СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ J/6-ФЕНИЛ-2,3,5,6-ТЕТРАГИДРОИМИД-ЛЗО- Советский патент 1969 года по МПК C07D513/04 

Изобретение касается способа получения о /-6-фенил-2,3,5,6-тетрагидроимидазо - (2,1-В)тиазола, который представляет интерес при изготовлении весьма эффективных антигельминтных средств для теплокровных животных.

Предложенный способ заключается в том, что d() 6-фенил-2,3,5,6-тетрагидроимидазо(2,1-В)-тиазол нагревают от 20 до 120°С при контактировании с сильным неводным основанием, например амидом натрия, третичным бутилатом калия, в присутствии или без растворителя. Предпочтительными растворителями являются диметилформамид или диметилсульфоксид. Выделяют продукт известным способом.

Пример 1. Приготавливают смесь из 300 мг й(4-)6-фенил-2,3,5,6-тетрагидроимидазо-(2,1-В)-тиазола, 20 мл диметилсульфоксида и 0,5 г 50%-ной дисперсии гидрида натрия в минеральном масле. Дают постоять в течение ночи при комнатной температуре, суспензию выливают в воду, а rf 6-фeнил-2,3,5,6-тeтрагидроимидазо-(2,1-В)-тиазол выделяют экстракцией водной смеси хлористым метиленом. Экстракт сушат над безводным поташом и упаривают. Остаток растворяют в эфире и приливают изопронаноловый раствор соляной кислоты. Выпавший хлоргидрат, выделяемый фильтрацией, весит 280 мг и плавится при 260-263°С. Удельное врашенир +10,5° указывает на то, что продукт представляет собой 95% рацемат-хлоргидрат /-6-фенил-2,3,5,6тетрагндроимидазо-(2,1-В)-тиазола.

Пример 2. Смесь 200 мг й(+)6-фенил2,3,5,6-тетрагидроимидазо-(2,1-В)-тиазола и 50 мг грег-бутилата калия нагревают на масляной бане при 100°С в течение 2 час. Продукт распределяют между хлористым метиленом и водой. Хлористометиленовый слой отделяют, сушат над безводным поташом и определяют угол враш,ения поляриметром. Враш;ение - ноль, что указывает на полную рацемизацию. Хлористый метилен выпаривают, а остаток растворяют в ацетоне. Получают хлоргидрат добавлением к раствору некоторого количества изопропанолового раствора хлористого водорода. Выпавший хлоргидрат отфильтровывают. Выход 145 мг (62%) хлоргидрата Л-6-фенил-2,3,5,6-тетрагидроимидазо(2,1-В)-тиазола, т. пл. 262°С.

Пример 3. Приготовляют раствор 200 мг трет-бутлата калия примерно в 8 мл диметилформамида. Вносят 2 г й(-т-)-6-фенил2,3,5,6-тетрагидроимидазо-(2,1-В)-тиазола. Ре.

акционная смесь становится холодной (охлаждается). После растворения твердого веш;ества (около 10 мин) проверяют вращение. раствора, угол вращения равен +2°. Угол вращения нерацемического раствора такой же

ционную смесь выливают в воду. Выпавшее свободное основание отфильтровывают, промывают и сушат. Получают 0,52 г продукта с т. пл. 88-89°С. Дополнительное количество вещества получают из содержимого трубки поляриметра и экстрагированием фильтрата хлористым метиленом. Объединяют все фракции свободного основания и переводят в хлоргидрат обработкой ацетонового раствора изопропаноловым раствором хлористого водорода. Получают 1,67 е (выход 68%) й(/-6-фенил2,3,5,6- тетрагидроимидазо - (2,1-В) - тиазола - гидрохлорида, т. пл. 264-266°С.

