СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ЗАМЕЩЕННЫХ 2-АНИЛИНБЕНЗОКСАЗОЛОВ Советский патент 1969 года по МПК C07D263/58 

Изобретение относится к способам получения замещенных анилинбензоксазолов, являющимся терапевтически ценными веществами.

Способ получения замещенных 2-анилинбензоксазолов общей формулы

-NH-/ - ОСИ гСНгЫВ,г.Т.

к.-Ч 1 /

где RI - -водород, галоген «ли низщий алкил, содержащий до 4 атомов углерода; R2 и Rs - различные или одинаковые алкилы, имеющие до 4 атомов углерода, или NR2R3-;nHnepM HHo-, морфолино- или пирролиди-ногруппа, заключается в том, что 2-хлорили 2-меркаптобензоксазол вводят в реакцию с замещенным анилином в среде органического растворителя при температуре кипения раствора. В случае использования 2-хлорбензоксазола в качестве растворителя применяют преимущественно диметилформамид, а в случае использования 2-меркаптобензоксазола - преимущественно о- или /г-дихлорбензол. Целевой продукт выделяют известным способом.

Если в качестве замещенного анилина используют 4-(р-хлорэтокси)-анилин, то полученный (р-хлорэтокси)-анилин -бензоксазол вводят в реакцию с соответствующем вторичным амином в органическом растворителе, например толуоле, при температуре кипения раствора с последующим выделением продукта известным снособом.

Пример 1. (2-Диэтиламиноэтокси)а.нилину-бензоксазол.

2-Хлорбензоксазол (3 г), п-диэтиламинэтоксианилин (3,76 г) и безводный диметилформамид (10 мл) кипятят в течение 6 час с обратным холодильником. После охлаждения раствор подщелачивают 40%-ным раствором едкого натра и экстрагируют -эфиром. Эфирный раствор После сущки сульфитом магния пропускают через колонку с окисью алюми.ния и упаривают до получения масла коричневого цвета, которое перекристаллизовывают из петролейного эфира с т. кип. 60- 80°С и -получают 2-{4-(2-диэтиламиноэтокси)анилин}-бензоксазол (4,65 г) в виде твердого вещества белого цвета с т. пл. 73-74°С.

Пример 2. (2-Ы-пнперидинэтокси)анилин -бензоксазол.

ным холодильником. После охлаждения раствор выливают в 500 мл 2 п. соляной кислоты и подщелачивают добавлением концентрированного раствора едкого натра.

Смолу коричневого цвета, нолученную нри экстрагировании этилацетатом, хроматографируют на колонке с окисью алюминия (300 г). После проявления колонки бензолом продукт получают при элюировании смесью хлороформа (0,57 л) и бензола (208 л). Этот продукт перекристаллизовывают два-три раза из этилацетата и получают (2-Н-пиперидинэтокси)-анилин -бензоксазол с т. пл. 129-130°С.

Пример 3. (р-хлорэтил)-анилин бензоксазол.

4-(р-хлорэтокси)-анилин (2,5 г) и 2-хлорбензоксазол (2,4 г) в симм. тетрахлорэтане (30 мл) кипятят в течение 3 час с обратным холодильником, охлаждают, разбавляют хлороформом, промывают насыщенным раствором бикарбоната натрия и водой, высущивают над сульфатом магния и упаривают на водяной бане, а затем при пониженном давлении. Остаток перекристаллизовывают из бензола и получают 3,46 г (выход 77%) твердого 1вещества белого цвета с т. лл. 165- 167°С.

Пример 4. (|3-иинеридинэтокси)-анилин -бензоксазол.

