СПОСОБ РАЗДЕЛЕНИЯ сг/-6-ФЕНИЛ-2,3,5,6-ТЕТРАГИДРО- ИМИДАЗО Советский патент 1969 года по МПК C07D513/04 C07B57/00 

Изобретение относится к области получения соединений, которые могут найти применение в качестве физиологически активных веществ.

Предложен способ разделения с /-6-фенил2,3,5,6 - тетрагидроимидазо(2,1-6)-тиазола на оптически активные антиподы, заключающийся в том, что с//-6-фенил-2,3,5,6-тетрагидроимидазо(2,1-6)-тиазол обрабатывают хлороформом и d- или /-10-камфарсульфокислотой. Полученный раствор охлаждают до температуры ниже 35°С и отделяют фильтрованием выкристаллизоваволийся при этом хлороформный сольват (-6-фенил-2,3,5,6-тетрагидроимидазо(2,1-6)-тиазол-с -10-камфарсульфокислоты или d-Q - фенил -2,3,5,6 - тетрагидроимидазо (2,1-6)тиазол-/-10-камфарсульфокислоты. Маточный раствор упаривают, сиропообразный остаток обрабатывают горячим ацетоном, отделяют нерастворимую рацемическую соль, состоящую из //-6-фенил-2,3,5,6-тетрагидроимидазо(2,1-6)-тиазол-б -10-камфарсульфоната и dl-6фенил-2,3,5,6-тетрагидроимидазо (2,1-6) -тиазол/-10-камфарсульфоната. Этот рацемат можно разделить перекристаллизацией из хлорофориа. Маточный раствор (ацетоновый фильтрат) охлаждают до минут 15°С. При охлаждении из ацетонового фильтрата выпадает /(-)-6фенил-2,3,5,6-тетрагидроимидазо(2,1-&)-тиазолd-10-камфарсульфонат или (( + )-6-фепил2,3,5,6- тетрагидроимидазо(2,1-6)-тиазол -МОкамфарсульфонат.

Полученные / (-) -6-фенил-2,3,5,6-тетрагидроимидазо(2,1-6)-тиазол- - или МО-камфарсульфопаты или ( + )-6-фенил-2,3,5,6-тетрагидроимидазо(2,1-6)тиазол-1 - или МО-камфарсульфонаты обрабатывают водой и 98%ным раствором едкого натра, экстрагируют смесь хлороформом и из хлороформной вытяжки выделяют с( + )-6-фенил-2,3,5,6-тетрагидроимидазо(2,1-6)тиазол, не содержащий /-изомера, или /(-)-6-фенил-2,3,5,6-тетрагидроимидазо(2,1-6)тиазол, не содерж:ащий dизомера.

Полученные свободные основания / и d-формы могут быть превращены в галоидводородные соли известным способом, обработкой пх ацетоном и изопропанольным раствором хлористого водорода.

Аналогично вышеуказанному способу разделения /-6-фенил-2,3,5,6-тетрагидроимндазо(2,1-6)-тиазола на оптически активные антиподы разделяют с /-10-камфарсульфокислоту на ее d- и /-формы.