Пример 4. Приготовляют суспензию из 4 мл диметилформамида и 100 мг метилата натрия. В полученной смеси растворяют 1 г й(-|-)6-фенил-2,3,5,6-тетрагидроимидазо - (2,1 В)-тиазола. После отстаивания почти нерастворимого метилата натрия прозрачная надосадочная жидкость показывает угол враш,ения +31° в 2 дм. трубке поляриметра. Реакционную смесь нагревают на масляной бане при 108°С в течение 6 час. К этому времени угол вращения составляет +13,5°. Реакционную смесь нагревают еще 6 час при этой же температуре. Угол вращения +8°. Реакционную смесь выливают в воду, продукт экстрагируют хлористым метиленом. Выпаривают хлористый метилен, остаток переводят в хлоргидрат с помощью ацетона и изопропанолового раствора хлористого водорода. Получают 0,46 г с /-6-фенил-2,3,5,6-тетрагидроимидазо-3(2,1-В)-тиазола-гидрохлорида, т. пл. 259- 263°С. Определение удельного вращения указывает, что продукт представляет 100%-ный рацемат (рацемизирован на 100%).

Пример 5. Приготавливают суспензию из 4 мл диметилсульфоксида и 100 жг метилата натрия. В полученной смеси растворяют 1 г й(-|-)6-фенил-2,3,5,6-тетрагидроимидазо - (2,1В)-тиазола. Прозрачная надосадочная жидкость (над сравнительно нерастворимым метилатом натрия) показывает угол вращения +34° в 2 дм, трубке. Смесь нагревают на масляной бане при 108°С в течение 6 час. За это время угол вращения падает до +8°40. Нагревают еще 6 час, угол вращения +5°30. Хлоргидрат получают, как описано в примере 4. Выход 0,42 г с т. пл. 259-261°С. Определение удельного вращения указывает, что продукт почти полностью рацемизовался.

Пример 6. Раствор 2 г (9,8 ммолъ) d(+)6-фенил-2,3,5,6-тетрагидроимидазо-(2,1-В) - тиазола в 20 мл бензола обрабатывают 2 мл (3,2 ммоль) раствора бутиллития в гексене. Дают постоять два дня, декантируют бензол с темного твердого вещества и отгоняют (упаривают), оставляя 1,4 г липкого твердого вещества. Твердое вещество промывают триэтиламином и растворяют в ацетоне. Приливание небольшого количества изопропанолового раствора хлористого водорода приводит к осаждению хлоргидрата, т. пл. 257-260°С. Выход ,200 мг. Удельное вращение +6,3°, что указывает на почти попный рацемат.

Пример 7. Приготовляют раствор 0,5 г амида натрия в 25 мл диметилсульфоксида. 1 мл раствора приливают к раствору 1 г с(+)6-фенил-2,3,5,6-тетрагидроимидазо - (2,15 В)-тиазола в 8 мл диметильсульфоксида. Через несколько минут угол вращения раствора -0. Реакционную смесь выливают в воду, продукт экстрагируют хлористым метиленом. Метиленхлоридиый экстракт промывают водой и

0 сушат над безводным поташом. После упарки растворителя остается 0,6 г /-6-феиил-2,3,5,6тетрагидроимидазо-(2,1-В)-тиазола, т. пл. 87- 89°С. Его растворяют в ацетоне и приливают небольшое количество изопропанолового раствора хлористого водорода. Выпавший хлоргидрат отфильтровывают и промывают ацетоном. Хлоргидрат й(/-6-фенил-2,3,5,6-тетрагидроимидазо-(2,1-В)-тиазола плавится при 264- 265°С.

0 Пример 8. Если в любом из примеров 1-7 исходным материалом использовать /(-)6-фенил-2,3,5,6-тетрагидроимидазо - (2,1В)-тиазол, то иолучится тот же й{/-6-фенил2,3,5,6-тетрагидроимидазо-(2,1-В)-тиазол, что и

5 получаемый из ii(+) изомера.

