Изобретение относится к области получения новых производных тиазола, обладающих фармакологической активностью, по некоторым показателям, превосходящим активность известных аналогичных соединений.
Известен способ получения третичных спиртов путем взаимодействия галоидмагнийорганического соединения с кетоном, с последующем гидролизом полученного при этом соединения. Описывается основанный на общеизвестных реакциях способ получения производных тиазола общей формулы I
где RI - неразветвленный алкил, содержащий от одного до четырех атомов углерода, , R2, Rs, R4 могут иметь одинаковые или различные значения - водород, хлор, фтор, причем хотя бы, один из этих R - не водород.
где RI, п имеют указанные значения, подвергают взаимодействию с соединением общей 10 формулы
15
где R2, Rs, R4 имеют указанные значения, М - литий или BrMg - остаток.
Процесс ведут в инертной атмосфере, кроме атмосферы кислорода, предпочтительно в атмосфере азота при температуре ниже 50. В качестве растворителя используют эфир, такой, как диэтиловый эфир, тетрагидрофуран.
Предпочтительной температурой процесса является температура около 20°. Время реакции как правило составляет 3-24 час. нус 10 - плюс 20° в насыщенном водном растворе хлорида аммоНИЯ. Продукты выделяют известным способом в свободном виде или в виде соли. Соединения формулы II нецелесообразно использовать в виде соли. В этом случае наряду с соединениями 1 можно получить некоторое количество дегидрированных соединений I, особенно при более высоких температурах. Причем, в случае, если М - литий, то продукт получают в виде основания, а если М - MgBr, то в виде соли. Полученные соединения I могут быть получены в виде таутомеров, например в енольной форме с открытой цепью. Причем таутомерные формы могут находиться в одинаковом количестве. Это количество зависит от того, в каком виде находится соединение -в растворенном или в твердом, от полярности и от рН среды. Исходные соединения в частности соединение формулы II могут быть получены известными способами. Пример 1. 3- (4-хло;рфенил) -2-этИЛ-З-окси-2,3,6,7-тетрагидро - 5Н - тиазоло- 3,2-а -пиримидин-бромгидрат. Смесь 0,10 моль этил-а-бромбутирата, 0,10 моль 3,4,5,6-тетрагидро-2-пир,имидинтиола, 0,10 моль безводного карбоната калия и 500 мл изопропанола нагревают при перемешивании с обратным холодильником в течение 48 час. Потом смесь фильтруют и фильтрат выпаривают до небольшого объема в вакууме. После перекристаллизации остатка из метанола - воды (2:1) получают 2-этил-6,7гидро - 5Н - тиазоло - 3,2-а - пиримидин - 3(2Н)-он. Раствор 0,01 моль этого соединения в 500 мл безводного тетрагидрофурана прикапывают в течение 2 час к находящемуся в атмосфере азота перемешанному раствору 0,11 моль л-хлорфениллития в 500 м.л тетрагидрофурана. Смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре, затем охлаждают ее в ледяной бане и обрабатывают 50 М.Л насыщенного раствора хлорида аммония. Отфильтровывают твердые вещества, сущат фильтрат сульфатом магния и в этот фильтрат пропускают безводный бромистоводородный газ и получают 3-(4-хлорфен1Ил)-2этил-3-окси-2,3,6,7-тетраг.идро - 5Н . тиазоло 3,2-а -пиримидинбромгидрат, т. пл. 18ГС- 181,5°С. Это соединение также можно получить, если заменить /г-хлорфенил-л«тий п-хлорфенилбромидом магния. Пример 2. 3- (4-хлорфенил) -2-этил-З-окси-2,3,5,6 - тетрагидроимидазо - 2,-Ь - тиазол-бромгидрат. Смесь 0,10 моль этил-а-бромбутирата, 0,10 моль 2-1Имидазолинтиона, 0,10 моль безводного карбоната калия и 500 мл изопропанола нагревают при перемещивании с обратным холодильником в течении 48 час. Смесь отфильтровывают и фильтрат выпаривают до небольшого объема в вакууме. После перекристаллизации остатка из метанола - воды (2:1) получают 2-этИЛ-5,6-дигидроимидазо 2,1-Ь -тиазол-3-(2Н)-он. Раствор 0,10 моль этого соединения в (500 мл безводном тетрагидрофуране прибавляют по каплям в течение 2-х час ври комнатной температуре, при перемешивании в атмосфере азота к раствору 0,11 моль ге-хлорфениллития в 500 мл тетрагидрофурана. Смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре, охлаждают в ледяной бане и обрабатывают при помощи 50 мл насыщенного раствора хлорида аммония. Твердые вещества отфильтровывают .