Пример. Раствор 204,3 г (1 моль dl-6фенил-2,3,5,6- тетрагидроимидазо(2,1-6) -тиазола и 232,3 г (1 моль) й -10-камфарсульфокислоты в 1750 мл хлороформа кристаллизуется при -28°С при стоянии в течение ночи. Сольват отделяют фильтрованием, затем промывают холодным (на льду) хлороформом (400 мл). Сольват сушат (разложение) в атмосфере азота час, а затем на воздухе в течение ночи. Выход й( + )-6-фенил-2,3,5,6тетрагидроимидазо (2,1 -Ь) -тиазол-rf- 10-камфарсульфоната 202,5 г (0,464 моль), 92,8%, т. нл. 139-140°С, +82,6° (С 16, НгО). Трисольват выделяется только ниже температуры его перехода 35°С. Охлаждение до 0°С равноценно охлаждению до -28°С. Осадок выпадает в виде тонких игл, которые хорошо фильтруются и промываются. Растворимость в хлороформе 0,34 г на 100 мл при 0°С. Сольват становится клейким на воздухе во влажные дни, но его можно сушить паром или воздухом в сухие дни; он сушится до несольватированной почти безводной соли. Сольват плавится при 35°С, он растворим в метиленхлорнде и ацетоне. Его можно перекрнсталлизовать из 2 мл и менее на 1 г хлороформа с выходом 95%. Т. пл. перекристаллизованного продукта 140-141°С, а о + + 83° (С 15, Н.О). По этой же методике, но заменив й -10-камфарсульфоновую кислоту на /-10-камфарсульфокислоту, получают /(-)-6-фенил-2,3,5,6тетрагидроимидазо(2,1-6) - тиазол-/-10-камфарсульфонат. /(-)-6-Ф е н и л-2,3,5,6- тет р а ги д р о и м ид а 3 о(2,1-6)-т и а 3 о n-d - 10- камфаре у л ьф о н а т. Берут маточный раствор, из которого получили соль в примере 1, н упаривают его до сиропа. Сироп, содержащий около половины по весу хлороформа, обрабатывают 1500 мл горячего ацетона. Полученный раствор в течение 10 мин нагревают почти до температуры кипения. За это время осадок выкристаллизовывается, кристаллы отфильтровывают из горячего раствора, продукт на фильтре промывают 200 мл горячего ацетона и сушат. Получают 24,2 г (0,055 моль) соли с т. пл. 186-192°С, -14,7° (, ). Это не оптически чистая соль, ее можно разделить нерекристаллизацией из хлороформа. Маточный раствор (ацетоновый фильтрат) выдерживают в течение ночи при -15°С. Кристаллический продукт отделяют фильтрованием, затем его промывают 150 мл холодного ацетона. Выход /(-)-6-фенил-2,3,5,6-тетрагидроимидазо (2,1-6)- тиазол - J-10-камфарсульфоната 168,1 г (0,386 моль), 77%, т. пл. 130- 132°С, -54,7° (, НоО). Маточный раствор упаривают до 22,8 г сиропа. Горячий сирон растворяют в 100 мл горячего метилизобутилкетона. Продукт кристаллизуется через несколько минут. Смесь охлаждают до комнатной температуры, продукт отфильтровывают и промывают метилизобутилкетоном. Эта фракция весит 16,74 г (0,038 моль), 7,7%, т. пл. 128-130 С, -fo -57,1° (С 16, Н,0). денного до -15°С). Выход 158 г 94%, т. пл. 130-131°С, 56,3° (С 5, Н,0). Если маточный раствор из примера 1 получают нрн использовании /-камфарсульфокислоты, то его обрабатывают таким же способом. При этом получают й( + )-6-фенил-2,3,5,6тстрагидроимидазо(2,1-&)тиазол -МО-камфарсульфонат. с/( + )-6 - Ф ен и л - 2,3,5,6 - тетрагидрои м и д а 3 о(2,1-6)-т и а 3 о л. Раствор 150 г (0,344 моль) (( + )-6-фенил-2,3,5,6-тетрагидроимидазо(2,1-й)-тиазол-(-10-камфарсульфоната в воде обрабатывают 15,5 г (0,378 моль) 98%-ного едкого натра, выделившееся основание экстрагируют хлороформом. Хлороформную вытяжку промывают водой, затем раствором хлористого натрия и сушат над сульфатом магний. После испарения растворителя остается 72,1 г остатка, который быстро кристаллизуется. Полученное основание плавится при 60-61,5°С, оптическое вращение + 85,1° (С 10, НаО). Гидрохлорид (( + )-6-ф ен и л-2,3,5,6тетрагидроимидазо (2,1-Ь) -тиазол. Свободное основание й(+)-6-фенил-2,3,5,6тетрагидроимидазо (2,1-Ь} -тиазола растворяют в 112 мл ацетона и тотчас добавляют 178 мл изонропанольного раствора хлористого водорода. Гидрохлорнд сразу выкристаллизовывается. После охлаждения до ниже 0°С соль отделяют фильтрованием и промывают ацетоном. Вес продукта 75,2 г (0,312 моль) 91%, из камфарсульфоната, т. пл. 227-227,5°С, а +123,1° (, НаО). /(-)-6-Ф е н и л-2,3,5,6- тетрагидроимид аз о(2,1-&)-т и а 3 о л. Готовят раствор из 158,1 г (0,36 моль) /(-)-6-фенил-2,3,5,6-тетрагндроимидазо(2,1-й)- тиазол-й -10-камфарсульфоната в 400 мл воды. Раствор осветляют небольшим количеством угля «Дарко G 60 и фильтруют. Соль разлагают раствором 16,3 г (0,4 моль) 98%-ного едкого натра в 100 мл воды. Свободное основание выделяют тремя кстракциями хлороформа. Хлороформные кстракты соединяют, промывают водой и насыщенным раствором хлористого натрия, сушат над сульфатом магния. После отгонки астворителя остается 75 г свободного осноания с т. пл. 60-61,5°С, оптическое вращениеЫо -85,1° (С 10, CHCCls). Гидрохлорид /(-) - 6- ф е н и л - 2,3,5,6етрагидроимидазо(2,1-6)- тиазол. вободное основание /(-)-6-фенил-2,3,5,6етрагидроимидазо (2,1-6)-тиазола растворяют 125 мл ацетона. Мутность удаляют небольим количеством активированного угля с поледующим фильтрованием. Ацетоновый расвор сразу обрабатывают ПО мл 3,82 н. изоронанольного раствора хлористого водорода. идрохлорид выпадает быстро. После охлажения его выделяют фильтрованием с послеующей промывкой ацетоном. Выход 84 е

(0349 моль), 96,9%, по /-Ю-камфарсульфонату. Т. пл. 227-229°С, afo -122,9°С(С 15, Н.О).

Предмет изобретения Способ разделения й/-6-фенил-2,3,5,6-тетрагидроимидазо(2,1-й) -тиазола на оптически активные антиподы, отличающийся тем, что dl-б - фенил - 2,3,5,6-тетрагидроимидазо (2,1 - о) тиазол обрабатывают хлороформом и d- или 1-10-камфарсульфокислотой, полученную смесь охлаждают до температуры ниже 35°С, отделяют выкристаллизовавшийся при этом продукт от маточного раствора, который упаривают, обрабатывают горячим ацетоном, отделяют рацемическую соль, охлаждают ацетоновую смесь до минус 15°С, и выделенные из нее продукты обрабатываю т водой и гидроокисью щелочного металла, экстрагируют хлороформом и из хлороформной вытяжки выделяют cf (+) - 6 - фенил -2,3,5,6-тетрагидроимидазо (2,1-й)-тиазол или /(-)-6-фенил2,3,5,6-тетрагидроимидазо(2,1-и) -тиазол известным способом.