СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ДИБЕНЗО-(а,й)-ЦИКЛОГЕПТАДИЕНА Советский патент 1970 года по МПК C07D211/18 C07D211/14 

Изобретение относится к области получения соединений, которые могут найти применение в фармацевтической промышленности. Предлагаемый способ получения производных дибензо-(а,й)-циклогептадиена оби;ей формулы где R - алкил, алкенил, алкинил, оксиалкил, оксиалкилоксиалкил или аралкил, замещенный алкилоксилом. X - водород, галоген, трифторметил или алкильный, алкилоксильный или алкилтиорадикал, заключается в том, что 10-(пиперидил-4)-дибензо-(а,с)-циклогептадиен в среде диметилформамида в присутствии бикарбоната натрия при температуре 60-140°С обрабатывают соединением общей формулы Y - R, 5 10 15 20 25 30 Пример 1. Смесь из 8,5 г 10-(пиперидил4)-дибензо-(а,й)-циклогептадиена, 5,0 г йодистого этила, 5,4 г бикарбоната натрия и 100лл диметилформамида нагревают в течение 1 час при 85°С, затем 2 час при 120°С и, наконец, 4 час при , после чего охлаждают и выпаривают растворители при пониженном остаточном давлении. Остаток растворяют в 50 мл хлористого метилена и 50 мл дистиллированной воды. Органический раствор сливают и трижды промывают его дистиллированной водой, всего в количестве 150 мл. Раствор высушивают над безводным сульфатом натрия и выпаривают. Остаток, составляющий 9,6 г, перекристадлизовывают из 30 мл ацетонитрила. Получают 5,3 г 10-(1-этилпиперидил-4)-дибензо-()-циклогептадиена с т. пл. 94-95°С. Исходный продукт 10-(пиперидил-4)-дибензо-(а,й()-циклогептадиен может быть выделен следующим образом. 10-оксо-дибензо- (а,с)-циклогептадиен получают по методу, описанному в Ж. Ам. Хим. Общ. (I. Am. Chem. Soc. 77,5081, 1955). На 83,2 г 10-оксо-дибензо-(а,й)-циклогептадиена в эфирной среде при -70°С действуют литийпиридином-4, приготовленным из 126 г 4-бромпиридина. Получают 34,5 г 10-дигидро10-(пиридил-4) - дибензо-(а,)-циклогептадиена, т. пл. 218°С.

При взаимодействии 80 см 2н. водного раствора метансульфоновой кислоты с 10,2 г 10 - гидрокси-10 - (пиридил-4) - дибензо-(а,с)циклогептатриена выделяют 7,7 г 10-(пиридил-4)-дибензо-(а,с)-циклогептадиена, т. пл. 134-135°С. Реакцию проводят в аппарате, снабженном обратным холодильником, в течение 72 час.

При взаимодействии 25,6 г бензилбромида с 26,2 г 10-(ниридил-4)-бензо- (а,)-циклогептатриена получают 40,5 г бромида 4- дибензо(а,й)-10-циклогептатриенил - 1-бензилпиридина. Реакцию проводятся в 400 смз ацетонитрила в аппарате, снабженном обратным холодильником, в течение 7 час.

Реакцией каталитической гидрогенизации 40,5 г бромида 4- дибензо-{а,й)-10-циклогептатриенил -1-бензилпиридина выделяют 24,0 г 10-(1-бензилпиридил - 4)-дибензо-{а,)-циклогептадиена. Процесс ведут в смеси исходного соединения с 700 см метанола и 140 смз воды при нормальных значениях температуры и давления. В качестве катализатора используют АДАМ (АРАМС) платину. Температура плавления готового продукта 132-133°С.

Каталитической гидрогенизацией 93,8 г 10-(1 - бензилпиперидил - 4) - дибензо - (a,d)циклогептадиена получают 61 г 10-(пиперидил-4)-дибензо-(a,d) - циклогептадиена. Процесс проводят при температуре 80С и давлении 80 бар. В качестве катализатора используют палладиевую чернь. Температура плавления полученного продукта 138-139°С.

Пример 2. Смесь 8,3 г 10-(пиперидил-4)дибензо-(а,с)-циклогептадиена, 2,5 г этиленхлоридрина, 5,4 г бикарбоната натрия и 100 мл диметилформамида нагревают 7 час при 140°С. После выпаривания растворителя остаток растворяют в смеси из 100 мл бензола и 100 мл дистиллированной воды. Органический раствор трижды промывают дистиллированной водой (всего 150 мл), высушивают над безводным сульфатом натрия и выпаривают. Остаток (10 г) перекристаллизовывают из 30 мл ацетонитрила. Получают 6,7 г 10-(1оксиэтилпиперидил-4) - дибензо- (a,d) - циклогептадиена с т. пл. 108-ПО С.

