^СЕСО'ОЗ Советский патент 1973 года по МПК C07D209/36 C07D209/12 C07D209/30 

1

Изобретение относится к области получения новых производных индола, которые могут найти применение в фармацевтической промышленности.

Используя известную реакцию аминирования, нолучают новые соединения индольного ряда, обладающие высокой физиологической активностью.

Предлагается способ получения производных индола общей формулы

/1,

В,-/Чi|-0-CHa-CHrN

В4

-R.

где один из символов Ri и R2 обозначает атом водорода, хлора, метильный радикал или метоксильную грунну, а другой представляет собой атом водорода или оба символа вместе представляют собой метилендиоксидную группировку;

Нз и R4 обозначают алкильные группы, содержащие по большей мере 4 атома углерода, или вместе с соседним атомом азота образуют 1-пирролидинильную или пиперидиновую группировки вида -NR3R4;

Rg представляет собой атом хлора, водорода, метильный радикал или алкоксильную

группу, содержащую но большей мере 3 углеродных атома;

Re обозначает алкильный радикал, алкенильный остаток или алкинильную групнировку, содержащие максимум по 3 атома углерода и более насыщенные связи.

В соединениях общей формулы I символы Rs и ,R4 представляют собой алкильные группы, например метильный, этильный, н-пропильный, н-бутильный или изобутильный радикалы; символ Rs обозначает низшую алкоксильную грунпу, например метоксильный, этоксильный, н-проноксильный или изопропоксильный остатки, а символ Re представляет собой, например, метильный, этильный, н-пропильный, изопропильный радикалы, аллильный или 2-пропинильный остатки.

Способ заключается в том, что соединения общей формулы П вводят в реакцию с ами20

в,

ч

СО

Re

25

нами общей формулы 1П

/Ri

H-N .

30 где Z представляет собой атом галогена, низшую алкансульфонилоксильную ароматическую сульфоиилоксильную группу, иапример метаисульфонилоксильную или /г-толуолсульфонилоксильную группы; RI, R2, Rs и RB имеют указанные значения, с последующим выделением целевого продукта известными приемами. Пример 1. 314 мг (0,001 моль} 1-метил-2бензоил-3-(2-хлорэтокси)-индола кипятили с обратным холодильником на наровой бане в течение 3 час с 730 мг (0,0010 моль} диэтиламина. После этого избыточное количество диэтиламина отгоняли от реакционной смеси в вакууме, остаток после упаривания растворяли в 50 мл 1 ц. раствора соляной кислоты и раствор осветляли посредством фильтрования с углем. Фильтрат, окрашенный в светложелтый цвет, иодш,елачивали концентрированным водным раствором аммиака и выделившееся при этом в осадок основание извлекали 50 мл бензола. Органическую фазу отделяли и пять раз промывали ее водой, используя для каждой промывки по 50 мл воды. Затем бензольный раствор сушили над углекислым калием и упаривали растворитель. Остаток после упаривания, представляющий собой неочищенный 1-метил-2-бензоил-3(2 - дизтиламиноэтокси) - индол растворяли 20 мл этилацетата и к полученному раствору прибавляли 6 н. раствор хлористого водорода в изопропиловом спирте до кислой реакции на конго. Образовавшуюся солянокислую соль 1-метил-2-бензоил-3-(2 - диэтиламиноэтокси)индола осаждали из раствора посредством добавления к нему диэтилового эфира и отделенный продукт высушивали в вакууме при температуре 70°С. Температура плавления полученной солянокислой соли равнялась 146-150°С. Аналогичным снособом, используя в качестве исходного продукта -710 мг (0,010 моль) пирролидина, получали 1-метил-2-беизоил-3 2-(1-пирролидинил)-этокси -индол в виде солянокислой соли с т. пл. 127-129°С. Аналогичным способом в результате взаимодействия 415 мг (0,001 моль) 1-этил-2-(«этоксибензоил)-3-(2-хлор-этокси) - 5,6 - метилендиоксииндола с 730 мг (0,010 моль) диэтиламина получали 1-этил-2-(л-этоксибензоил)-3-(2-диэтиламиноэтокси) -5,6 - метилендиоксииндол и солянокислую соль этого соединения, которая имела т. пл. 188-190°С. В результате взаимодействия 401 мг (0,001 моль) 1-метил-2-(я-этоксибензоил)3- (хлорэтокси) - 5,6 - метилендиоксииндола с 730 мг (0,010 моль) диэтиламина получали 1 -метил-2- (я-этоксибензоил)-3- (2 - диэтиламиноэтокси)-5,6-метилендиоксииндол и солянокислую соль этого соединения с т. пл. 148- 152°С. В результате взаимодействия 401 мг (0,001 моль) 1-метил-2-(/г-этоксибензоил)-3(2-хлорэтокси) - 5,6 - метилендиоксииндола с 710 мг (0,010 моль) пирролидина получали 1-метил-2-(/г-этоксибензоил) (1 - пирролидинил) -этокси -5,6-метилендиоксииндол и солянокислую соль этого соединения, с т. пл. 148-152°С. Используемый в качестве исходного вещества 1 -метил-2-бензоил-З- (2-хлорэтокси) -индол получали по следующей методике. 290 мг (0,006 моль) гидрида натрия (в виде 50%-ной суспензии в минеральном масле) суспендировали с помощью магнитной мешалки в 2 мл абсолютного бензола. К полученной суспензии при охлажденном льдом до температуры 5-10°С в течение 10 мин прибавляли по каплям 1 г (0,004 моль) 1-метил2-бензоил-З-гидроксииндола, растворенного в 30 мл гексаметилтриамида фосфорной кислоты. После дальнейшего перемешивания в течение 30 мин к смеси прибавляли по каплям раствор, содержащий 1 г (0,007 моль) 1-бром2-хлорэтана в 5 мг гексаметилтриамида фосфорной кислоты. После этого реакционную смесь сначала перемешивали в течение 30 мин при температуре 5-10, затем перемешивали еще 30 мин при температуре 30-40 и, наконец, еще 30 мин при температуре 70- 80°С. После охлаждения реакционную смесь вылив алн в 250 мл ледяной воды и 100 мл диэтилового эфира. Органическую фазу отделяли и промывали ее три раза водой, используя для каждой промывки по 50 мл воды. После этого органическую фазу трилады экстрагировали 0,1 н. раствором едкого натра, используя для каждой экстракции по 100 мл раствора. Эту операцию проводили с целью удаления не вступившего в реакцию исходного материала. Непосредственно за этим органическую фазу еще раз промывали 50 мл воды и сушили окрашенный в светло-желтый цвет органический раствор иад сернокислым натрием. После упаривания растворителя оставалось маслообразное вещество желтого цвета, которое растворяли в 2 мл циклогексана, и полученный раствор хроматографировлли на 50 г силикагеля. С целью отделения еще имеющегося в растворе минерального масла сначала производили элюирование гексаном. В результате послсдуюш,его элюирования смесью бензола с циклогексаном, взятыми в соотношении 1:1, получали 1-метил2-бензоил-3-(2-хлорэтил)-индол в виде вязкого маслообразного вещества светло-желтого цвета, которое кристаллизовывали в течение нескольких дией в холодильнике. Полученное вещество имело т. пл. 54-56°С. Аналогично в случае использования 1,41 г (0,004 моль) 1-этил-2-(/1-этоксибензоил)-3гидрокси - 5,6 - метилендиоксниндола (т. пл. 117-121°С) получили 1-этил-2-(п-этоксибензоил)-3-(2-хлорэтокси) -5,6 - метилендиоксииндол с т. пл. 122-125°С, а в случае использования 1,36 г (0,004 моль) I-метил-2-(п-этоксибензоил)-3-окси -5,6 - метилендиоксииндола с т. пл. 136-140°С получали 1-мртил-2-(/г-этоксибензоил)-3-(2-хлорэтокси) -5,6 - метилендиоксииидол.

