Известпо получение цитрата 1-метил-З-пиперидилиден-ди- (2-тиенил) - метана (битиодипа), где эфир 1-метилнипекотиновой кислоты обрабатывают эфирным раствором бромтиофена и магния, полученную смесь обрабатывают водои и хлористым аммонием. Выпавший осадок 1-метил-З-пиперидил-ди-(2-тиенил) - карбинола отфильтровывают и обрабатывают смесью соляной и уксусной кислот с последующей обработкой лимонной кислотой. Из получепиой реакционной смеси фильтрованием выделяют цитрат 1 -метил-3-пиперидилиден-ди- (2-тиепил)-метана с выходом менее 35VoПредложенный способ отличается от известного тем, что на стадии получения промел уточного продукта 1-метил-3-пипериднл-д 1-(2тиенил)-карбинола применяют другой порядок смешения реактивов, а именно; этиловый эфир 1-метилнипекотиновой кислоты прибавляют к эфирному раствору бромтиофена и магния, а также тем, что дегидратацию вышеуказанного промежуточного продукта осуществляют муравьиной кислотой. Благодаря этому выход целевого продукта достигает 56-Vo.
Пример. В литровую трехгорлую колбу, снабженную мешалкой с ртутным затвором (вместо ртути применяют глицерин), капельной воронкой, обратным холодильником, снабженным хлоркальциевой трубкой, помещают 12,72 г (0,53 моль) магния в стружке, 80 мл
абс. эфира и 2 кристаллика йода. В капельную воронку помещают 86,4 г (0,53 моль) бромтиофена, 90 мл абс. эфира. Из капельной воронки приливают 5 мл указанного раствора. Если реакция не начинается сама (эфир должен помутнеть и закипеть), то колбу погружают в водяную баню с теплой водой, затем вынимают и прикапывают эфирный раствор бромтиофена с такой скоростью, чтобы эфир все время равномерно и не слишком бурно кипел. После прибавления всего бромтиофена реакционную колбу нагревают на водяной бане 2,5-3 час до полного растворения магния. Колбу хорошо охлаждают (снегом с солью) и прикапывают при охлаждении раствор, затем 43,7 г (0,255 моль) этилового эфира 1-метилнипекотиновой кислоты в 80 мл абс. эфира. От первых капель эфира образуется белый осадок, который вначале растворяется, а затем вновь оседает в виде коричневой вязкой массы. После прибавления всего количества этилового эфира 1-метилннпекотпновой кислоты охлаждение прекращают, дают колбе нагреться до комнатной температуры, а затем нагревают ее на водяной бане 2-3 час (вязкая масса к концу нагревания твердеет) и оставляют стоять на ночь. О.хлаждают колбу смесью льда с солью, разлагают реакционную смесь, добавляя 300 г измельченного льда, 200 мл воды и 130 г хлористого аммония. Выделившиеся серые кристаллы отсасывают на воронке Бюхнера, нромывают водой, спиртом, эфиром и высушивают на воздухе. Получают 56,2 г (75,1з/о от теоретического) 1 -метил-3-пиперидил-ди- (2-тиечил)-карбинола ст. пл. 136-139°С.
К 110 мл 85 /о-ной кипяш;ей муравьиной кислоты, помеш:енной в колбу Вюрца на 250 мл, очень осторожно прибавляют 56,2 г (1-метил3-пиперидил)-ди-(2-тиенил)-карбинола в несколько приемов небольшими порциями (приблизительно по 5 г). После этого колбу нагревают в течение 10 мин, затем отгоняют при уменьшенном давлении муравьиную кислоту ( 90 мл}. Содержимое колбы осторожно выливают в насыщенный раствор соды (80 г в 250 мл воды). Выделившееся густое темное масло отделяют, водный остаток экстрагируют эфиром. Масло и эфирные вытяжки соединяют и сушат прокаленным сульфатом натрия. Эфир отгоняют, остаток перегоняют в вакууме, собирая фракцию с т. кип. 178-180°С при 6 мм рт. ст. в количестве 44,15 г. Получают 1-метил-З-пиперидилиден - ди-(2-тиенил) - метан с выходом 83,7% от теоретического.
К кипящему раствору 44,15 г 1-л1етил-3-пиперидилиден-ди-(2-тиенил)-метана в 75 мл спирта прибавляют горячий раствор 30,72 г лимонной кислоты в 50 мл спирта и оставляют при комнатной температуре на
2-3 час. Если кристаллизация не начинается, необходимо потереть стеклянной палочкой о стенки стакана. Выпавшие кристаллы отфильтровывают на воронке Бюхнера, промывают
спиртом и эфиром и высушивают (не на свету). Получают 67,3 г цитрата 1-метил-З-пиридилиден-ди-(2-тценил)-метана, что составляет 90Vo от теоретического и 48%, считая на. исходный этиловый эфир никотиновой кислоты,
т. пл. цитрата 135-137°С- (с разложением). Технический продукт перекристаллизовывают из спирта. Получают 59,2 г с т. пл. 137-139°С фармакопейного продукта цитрата 1-метил-3-пинеридилиден-ди-(2-тиенил) - метана (битиодина).
Предмет изобретения
Способ получения цитрата 1-метил-З-пиперидилиден-ди-(2-тиенил) - метана(битиодина) из этилового эфира 1-метилнипекотиновой кислоты, бромтиофена и магния с последз-ющей кислотной дегидратацией полученного 1-метил-3-пиперидил-ди-(2-тиенил)-карбинола, отличающийся тем, что, с целью повышения выхода продукта, этиловый эфир 1-метилнипекотиновой кислоты прибавляют к эфирному раствору бромтиофена и магния и дегидратацию
ведут муравьиной кислотой.
