СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ЧИСТЫХ ОПТИЧЕСКИ АКТИВНЫХ СОЕДИНЕНИЙ Советский патент 1969 года по МПК C07D513/04 C07B57/00 

Изобретение относится к области получения соединений, которые могут найти применение в качестве физиологически активных веществ.

Предложен способ получения чистых оптически активных соединений с(( + )6-фенил-2,3, 5,6-тетрагидроим11дазо (2,1-В) тиазола или 1(-)6 - фенил - 2,3,5,6 - тетрагидроимидазо (2,1-В) тиазола, заключаюп ийся во взаимодействии раствора d(-l-) 6 - фенил - 2,3,5,6 тетрагидроимидазо (2,1-В) тиазол - d - 10 камфарсульфоната, или /(-)6 - фенил - 2,3, 5,6 - тетрагидроимидазо (2,1-В)тиазол - d - 10камфарсульфоната, или /(-) 6-фенил - 2,3,5,6тетрагидроимидазо (2,1-В) тиазол-/ - 10 - камфарсульфоната, или d( + ) 6-фенил - 2,3,5,6тетрагидроимидазо (2,1-В) тиазол-/-10-камфарсульфоната в органическом растворителе, например хлороформе, с раствором с(/-6-фенил-2,3,5,6 - тетрагидроимидазо (2,1-В) тиазола в органическом растворителе, например толуоле; выпавший при этом осадок соли камфарсульфокпслоты отделяют от раствора оптически активных соединений, например фильтрацией, а в раствор добавляют раствор хлористого водорода в изопропаноле, выделяя конечный продукт в виде хлористоводородной соли.

дукта раствор оитически активных соединени обрабатывают d-10-камфарсульфокислотой или / - 10 - камфарсульфокислотой с последующим отделением образовавшейся сложной нерастворимой соли камфарсульфокислоты от раствора указанных очищаемых продуктов.

Оптически активные соединения выделяют из раствора осаждением в виде солей, получаемых при реакции присоединения кислоты,

например, раствора хлористого водорода в лзопропаноле.

Пример 1. Раствор 4,37 г (0 ммоль) d( + ) 6 - фенил - 2,3,5,6 - тетрагидроимидазо (2,1-В) тиазол-rf - 10 - камфарсульфоната в

10 мл горячего хлороформа обрабатывают раствором 1,84 г (9 ммоль) с /-6-фенил-2,3,5,6тетрагидроимидазо(2,1-В) тиазола в 20 мл толуола. Сразу же иачинает выделяться твердое кристаллическое вещество.