и фильтрат сушат сульфатом магния и затем обрабатывают безводным газом бромистого водорода, причем получают 3-(4-хлорфенил)-2-этил-3окси-2,3,5,6-тетрагидроимидазо - 2,1-Ь - тиазол-бромгидрат, т. пл. 280°С-283°С. Эти соединения также получают при использовании п-хлорфенил бромида магния вместо tt-хлорфениллигия. Пример 3. 3-(4-хлорфенил)-2-этил-3-окси-2,3,5,6-тетрагидроимидазо - 2,1-Ь -тиазол. iK раствору 20 г гидроокиси натрия в 250мл воды, с охлаждением на льду и перемешиванием, прибавляют раствор 45 г 3-(4-хлорфенил)-2-этил-3-окси - 2,3,5,6 - тетрагидроимидазо- 2,1-Ь -тиазол-бромгидрата в 250 мл воды. После перемешивания в течение 1/2 час отфильтровывают образовавшееся твердое вещество и получают 3-(4-хлорфенил)-2-зтил-3окси-2,3,5,6 - тетрагидроимидазо - 2,1-Ь -тиазол, т. пл. 165-166°С. Пример 4. 3- (4-хлорфенил) -2 - этил-3-окси - 2,3,5,6 - тетрагидроимкдазо - 2,1-Ь - тиазол-малеат. Раствор 5,8 (0,05 моль) малеиновой кислоты в 100 жл метанола при перемешивании по каплям прибавляют в течение 0,3 час к раствору 14,1 г (0,05 моль) 3-(4хлорфенил)-2этил-З-окси-2,3,5,6 - тетрагидроимидазо- 2,1-Ь. тиазола в 400 мл метанола. Продолжают перемешивать в течение часа и потом выпаривают до примерно 1/3 первоначального объема; этот концентрат обрабатывают 300 мл диэтиловым эфиром и затем охлаждают в ледяной бане, причем получают 3-(4-хлорфенил)-2-этил-З-окси - 2,3,5,6 - тетрагидроимидазо- 2,1-Ь -тиазол-малеат, т. пл. 89-92°С. Соответствующим образом получают, применяя фумаровую кислоту, винную кислоту, соляную кислоту или лимонную кислоту вместо малеиновой кислоты, соответствующий фумарат т. пл. 270-272°С, тартрат т. пл. 128-130°С, лоргидрат, т. пл. 270-272°С или цитрат, . пл. 146-147°С. Пример 5. 3-(4-хлорфенил)-3-окси-2-меил-2,3,5,6 - тетрагидроимидазо - 2,1-Ь - тиАналогично (пример 2) получают, применяя метил-а-бромпропионат вместо этил-абромбутирата, 3-(4-хлорфенил) - З-окси-2-метил-2,3,5,6 - тетрагидроимидазо - 2,1-Ь - т-иазол-бромгидрат, т. ил. 171 -172°С. Пример 6. Аналогично примеру 1 получают следующие соединения. 3-(3-хлорфенил)-2-этил-3-окси - 2,3,6,7 - тетрагидро-5Нтиазоло- 3,2-а -пиримидин-бромгидрат, т. пл. 202-203С; 2-этил-З-окои-З - (4-фторфенил)2,3,6,7-тетрагидро-5Н-тиазоло - 3,2-а - пиримидин-бромгидрат, т. пл. 195-196°С; 3-(3,4ДИхлорфенил)-2-этил-3-окси - 2,3,6,7 - тетрагидро-5Н-тиазоло - 3,2-а - пиримидин-бромгидрат, т. пл. 222°С; 3-(4-хлорфен,ил)-3-о«си2-н-пропил-2,3,6,7-тетрагидро - 5Н - тиазоло 3,2-а -пирим1идин-бромгидрат, т. пл. 180- 182°С; 2-н-бут1ИЛ-3-(4-хлорфенил) - З-окси-2, 3,6,7-тетрагидро-5Н-тиазоло - 3,2-а -пиримидин-бромгидрат, т. пл. 214-215°С; 2-этил-З(4-фторфенил) - 3 - окон - 2,3,5,6 - тетрагидроимидазо - 2,1-Ь - тиазол - бромгидрат, т. пл. 165-166°С; 3-(3,4-дихлорфенил)-2-этил-3-окси-2,3,5,6-тетрагидроимидазо - 2,1-Ь -тиазолбромгидрат, т. пл. 177-178°С; 3-(3-хлорфенил)-2-этил - 3-окси-2,3,5,6-тетрагидроимида30- 2,1-Ь -тиазол - бромгидрат, т. пл. 179- 180°С; 3-(4-хлорфенил) - З-окси-2-н - пропил2,3,5,6-тетрагидроимидазо - 2,1 - Ь -тиазолбромгидрат, т. пл. 253-255°С; 2-н-бутил-З(4-хлорфенил) - 3-окси-2,3,5,6-тетрагидроимидазо- 2,-Ь -тиавол - бромгидр.ат, т. пл. 157- 158°С. Предмет изобретен а я I. Способ получения производных тиазола общей формулы где RI - неразветвленный алкил, содержащий от одного до четырех атомов углерода, , 3, Rz, Кз, R4 могут иметь одинаковые или различные значения - водород, хлор, фтор, причем хотя бы одно из этих R - не водород, отличающийся тем, что тиазол общей формулы: где Rb п имеют указанные значения, подвергают взаимодействию с соединением общей формулы где R2, Rs, R4 имеют указанные значения, М - литий или BrMg -остаток, в инертном растворителе кроме кислорода, при температуре ниже 50°, с последующим гидролизом известными приемами полученного при этом продукта и выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли. 2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что первую стадию процесса проводят при температурах минус О и 50°, и последующий гидролиз проводят при рП-6,8 при температуре минус 10 - плюс 20°.
