СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ N- Советский патент 1969 года по МПК C07D473/38 

Изобретение относится к области получения Ы-(6-бензилтиопурин-9-ил) - ацетиламинокислот или их эфиров, которые могут найти применение в синтезе физиологически активных веществ.

Предлагаемый способ состоит в том, что 6-бензилмеркаптопурин подвергают взаимодействию с этиловым или бензиловым эфиром бромацетиламинокислоты в среде диметилсульфоксида в присутствии безводного поташа, и полученный таким путем соответствующий этиловый эфир выделяют известным способом или омыляют 0,1 н. расгвором едкого кали в ацетоне.

Пример 1. Получение этилового эфира Ы-(6-бензилтиопури н-9 - и л)ацетилаланина. К раствору ,70 г (6мл) 6-бензилмеркаптопурина в 60 мл диметилсульфида добавляют при размешивании 2,14 г (9 мл) этилового эфира бромацетилаланина и 0,91 г (6,6 мл) К2СОз, размешивают 2,5 час при 30°С (на бане) и 1 час при комнатной температуре. Реакционную смесь выливают на 60 г толченого льда и оставляют на ночь в холодильнике. Выпавший осадок отсасывают, промывают холодной водой, сушат, получают 2,42 г вещества с т. пл. 137-143°С (выход почти количественный), после перекристаллизации из спирта получают 1,74 г С70%) вещества с т. пл. 168-170°С, после вторичной перекристаллизации т. пл. 168-169°С.

Пример 2. Этиловый эфир N-(16бензилтиопурин - 9 - ил)-ацетилвалина. Аналогично ведут реакцию с 2,84 г (12 мл) 6-бензилтиопурина и 4,7 г (18 мл) неочищенного, но сухого этилового эфира N-бромацетилвалина в 100 мл диметилсульфида в присутствии 1,78 г (13 мл) К2СОз за 2,5 час при 300°С и 1 час при комнатной температуре, продукт выливают на 100 г толченого льда, взбалтывают и оставляют на ночь в холодильнике. Полученный маслянистый осадок несколько раз растирают с холодной водой до затвердения, растворяют в хлороформе, раствор промывают холодной водой, сушат, фильтруют и упаривают в вакууме. Остаток несколько раз обрабатывают бензолом, каждый раз отгоняют бензол, затем закристаллизовывают под эфиром. Получают 2,82 г (66%) вещества с т. пл. 146-8С, после перекристаллизации из спирта т. пл. 150- . Из маточных растворов выделяют 0,43 г вещества 6-бензилтиопурин-9-ил-уксусной кислоты с т. пл. 132-133°С после перекристаллизации из спирта, плавящегося при 136-137°С и не дающего понижения т. пл. смешанной пробы. Выход 13%.

Аналогично ведут реакцию с бензиловым и эфирами бромацетиламинокислот.

бензилового эфира бромацетилгдицина в присутствии 1,23 г (8,8 мл) К2СОз в 80 в течение 2,5 час при 30°С, 1 час при комнатной температуре. Продукт реакции выливают на 80 г толченого льда и оставляют на ночь в холодильнике. Осадок отсасывают, растирают с холодной водой, сушат в вакууме над Р2О5. Получают 3,5 г (98а/о) вещества, плавящегося при 162-165°С, после перекристаллизации из этилацетата получают 2,63 г (7l9/o) с т. пл. 173-175°С, после повторных перекристаллизации т. пл. Вещества 175-176°С.

Аналогично получают этиловые эфиры Ы-(6-бензилтиопурин - 9 - ил) - ацетилглицина, лейцинафенилаланина и сарколизина, а также бензиловые эфиры М-(6-бензилтиопурин-9-ил)-ацетилаланина-валина-лейцина и -фенилаланина.

Омыление этиловых эфиров К-(6-бензилтиопурин-9-ил)-ацетиламинокислот 0,1 н. КОН в ацетоне.

Пример 4. Ы-(6-Бензилтиопури н-9-ил)-ацетилаланин. К раствору 0,82 г (2,21 мл} этилового эфира -(6-бензилтиопурин-9-ил)-ацетилаланина (т. пл. 168-169°С) в 90 мл ацетона при охлаждении водой добавляют 40 мл 0,1 н. КОН, смесь взбалтывйют и оставляют на 40 мин при комнатной температуре. Охлаждают, подкисляют НС1 (1:1) до рН 3 и оставляют на ночь в холодильнике. Выпавший осадок отсасывают, получают 0,71 г веществе с т. пл. 237-239°С, и 0,04 ест. пл. 228-30°С (общий выход количественный), после перекристаллизации из спирта т. пл. 237-238°С, выход чистого продукта 96о/о. Аналогично получают М-(6-бензилтиопурин9-ил) -ацетилглицин-валин,

лейцин,-фенилала НИН и сарколизин.

Предмет изобретения

Способ получения М-(6-бензилтиопурин-9ил)-ацетиламинокислот или их эфиров, отличающийся тем, что 6-бензилмеркаптопурин

подвергают взаимодействию с этиловым или бензиловым эфиром бромацетиламинокислоты в среде диметилсульфоксида в присутствии безводного поташа и полученный таким путем соответствующий этиловый эфир выделяют известным способом или омыляют 0,1 н. раствором едкого кали в ацетоне.