Пример 3. Смесь из 8,5 г 10-(пиперндил4)-дибензо-()-циклогептадиена, 3,9 бромистого пропила, 5,4 г бикарбоната натрия и 100 мл диметилформамида нагревают в течение 2 час при 100°С, 2 час при 120°С и 4 час при 130°С. После выпаривания растворителя остаток растворяют в смеси из 100 мл хлористого метилена и 100 мл дистиллированной воды. Органический раствор трижды промывают дистиллированной водой (всего 150 мл.), высушивают над безводным сернокислым натрием и выпаривают. Остаток (9,4 г) растворяют S 250 мл бензола и хроматографируют на

120 г окиси алюминия, после чего элюируют бензолом. Первые шесть фракций по 250 мл объединяют и выпаривают. Остаток (7,8 г) обрабатывают 3,6 г малеиновой кислоты в 100 мл кипящего изопропилового спирта. После охлаждения выпавшие кристаллы отсасывают в вакууме, промывают и сушат. Всего получают 9,3 г малеината, который перекристаллизовывают из 80 Л1Л изопропилового спирта, и, наконец, выделяют 7,7 г малеината 10-(1-пропилперидил-4)-дибензо-(а,) - циклогептадиена с т. пл. 162-ШЗ С.

Пример 4. Смесь 8,3 г 10-(пиперидил-4)дибензо-(а,й)-циклогептадиена, 4,3 г хлорэтоксиэтанола, 5,4 г бикарбоната натрия и 100лл диметилформамида нагревают в течение 6 час при 135°С. После обычной обработки остаток (10,7 г) хроматографируют на 120 г окиси алюминия с бензолом, как элюентом. Объединяют различные фракции и выпаривают. Остаток (9,4 г) обрабатывают раствором 7,0 г фумаровой кислоты в 160 мл кипящего спирта. После охлаждения отфильтровывают в вакууме кристаллический фумарат, нромывают его и высушивают. Получают 9,6 г фумарата 10-(1-оксиэтоксиэтилпиперидил) - 4 - дибензо(a,d)-циклогептадиена с т. пл. 154-155°С.

Пример 5. Смесь 8,3 г 10-(иииеридил-4)дибензо-(а,й)-циклогептадиена, 2,4 г хлористого аллила, 5,4 г бикарбоната натрия и 100 мл диметилформамида нагревают в течение 20 час при 60°С. После обычной обработки остаток (8,7 г) перекристаллизовывают из 30 мл ацетонитрила. Получают 6,4 г 10-(1-аллилниперидил-4) - дибензо-(a,d) - циклогептадиена с т. пл. 80-82°С.

Пример 6. Смесь 8,3 г 10-(пиперидил-4)дибензо-(а,()-циклогентадиена, 2,3 г хлористого пронаргила, 5,4 г бикарбоната натрия и 100 мл диметилформамида нагревают 20 час при 60°С, обрабатывают обычным методом и хроматографируют на окиси алюминия, причем для элюирования используют смесь равных объемов бензола и циклогексана. Получают 8,7 г сырого продукта. Перекристаллизацией из 50 мл циклогексана выделяют 6,4 г 10-(1 -пропаргилпиперидил - 4)-дибензо-()циклогептадиена с т. пл. 104-105°С.

Пример 7. Смесь 8,3 г 10-(пиперидил-4)дибензо-(а,с)-циклогентадиена, 4,9 г 4-метоксибензилхлорида, 5,4 г бикарбоната натрия и 100 мл диметилформамида нагревают в .течение 7 час при 130°С. После обычной обработки и перекристаллизации остатка из 50 мл ацетонитрила получают 10,2 г 10-11-(4-метоксибензил)-пиперидил-4 - дибензо-(а,of)-циклогептадиена с т. пл. 132-133°С. 2-хлор - 11-(1-метилпиперидил-4) - дибензо(а,й)-циклогептадиен, т. пл. 85-86°С; 10-(1 -бензилпиперидил-4)-дибензо - (a,d}циклогептадиен, т. пл. 132-133°С; хлоргидрат 2-хлор-11-(4 - метокси-1 - бензилпиперидил-4)-дибензо-(а,) - циклогептадиен, температура размягчения около 210°С, т. пл. 224-228 0; 2-хлор-11-(1 - бензилпиперидил-4) - дибензо(a,d)-циклогептадиен, т. пл. 156-158°С; фумарат 2-метокси-11-(1 - метилпиперидил4)-дибензо-(а,с/)-циклогептадиен, т. пл. 207- 209°С; оксалат 11-(2 - метилтио-1-метилпиперидил4)-дибензо-(а,)-циклогептадиен, т. пл. 165- 169°С; хлоргидрат 11-(2-броы-1 - метилпиперидил4)-дибензо-(а,йг)-циклогептадиен, т. пл. 208- 212°С. Предмет изобретения Способ получения производных дибензо(а,)-циклогептадиена общей формулы .где R - алкил, алкенил, алкинил, оксиалкил, оксиалкилоксиалкил или аралкнл, замещенный алкилоксилом; X - водород, галоген, трифторметил или алкильный, алкилоксильный или алкилтиорадикал, отличающийся тем, что 10-(пиперидил-4)дибензо-(о,й()-циклогептадиен в среде диметилформамида в присутствии бикарбоната натрия при температуре 60-140°С обрабатывают соединением общей формулы Y-R где R - имеет вышеуказанные значения, Y - галоген либо остаток серной или сульфоновой кислоты.