Пример 9. Раствор 204,3 г с(/-6-фенил2,3,5,6-тетрагидроимидазо- (2,1-В) -тиазола и 232,3 г (1 моль) й-Ю-камфорсульфокислоты в 1750 мл хлороформа оставляют кристаллизоваться на ночь при -28°С. Сольват отфильтровывают и промывают холодным хлороформом (400 мл}. Сольват сушат (так как он разлагается) в атмосфере азота в течение 7 час и затем на воздухе ночь. Получают 202,5 г

5 (0,464 лшль, 92,8%) соли йг(+)6-фeнил-2,3,5,6тeтpaгидpoимидaзo-(2,l-B)-тиaзoлa и d-10-камфорсульфокислоты, т. :пл. 139-140°С; ,6° (С 16; НгО). Трисольват отделяют лишь ниже температуры иерехода, т. е. ниже примерно 35°С. Охлаждение до 0°С примерно также хорошо, как и до -28°С. Вещество выделяют в виде тонких игл, которые легко отфильтровывают, и промывают. Растворимость в хлороформе

0,34 3 (100 мл} при 0°С. Сольват становится лииким на воздухе во влажной атмосфере, но его можно высушить в струе воздуха (сушат до несольватируемой явно безводной соли, сольват плавится при 35°С) и раствором в

0 хлористом метилене и ацетоне. Его можно перекристаллизовать из расчета 2 мл или меньше хлороформа на 1 г продукта, выход 95%. Перекристаллизованный продукт плавится при

,25

140-14ГС, Ио +83° (С 15; НгО).

По вышеуказанной методике, используя /(-) 10-камфорсульфокислоту, можно получить соль /(-)6-фенил-2,3,5,6-тетрагидроимидазо-(2,1-В)-тиазола и /(-) 10-камфорсульфокислоты.

Маточник после выделения соли выпаривают до получения сиропа. Сироп, состоящий примерно наполовину из хлороформа (ио весу), обрабатывают 1500 мл горячего ацетона.

ти при точке кипения, причем выпадает кристаллический продукт. Кристаллы собирают, отфильтровав от горячего ацетоиа. Вещество на фильтре промывают 200 мл горячего ацетона и сушат. Получают 24,2 г соли (0,55 моль}, т. пл. 186-192°С, 14,7° (С 16; НаО). Она не является (оптически) чистой солью, и ее можно разделить перекристаллизацией из хлороформа. Маточник (фильтра ацетона) хранят в течение ночи при -15°С. Выпавшие кристаллы отфильтровывают, промывают 150 мл холодного ацетона. Получают соль /(-)6-фенил-2,3,5,6-тетрагидроимидазо - (2,1В)-тиазола и d(-) 10-камфорсульфокислоты в количестве 168,1 г (0,385 моль), выход 77%, т. пл. 130-132°; Но -54,7° (С 16; НгО).

Растворяют 158,1 г (0,36 моль) соли /(-)6фенил-2,3,5,6 - тетрагидроимидазо-(2,1-В) - тиазола и d(-) 10-камфорсульфокислоты в 400 мл воды. Раствор осветляют обработкой небольшим количеством активированного угля и фильтруют. Соль разлагается при добавлении раствора 16,3 г (0,4 моль) 98%-ного едкого натра в 100 мл воды. Свободное основание выделяют, трижды экстрагируя хлороформом. Собирают хлороформенные экстракты, промывают водой и насыщенным раствором

хлористого натрия и сушат над сульфатом магния. После упарки растворителя остается 75 г свободного основания, представляющего собой /(-) 6-фенил-2,3,5,6-тетрагндроимидазо(2,1-В)-тиазол, т. пл. 60-61,5°С; - 85,1° (С 10; СНС1з).

Предмет изобретения

1.Способ получения й/-6-фенил-2,3,5,6-тетрагидроимидазо-(2,1-В)-тиазола, отличающийся тем, что й(-|-)6-фенил-2,3,5,6-тетрагидроимидазо-(2,1-В)-тиазол или /(-)6-фенил-2,3,5,6тетрагидроимидазо-(2,1-В)-тиазол нагревают

при температуре 20-120°С с сильным неводным основанием.

2.Способ по п. I, отличающийся тем, что в качестве сильного неводного основания берут алкоксид щелочного металла, амид щелочного металла, гидрид щелочного металла или металлоорганическое соединение.

3.Способ по пи. 1 и 2, отличающийся тем, что в качестве сильного неводного основания берут гидрид натрия, амид натрия или третичный бутилат калия.

4.Способ по п. 1, отличающийся тем, что процесс ведут в-органических растворнтелях, например диметил форм амиде.