СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ДИБЕНЗО-(а,а)- ЦИКЛОГЕПТАТРИЕНА Советский патент 1969 года по МПК C07D241/02 

Изобретение относится к области получения соединений, которые могут найти применение в качестве физиологически активных веществ.

Предложен получения производных дибензо- (a,d) -|ци,клогептатриена общей формулы

4N.

N-R

где R - водород, алкиловый, алкениловый, алкиниловый, незамещенный фенилал«иловый радикал или замещенный в ядре (фенильном) фбнилалкиловый радикал одним или несколькиМИ алкиловыми .или алкилоксиловыми радикалами, причем ал,киловые радикалы или алкиловые части других радИ|калов содержат от 1 до 5 атомов углерода, а углеродные атомы пиперазинового ядра могут быть связаны с одним или несколькими метиловыми радикалами.

Способ заключается в том, что соединение общей формулы

где X - галоид или остаток эфира сульфата или сульфоната, обрабатывают соединением общей формулы

N-R

A-N

где R имеет выщеуказаниое значение,

А - атом щелочного металла, например лития, или группа Гал-Mg, где Гал - атом галоида, в среде инертного органического растворителя, например диэтилового эфира или тетрагидрофурана, при кипячении.

Пример 1. К суспензии 15,75 г лития, на резаиного небольщими кусочками, в 600 мл

безводного эфира прибавляют при -20 С за 45 мин. 125 г бромида н-бутила, растворенного 3 600 мл безводного эфира. Реакцию ведут еще в течение 2 час при -20 С, а затем 1 час при 0° С. Литий, остающийся в суспензии, отфильтровывают и к полученному раствору бутиллития в эфире прибавляют при охлаждении в ледяной бане за 2Q мин 90 г метил-1нпиперазина, растворенного в 100 мл безводного эфира. При этом образуется суспензия литиевого

производного метил-1-пиперазина.