Полученную смесь кипятят до испарения хлороформа. Кристаллический продукт выделяют фильтрованием и остаток на фильтре промывают толуолом. Получают твердый d - 10 - камфарсульфонат весом 4,27 г (9,8 ммоль) с выходом 984/0; т. пл. 194-196°С; удельное вращение «25 +21,7° (с 150/0 в воде). лившийся d( + )G - феиил - 2,3,5,6 - тетрагидроимидазо (2,1-В) тиазол, обрабатывают 4 мл 3,8 н. раствора хлористого водорода в изопропаноле и получают хлористоводородную соль в виде осадка, который отделяют фильтрованием и промывают аиетоиом. Выход 2,16 г (8,95 ммоль) или 99о/о; т. ил. 226--228°С; «0 + 122,5 (с 10о/о в воде). Степень оптической чистоты хлористоводородного d ( + ) 6 - феиил - 2,3,5,6 - тетрагидроимидазо(2,1-В)тиазола равна ЭВЧ/оПример 2. Раствор 4,37 г (10 ммоль) /(-)6 - фенил - 2,3,5,6 - тетрагидронмидазо (2,1-В) тиазол - d - 10 - камфарсульфоната растворяют в 10 мл горячего хлороформа и обрабатывают раствором 1,64 г (8 ммоль) dl6-фенил - 2,3,5,6 - тетрагидроимндазо(2,1-В) тиазола в 20 мл горячего толуола. Сразу же начинает выделяться кристаллический продукт. После охлаждения реакиионной смеси до комнатной температуры кристаллы отделяют фильтрованием и промывают толуолом. Этот сложный d - G - камфарсульфонат весит 4,14 г; т. пл. 192-194°С; удельное вращение KD 0° (с lOVo в воде). После концентрирования маточного раствора и удаления осадка получают дополнительно 0,13 г - камфарсульфоната с т. ил. 172-185°С. Вес всей выделившейся в виде соли d-lO - камфарсульфокислоты равен 4,27 г (9,8 ммоль или составляет 98в/о от теории. Толуоловый фильтрат, содержащий /(-)6фенил - 2,3,5,6 - тетрагидроимидазо (2,1-В)тназол, обрабатывают 4 мл 3,8 н. раствора хлористого водорода в изоиропаноле. После фильтрования получают хлористоводородный /(-)6 - фенил - 2,3,5,6 - тетрагидроимидазо (2,1-В) тиазол весом 1,88 г (7,86 ммоль. Выход 980/0 от теории; т. пл. 226-228°С, удельное вращение ав -120° (это доказывает, что оптическая чистота продукта равна .97о/о). Пример 3. Раствор 4,37 г (10 ммоль) /(-)6 - фенил - 2,3,5,6 -тетрагидроимидазо (2,1-В) тиазол - d - 10 -камфарсульфоната растворяют в смеси 2 мл воды и 20.Иуг ацетона, обрабатывают раствором 2,04 г (10 ммоль dl - 6 - фенил - 2,3,5,6 - тетрагидроимидазо (2,1-В) тиазола в 20 мл ацетона. После выдержки получают 2,8 г кристаллического продукта с т. пл. 194-195°С, а +9,25° ()/о в воде). Еще 1,4 г продукта получают после упаривания раствора досуха и обработки остатка ацетоном; т. пл. 194-195°С и ао + 4-2,3° (с lOo/o в воде). Всего выделяют в виде соли 4,2 г камфарсульфокислоты или 96о/о от теории. При обработке ацетоиового фильтрата раствором хлористого водорода в изопропаноле получают 2,35 г (выход 98Vo) хлористоводородного /(-)6 - фенил - 2,3,5,6тетрагидроимидазо(2,1-В)тиазола; т. пл. 224- 4,37 г (10 ммоль) Пример 4. Раствор 2,3,5,6 - тетрагидроимида/(-)6 - феинл - d - 10 - камфарсульфоната 30 (2,1-В) -тиазол в 5 мл горячего хлороформа обрабатывают раствором 2,64 г (10 ммоль) уксуснокислого dl - 6 - феиил - 2,3,5,6 - тетрагидроимндазо (2,1-В) тиазола в 20 мл ацетона. Быстро выделяется кристаллический иродукт, который отделяют фильтроваиием и промывают ацетоиом. Этот продукт весит 3,78 г; т. пл. 196°С и у. о +7,1°. Еще 0,21 г продукта с т. пл. 195- 196°С получают после упаривания аиетонохлороформеииой смеси н замены ее ацетоном. Ацетоновый фильтрат используют для получеиия хлористоводородной соли весом 2,50 г с т. пл. 224-234°С, удельным вращением у-D 101° (с 10о/о в воде); степенью оптической чистоты 89,. П р и м е р 5. Приготовляют раствор 43,66 г (0,1 моль) dl - Q - фенил - 2,3,5,6 - тетрагидронмидазо (2,1-В) тиазол - d - 10 - камфарсульфоната в 160 мл хлороформа. Раствор охлаждают в течен ие 3 час при температуре -5°С и выпавший в осадок а( + )6-фенил-2,3, 5,6 - тетрагидроимидазо (2,1-В) тиазол - d - 10камфарсульфонат удаляют фильтрованием. Выход этой фракции равен 0,0443 моль или 88,6и/о от теории; сухой продукт весит 19,3 г и имеет ,0° (с Юэ/о в воде). Эту соль растворяют при нагревании в 38 мл хлороформа и к раствору добавляют 9,0 г (0,0436 моль) dl - 6 - фенил - 2,3,5,6 тетрагидроимидазо (2,1-В) тиазола. После раствореиия этого вещества добавляют 50 мл толуола. По окончании кристаллизации удаляют хлороформ во вращающемся выпарном аппарате и к остатку добавляют 25 мл толуола. Выделившийся в результате фильтрования d10-сульфонат промывают толуолом и высушивают. Получают 18,60 г (0,426 моль) продукта с выходом 97,30/0, т. пл. 194-195°С, +19,3° (с 100/0 в вод;е). Толуоловый раствор, из которого удаляют соль фильтрованием упаривают и получают 9,0 г (теоретическое количество) а ( + )6-фенил-2,3,5,6 - тетрагндроимидазо (2,1-В) тиазола. Этот продукт можно рацемизировать с целью получения dl - основания. В данном случае, однако, его превращают в хлористоводородиую соль весом 9,9 г (0,0411 моль); выход 96,6о/о; т. пл. 225-240°С; +113° ( в воде), что соответствует степени оптической чистоты, равной 94,5э/о. Хлороформенный фильтрат, полученный после удаления сольвата, обрабатывают 9,0 г (0,0443 моль) //-6-фенил - 2,3,5,6 - тетрагидроимидазо (2,1-В) тиазола. При другом эксперименте, проведенном одновременно с описанным, устанавливают, что это количество слииаком велико, чтобы можно было получить оптически чистый продукт. Поэтому добавляют 2,06 г (0,0088 моль) fif - 10камфарсульфокислоты для реакции с избыт