4-пиперазин)-11-дибензо а, dj-циклогептадиена, плавящегося при температуре 138°С.

Пример 4. Опыт ведут, как описано в примере 3, но в качестве исходных материалов употребляют 17,2 г безводного пиперазипа и бензольный раствор дихлор-2,11-дибензо и, dj-циклогептадиена. При этом получают 23 г хлор-2-пиперазип-11-дибензо- а, dj-циклогентадиена, плавящегося после перекристаллизации из ацетонитрила при температуре При.мёр. 5. Опыт в.едут,. как описано в примере 3, но употребляют, бензольный раствор дихлор-2,11 -дибензо- а, dj-циклогептадиена и 45,2 г этил-1-пиперазина. При этом получают 7 г хлор-2-(этил-4-пиперазин)-11-дибензо- а, dj-циклогептадиена, который после перекристаллизации из ацетонитрила, плавится при температуре 96°С. Пример 6. Опыт ведут, как описано в примере 3, но употребляют бензольный раствор дихлор-2,11-дибензо- а, ё -циклогептадиена и 37,8 г аллил-1-пиперазина. При этом получают 13,2 г хлор-2-(аллил-4-пиперазин)-11дибензо- а, ё -циклогептадиена, дихлоргидрат которого, полученный в среде эфира, плавится при температуре 210-212°С. Пример 7. Опыт ведут, как описано в примере 3, но употребляют бензольный раст.вор дихлор-2,11-дибензо- а, dl-циклогептадиена и 37,2 г (нропин-2-ил)-1-пиперазина. При этом получают 6 г хлор2-(пропнн-2-ил)-4-пиперазин -11-дибензо- а, ё -циклогептадиена, который после перекристаллизации из ацетонитрила илавится при температуре 100°С. Пример 8. Опыт ведут, как описано в примере 3, по употребляют бензольный раствор дихлор-2,11-дибензо- а, ё -циклогептадиепа и 39 г (окси-2-этил)-1-ппперазина. При этом получают 9,5 г хлор-2-(окси-2-этил)-4-ппперазин -11-дибепзо- а, dj-циклогептадиена, который после перекристаллизации из ацетонит.рила плавится прп температуре 128°С. Пример 9. Опыт ведут, как описано в примере 3, но употребляют бензольный раствор бром-2-хлор-11-дибензо- а, dl-циклогепта диена и 20 г метил-1-пиперазипа. При этом получают 8,5 г бром-2-(метил-4-пиперазин)11-днбензо- а, dj-циклогептадиена, плавящегося после перекристаллизации из окиси изопропила при температуре 126°С. Пример 10. Опыт ведут, как описано в примере 3, но употребляют бензольный расгвор циан-2-хлор-11-дибензо- а, dl-циклогептадиеиа и 5,1 г метил-1-пиперазина. При этом получают 1,8 г циан-2-(метил-4-пиперазин)-11дибензо- а, dj-циклогептадиена, который после перекристаллизации из этилового спирта плавится при температуре 175°С. Пример 11. Опыт ведут, как описано в примере 3, но употребляют бензольный раствор метил-2-хлор-11-дибензо- а, dl-циклогептадиена и 80 г метил-1-пиперазина. При этом получают 28,1 г метил-2-(метил-4-пиперазин)11-дибензо- а, dl-циклогептадиена, который после перекристаллизации из окиси изопропила плавится при температуре 95°С. вор метплтио-2-хлор-11-дибензо- а, ё -циклогептадиена и 12,4 г (метокси-4-бензил)-1-пиперазина. При этом получают 2,4 г метилтио-2(метокси-4-бензил)-4 - пиперазип - 11-дибензо- а, ё -диклогептадиена, монохлоргидрат которого, полученный в среде эфира - этилового спирта, плавится при температуре 203-- 205°С. Пример 13. Опыт ведут, как описано в примере 3, но употребляют бензольный раствор метилтпо-2-хлор-11-дпбензо- а, dl-циклогептадиена i 19,3 г безводного пиперазина. Прп этом получают 3,7 г свободного основания, которое после прибавления этилового спирта, насыщенного хлористым водородом, превращается в 4,3 г дихлоргидрата метилтио-2-пиперазин-11 - дибензо- а, d - цпклогептадиена, плавящегося при температуре 198- . Пример 14. Опыт ведут, как описано в примере 3, но употребляют бензольный раствор метплтио-2-хлор-11-дибензо- а, dj-циклогептадиепа и 38,8 г метил-1-пиперазина. При этом получают 14,8 г метилтио-2-(метил-4-пипераз П1)-11-дибензо - а, d - цпклогептадиена, который после перекристаллизации из ацетонитрпла плавится при температуре 102°С. Пример 15. Опыт ведут, как описано в примере 3, но употребляют бензольный раствор метансульфонил-2-хлор-11-дибензо- а, d дпклогептадпена, полученного из 8,6 г метансульфонпл-2-окси-11-дибензо- а, d - циклогептадиена и 12 г метил-1-пиперазина. При этом получают 5,6 г метансульфонил-2-(метил-4-ппперазпн)-11-дибензо- а, d - циклогептадиена, кислый дималеат которого, полученный в среде этилового сппрта, плавится при температуре около 100°С. Содержание азота в продуктах приведено в таблице. Таблица 1 (о Хлоргидрат Основание Основание Основание Основание Дих.г10ргидрат Основание Основание Основание Основание Основание Хлоргидрат

Предмет изобретения

Способ получения производных дибензоциклогептадиена, общей формулы

где R - атом водорода, алкил, оксиалкил, оксиалкилоксиалкил, алкенил, алкинил, фенилалкил, фенил или фенилалкен, в которых фенильное ядро может быть замещено одним или несколькими заместителями - галоидом, алкилом, алкоксилом, тркфторметилом, амино- или нитрогруипами; X - галоид, цианоили алкилтиогруппы, трифторметил, алкил, алкоксил, алкансульфинил или алкансульфонил, причем алкильные остатки содержат от 1 до 5 атомов углерода, а алкенил, алкинил и алкелены фенилалкильных радикалов содержат от 2 до 5 атомов углерода; пиперазиновое кольцо может быть замещено одной или несколькими метильными группами; отличающийся тем, что реакционноспособный сложный эфир общей формулы

fгде Y - остаток реакционноспособного сложкого эфира, например атом галоида, остаток

эфира сульфата или сульфоната, например

метансульфонилоксильный, л-толуолсульфонилоксильный остаток; X имеет вышеуказанные

значения, подвергают взаимодействию с пиперазином общей формулы

N-R

где R имеет вышеуказанные значения, пиперазиновое кольцо может быть замещено одной или несколькими метильными группами; в инертном органическом растворителе при температуре кипения растворителя в присутствии избытка пиперазина.