После достижения температуры 20 С добавляют без охлаждения за 5 мин раствор 48,8 г бром-Ю-диб&нзо- (a,d) - ци;клогептатриена в 350 мл :безводного эфира. В конце прибавлеРеакционную смесь Нагревают при температуре кипения с обратным холодильником в течение 4 час. После этого смесь охлаждают в ледяной бане и прибавляют 450 мл дистиллированной воды. ЭфИриый раствор декантируют, промывают дистиллированной водой до нейтральной реакции, сушат над безводным карбонатом калия и вышаривают. Маслянистый остаток (48,5 г) .растворяют в IbQ мл безводного этилового опи|рта и обрабатывают 40 мл раствора безводного хлористого водорода в безводном этиловом сПИрте (на 1 л .раствора 4,5 моль хлористого водорода). После 1 час 30 мин охлаждения при 5° С появившиеся кристаллы отжимают, промывают 3 порциями (25 мл ледяного безводного этилового спирта и сушат пр« пониженном давлении (около 20 мм рт. ст.. Полученный безводный хлоргидрат (32,9 г вносят в 500 мл 1 н. раствора едкого натра в присутствии 750 мл эфира, употребляемого при анестезии. Эфирный раствор декантируют, промывают 4 порциями дистиллированной воды (всего 800 Л.Л), сушат надбезводным (Карбонатом калия и выпаривают. Полученный кристаллический остаток растворяют в ПО мл кипяш.его аЦетонит1рила. После 17 час охлаждения при 3°С выпавшие кристаллы отжимают, промывают 2 порциями ледяного адетонитрила (всего 15 мл) и сушат при понилсенном давлении (20 мм рт. ст.). Получают 18,5 г (метил-4-пиперазин)-10-дибензо(a,d)-циклoгeптaтpиeнa, плавящегося при те.мпературе 133-135° С. К раствору 12,0 г (метил-А-пиперазин)-10дибeнзo-(a,d)-Циклoгeптaтpиeнa в 170 мл кипяшего этилового спирта прибавляют 2,8 г винной кислоты, растворенной в 50 мл .кипяпдего этилового спирта. После 17 час охлаждения при 3° С появившиеся кристаллы отжимают, промывают 4 порциями ледяного этилового спирта (всего 32 мл) и сушат при обычной температуре и пониженном давлении (20 мм рт. ст.). При этом получают 14,1 г нейтрального тартрата (метил-4-пиперазин)-10-диббнзо -(a,d) - циклогептатриена, плавяшегося при температуре около 180° С, сольватированного 6% этилового спирта. Пример 2. К суспензии 8,4 г лития, нарезанного мелкими кусочками, в 300 мл безводного эфира прибавляют при -20° С за 35 мин 66,0 г бромида н-бутила, растворенного ч 300 Л1Л безводного эфира. Реакцию ведут еще 2 час три -20° С, а затем I час при 0° С. Остающийся в суспензии литий отфильтровывают и к полученному раствору бутиллития в эфИре прибавляют при охлаждении в ледяной бане за 20 мин, 54,6 г этил-1-пиперазина, растворенного в 90 мл безводного эфира. При этом образуется суспензия литиевого производного этил-1-пиперазина. Температуру доводят до 20° С, и без охлаждения прибавляют за 5 мин раствор 32,5 г бpoм-10-ди;бeнзo-(a,d)Б .конце прибавления температура повышается о 32° С. Реакционную смесь нагревают при температуре кипения с обратным холодильником в течение 4 час, а затем охлаждают в леяной бане и прибавляют 400 мл дистиллированной воды. Эфирный раствор декантируют, промывают восемью порциями дистиллированной воды (всего 1600 мл), сушат над безводным ка.рбонатом калия и выпаривают. Полученный маслянистый остаток (36,0 г) растворяют в 80 мл безводного этилового спирта и обрабатывают 30 мл раствора безводного хлористого водорода в безводном этиловом спи.рте (на 1 л раствора 4,5 моль хлористого водорода). После 2 час охлаждения при 3 С появившиеся кристаллы отжимают, промывают 3 порциями ледяного этилового спирта (всего 15 мл) и сушат при пониженно.м давлении (20 мм рт. ст.). Полученный -безводный хлоргидрат (17,0 г) обрабатывают 750 мл 1 н. раствора едкого налра и 600 мл эфира. Эфирный раствор декантируют, промывают 4 порциями дистиллиJJOвaннoй воды (всего 400 мл), сушат над безводным карбонатом калия и выпаривают. Полученный остато.к (15,5 г) растворяют в 100жл кипяш;его этилового спирта и обрабатывают 4,35 г винной кислоты, растворенной в 80 мл кипяш.его этилового спирта. После 5 час охлаждения при 3° С появившиеся кристаллы отжимают, промывают 3 порциями этилового спирта (всего 15 мл) и сзшат при пониженном давлении (20 мм рт. ст.). Полученный тартрат (16,0 г) обрабатывают 500 мл 1 н. раствора едкого натра и 500 мл эфира. Эфирный раствор декантируют, промывают четырьмя порциями дистиллированной воды (всего 400 мл), сушат над безводным карбонатом калия и выпаривают. Полученный маслянистый остаток (13,0 г) растворяют в 50 мл кипяшего этилового спирта и обрабатывают 4,95 г фумаровой кислоты, растворенной в 50 мл кипяшего этилового спирта. После 90 мин охлаждения при 3°С появившиеся .кристаллы отжимают, промывают 3 порциями ледяного этилового спирта (всего 15 мл) и сушат при пониженном давления (20 мм рт. ст.). При этОМ получают 14,0 г фумарата (этил-4-пипepaзин)-10-дибeнзo-(a,d)циклогептатриена, плавяшегося при температуре 210-220° С. Пример 3. К раствору бутиллития, приготовленного (как описано в предыдущем примере) из 4,2 г лития, 33,0 г бромида бутила и и 300 мл безводного эфира, прибавляют 42,3 s бензил-1-пиперазина, растворенного в 45 мл безводного эфира. После 2 час выдержки при окружающей температуре (20° С) к полученному продукту прибавляют 16,3 г бром-10-дибeнзo-(a,d)-циклoгeптaтpиeнa в 75 мл безводного эфира. Температура повышается до 33° С. Реакционную смесь нагревают при температуре кипения с обратным холодильником в течение 4 час, затем охлаждают и прибавляют 300 мл дистиллированной воды. Эфирный расдистиллированной воды (всего 500 лы), сушат над безводным карбонатом калия и выпаривают. Остаток (27,4 г) обрабатывают 30 мл кипящего этилацетата. После 2 час охлаждения при 3° С появившиеся кристаллы отжимают, промывают 3 порциями ледяного этилацетата (всего 12 мл) и сушат при пониженном давлении (2Q мм рт. ст.). При этом получают 6,9 г (бeнзил-4-пинepaзин)-10-дибeнзo-(a,d)циклогептатриена, плавящегося при температуре 178-180° С. П.