(|3-хлорэтокси) - анилин - бензоксазол (20 г), пиперидин (23 мл) и толуол (60 мл) кипятят в течение 6 час с обратным холодильником, охлаждают и экстрагируют 2 н. соляной кислотой. Кислый раствор промывают эфиром, подщелачивают 40%-ным раствором едкого натра и маслообразный продукт экстрагируют эфиром. Эфирный раствор после промывки водой и сушки над сульфатом магния унаривают, и остаток перекристаллизовывают из этилацетата; получают продукт в форме листочков кремового цвета (13,4 г), выход 57% с т. пл. 131 -132°С.

Пример б. (p-;пиppoлидинэтoкcи)анилин -бензоксазол.

(р - хлорэтокси) - анилин - безоксазол (2,9 г), пирролидин (2,13 г) и толуол (20 мл) реагируют в условиях, описанных в примере 4-, до образования игл белого цвета (1,5 г; выход 50%) с т. пл. 128,5°С (после двукратной перекристаллизации из этилацетата).

Пример 6. (р-морфолицэтокси)-анилин -бензоксазол.

(р-хлорэтокси) - анилин - бензоксазол (5,6 г), морфолин (5,22 г), йодистый натрий (0,2 г) и толуол (20 мл) кипятят в течепие 12 час с обратным холодильником. Зате.м добавляют 5,2 г морфолина и кипячение продолжают еще в течение 8 час. Сырой продукт, полученный, как указало в нримере 4, представляет собой смолу, из которой при растирании в -петролейном эфире образуется твердое вещество коричневого цвета (3,8 г). После двух (Перекристаллизапий из этилацетата

получают пластинки белого цвета (3,3 г; выход 48%) с т. пл. 160-161°С.

Пример 7. (р-диметиламиноэтокси)анилин -бензоксазол.

Смесь (р-хлорэтокси) -анилин -бензоксазола (2,9 г), йодистого натрия (0,2 г) и этилметилкетона (30 мл) охлаждают до температуры ниже 0°С и добавляют жидкий диметиламип (30 мл). Полученный раствор нагревают В закрытом сосуде из нержавеющей стали при 90°С в течение 20 час. Затем раствор упаривают досуха, остаток растворяют в 2 п. соляной кислоте и про.мывают эфиром. Кислый раствор подщелачивают 40%-ным раствором едкого натра и экстрагируют несколькими порция.ми эфира.

Эфирный раствор промывают водой, высущивают -над сульфатом магния, концентрируют до объема, равного примерно 10 мл, и при добавлении петролейного эфира (т. кип. 40-60°С) осаждают требуемый продукт (2,3 г). После перекристаллизации из этилацетата, а затем из петролейного эфира (т. кип. 60-80°С) получают хлоньевидный продукт белого цвета (2,1 г; выход 70%) с т. пл. il06,5-107°С.

Пример 8. (р-диметиламиноэтокси)анилип -6-метилбензоксазол.

2-Амино-5-метилфенол (24,6 г), ксантат этилкалия (32 г), 95%-ный этанол (180 мл) и воду (27 мл) кинятят в течение3 час с обратным холодильником, горячий раствор смещивают с древесным углем и отфильтровывают. Фильтрат разбавляют примерно 180 мл воды и подкисляют уксусной кислотой (15 мл), в результате чего получают 2-меркапто-6-метилбензоксазол (24,9 г) с т. пл. 211-212°С.

РаСтвор 2-меркапто-6-мети л бензоксазол а (3,3 г) и 4-(р-диэтиламиноэтокси)-анилина в о-дихлорбензоле (20 мл) кипятят в течение примерпо 24 час с обратным холодильником. Охлал денный раствор разбавляют эфиром и экстрагируют 2 н. соляной кислотой. Кислый раствор подщелачивают карбонатом натрия, экстрагируют эфиром, промывают водой, высушивают над сульфатом магния и упаривают до получения масла темного цвета. Этот продукт частично очищают путем пропускания раствора его в хлороформе через колонку с окисью алюминия, которую элюируют хлороформом.