ример 4. К раствору йодида метилмагния, полученного из 90,0 г магниевой струл ки. 540 г йодистого м етила и 1200 мл безводного эфира, прибавляют 750 г гексаметилфосфотриамида, а затем, поддерживая температуру 25 и 30° С, прибавляют за 30 мин последовательно 750 г метил-1-пи1перазина в 750 мл гексаметилфосфотриамида и 203 г б,ром-10-диббнзo-(a-d)-циклoгeптaтpиeнa в 1075 г гексаметилфосфотриамида. Реакционную смесь нагревают в течение 2 час при 50° С. После охлаждения прибавляют 3000 мл эфира, 9000 мл дистилли,рова«ной воды и 3000 г хлористого аммония. Водный раствор декантируют и экстрагируют 2 порциями эфира (всего 3000 мл). Объединенные эфи.рные растворы промыватю десятью порциями дистиллированной воды (вСбго 10000 жл), сушатиад безводным карбо.натом калия и выпаривают. Полученный кристаллический остаток (210 г) растворяют в 525 мл безводного этилового спирта. Полученный раствор обрабатывают избытком |безводного газообразного хлористого водорода. .После 2 час охлаждения при 5° С появившиеся кристаллы отжимают, промывают 3 порциями безводного этилового спирта по 150 мл -и сущат при понил енном давлении (20 мм рт. ст.). Сырой полученный хлоргидрат (169 г) обрабатывают 2000 мл 1 н. раствора едкого натра и 2500 мл эфира. Водный раствор декантируют и промывают 750 мл эфира. Объединенные эфирные растворы промывают 5 порциями дистиллированной воды (всего 1250 мл), сушат над безводным карбонатом калия и выпаривают. Полученный остаток (150 г) растворяют в 630 мл кипяшего ацетонитрила, обрабатывают 3 г древесного угля и фильтруют, не охлаждая. После 3 час охлаждения при 3° С появившиеся кристаллы отжимают, промывают 3 порщиями ледяного ацетонитрила (всего 1БО мл) и сушат при пониженном давлении (20 мм рт. ст.). При этом получают 109 г (метил-4-пиперазин)-10-дибекзо(a,d)-miKaorenTaTpHeHa, плавящегося при температуре 133-135° С. Пример 5. К раствору йодида мeтил aгнкя, приготовленного из 5,6 г магния, 95 мл безводного эфира и 33,5 г йодистого метила, прибавляют 50 г гексаметилфосфотриа.мида, а затем в течение 20 мин 53,3 г формил-1-пипезина, растворенного в 50 г гексаметилфосфотриамида. К полученной суспензии прпбавляют 12,7 г бром-10-дибензо-(а,ё)-циклогептатриена в 75 г гексаметилфосфотрнамида. Эфир удаляют дистилляцией и реакционную смесь выдерживают 10 час при 120° С. После охлаждения обрабатывают 300 мл эфира, 1000 мл дистиллированной воды и 200 г хлористого аммОНия. Водный раствор экстрагируют 2 порцпями эфира (всего 600-нл). Объединенные эфирные растворы промывают 10 порциями дистиллированной воды (всего 1000 мл), сушат над безводным карбонатом калия и упаривают. Полученный маслянистый остаток (12,2 г) (формил-4-пиперазин)-10-дибензо- (cc,d)-циклoгelптaтpиeнa обрабатывают 230 мл этилового спирта и 100 мл 2 н. раствора едкого натра. Реакционную смесь нагревают 2 час при темлературе кипения с обратным холодильником. Этиловый спирт выпаривают и остаток обрабатывают 500 мл эфира. Водный раствор декантируют и экстрагируют 2 порциями эфира (всего 300 мл). Объединенные эфирные растворы промывают 10 порциял1И дистиллированной воды (всего 750 мл) и сушат над безводным карбонатом калия. Полученный остаток (10,7 г) растворяют в 15 мл кипящего этилового спирта и обрабатывают раствором 4,5 г фумаровой кислоты в 30 мл кипящего этилового спирта. .После охлаждения до 20° С прибавляют 5 мл безводного эфира. Полученный раствор охлаждают в течение 5 час при 3 С. Появившиеся кристаллы отжимают, промывают 3 1порц)1ями ледяного этилового спирта по 9 мл и сушат при пониженном давлении (20 Л1м рт. ст.). При этом получают 8,8 г фумарата пипepaзин-10-дибeнзo-.(a,d)циклогептатриена, плавящегося при температуре около 260° С. Путем обработки едким натром и экстракции эфиром получают пипеpaзин-10-дибeнзo-(a,d)-циклoгeптaтpиeн, который после перекристаллизации из ОКЕСН изопропила плавится при температуре 118- 119° С. Результаты элементарного анализа полученных соединений сведены в таблицу.

Предмет изобретения

Способ получения производных дибензо(а,)-диклогептатриена общей формулы

N-S

где R - водород, алкиловый, алкениловын, алхиниловый, незамещенный фенилалкиловый радикал или замещенный в ядре (фенильном) фенилалкиловый радикал одним или несколькими алкиловыми или алкилоксиловыми радикалами, причем алкиловые радикалы или алкиловые части других радикалов содержат от 1 до 5 атомов углерода, а углеродные атомы пиперазинового ядра могут быть связаны с одним или несколькими метиловыми .радикалами, отличающийся тем, что соединение общей формулы

где X - галоид или остаток эфира сульфата или сульфоната, обрабатывают соединением общей формулы

N-R

A-N

где R имеет выщеуказа-нное значение,

А - атом щелочного металла, например лития, или группа Гал-Mg, где Гал - атом галоида, в среде инертного органического растворителя при кипячении.