Получепный продукт дополнительно очищают путем хроматографии на колонке с силикагелем и при элюировании ацетоном получают целевой продукт. После перекристаллизации его из бензола или петролей«ого эфира (т. кип. 80-100°С) выделяют бесцветные призмы с т. пл. 97-98°С.

Это соединение можно получить также в форме пластинок с т. пл. 85-85,5°С при кристаллизации из петролейного эфира (т. кип. ); инфракрасные спектры обоих продуктов, растворенных в четыреххлористом углероде, идентичны.

Пример 9. 5-хлор-2 4-(р-диэтиламиноэтокси)-аиилин -бензоксазол.

Раствор 2,5-дихлорбензоксазола (0,93 г) и 4-(р-диэтиламиноэтокси)-анилина (1,04 г) в симм. тетрахлорэтане (10 мл кипятят в течение 3 час с обратным холодильником. Растворитель упаривают при пониженном давлении, остаточное масло растворяют в 2 н. соляной кислоте, промывают эфиром и подщелачивают 40%-ным раствором едкого натра. Выделившееся основание экстрагируют эфиром, промывают водой, высушивают над сульфатом магния, и эфир испаряют. Остаток в виде твердого вещества (1,4 г) кристаллизуют из смеси бензола и гексана и получают бесцветный продукт (1 г) с т. пл. 117-118°С.

Пример 10. (|3-диэтиламиноэтокси)ан1Илин -5-метилбензоксазол.

2-Меркапто-5-метилбензоксазол (4,95 г) и 4-(р-диэтиламиноэтокси)-анилин (6,18 г) реагируют в условиях, описанных в примере 8, до образования 5-метил-изомера (3,4 г) с т. пл. 106-107°С после одной или двух лерекристаллизаций из петролейного эфира с т. кил. 80-100°С.

При м ер 11. 6-Хлор-2- 4-(|3-диэтиламиноэтокси)-анилин -бензоксазол.

Смесь6-хлор-2-меркаптобензоксазола

(3,61 г), 4-(р-диэтиламиноэтокси)-анилина (4,16 г) и «-дихлорбензола (20 г) кипятят в течение 16 tiac с обратным холодильником. Охлажденную смесь растворяют в эфире и экстрагируют 2 н. соляной кислотой. Кислый раствор подщелачивают 40%-ным раствором едкого натра, экстрагируют эфиром, промывают водой и высушивают над сульфатом магния.

Эфирный раствор упаривают до получения маюла Коричневого цвета (5,2 г). Этот продукт перекристаллизовывают -из гексана и получают твердое вещество розового цвета (3,2 г), которое дополнительно очищают хроматографическим методом на колонке с окисью алюминия (120 г). Из последней -продукт элюируют смесью хлороформа и бензола, в которой концентрацию хлороформа постепенно увеличивают от 10 до 70%. Остаток, полученный после испарения элюата, перекристаллизовывают из гексана и получают бесцветное твердое вещество (2,8 г) с т. пл. 100-101°С.

10

Предмет изобретения

Способ получения замещенных 2-анилин15 бензоксазолов общей формулы

Я.

с-кн-OCHaCHaNReR.

R,20

-V

О

где RI - водород, галоген или низший алкил, содержащий до 4 атомов углерода;

R2 и Rs - различные или идентичные алкилы,

имеющие до. 4 атомов углерода, или NR2R3пиперидино-, морфолино- или пирролидино группа, отличающийся тем, что 2-хлор- или

2-меркаптобензоксазол подвергают взаимодействию с замещенным анилином в среде органического растворителя при нагреван-ии до температуры кипения раствора с последующим выделением продукта известным способом.

2. Способ по -п. 1, отличающийся тем, что в качестве органического растворителя применяют о- или п-дихлорбензол при использовании 2-меркаптобензоксазола.

3. Способ по п. 1, отличающийся тем, что в качестве органического растворителя применяют диметилформамид или тетрахлорэтан, еслИ используют 2-хлорбензоксазол.