Пример 2. 142 лг 1-метил-2-бензоил-3-(2хло 1этокси) -5,6-метилендиоксииндола кипятиjjn в течение одного часа с обратным холодильником иа паровой бане с 284 мг (0,004 моль) инрролиднна. Избыточное количество пирролидина упаривали в вакууме, а остаток после упаривания растворяли в 10 мл 1 и. раствора соляной кислоты и полученный раствор осветляли посредством фильтрования с углем через хифло.

Окрашенный в желтый цвет фильтрат доводили до щелочной реакции, добавляя аммиак, и выделившееся в осадок свободное основание извлекали 20 мл бензола. Бензольный раствор пять раз промывали йолон, используя для каждой промывки по 10 мл воды, высушивали над углекислым калием и затем уиаривали растворитель. Оставшийся после упаривания неочищенный продукт перекристаллизовывали из 10 мл гексана и в результате получали 66 мг (42% от теории) 1-месил-2-бензоил-З- 2-(1-пиррол идинил)- этокси 5,6-метиле11диоксииндола с т. пл. 94-96°С.

Полученное таким способом свободное основание растворяли в этилацетате и полученный раствор смешивали с 6 н. раствором хлористого водорода в изопропиловом спирте до кислой реакции на конго. Образовавшуюся солянокислую соль осаждали из раствора посредством добавления к нему диэтилового эфира. Выделенный продукт высушивали в вакууме при температуре 50°С. Полученный в результате проведенных операций хлоргидрат 1-метил-2-бензоил-3 - 2 - (1 - пирролидинил)этокси -5,6-метилендиоксииндола имел т. пл. 182-185°С.

Используемый в качестве исходного соединения 1-метил-2-бензоил-3-(2-хлорэтил) -5,6метилендиоксииндол получали по следующей методике.

А. 2,9 г (0,013 моль) этилового эфира К-метил-4,5-метилендиоксиантраниловой кислоты растворяли в 3 мл диметилового эфира диэтиленгликоля и после добавления к полученному раствору 2 г (0,010 моль) фенацилбромида реакционную смесь перемешивали в течение 3 дней при температуре 30-40° (перемешивание осуществляли с помощью магнитной мешалки). При этом реакционная смесь ста 1овилась очень вязкой. После окончания перемешивания к реакционной смеси нрибавляли 100 мл этилацетата, отсасывали гидробромид продукта реакции и промывали его 100 мл этилацетата. Полученную бромистоводородную соль растворяли в 100 мл охлаждекной льдом воды, к раствору добавляли кислый углекислый натрий и выделившееся в осадок свободное основание извлекали этилацетатом. Органическую фазу отделяли, промывали ее один раз водой и сушили над сернокислым натрием. После упаривания

растворителя получали 2,5 г (73% от теории) этилового эфира .М-фенацил-4,5-метилендиоксиантракиловой кислоты, который представлял собой вязкотекучее вешество (желтовато;о цвета).

Б. Полученный указанным способом эфир без дальнейшей очистки растворяли в 10 мл абсолютного этилового спирта и приготовленный раствор смешивали при температуре кипения растворителя с раствором этилата натрия, полученны.м при растворении 172 мг (0,008 моль) натрия в 10 мл абсолютного этилового спирта. Принявший темно-красную окраску раствор продолжали кипятить в течение 10 мин с обратным холодильником, затем реакционную смесь выливали в 100 мл ледяной воды и смесь профильтровывали с углем через хифло. Окрашенный в красный цвет фильтрат подкисляли 2 н. раствором соляной кислоты до кислой реакции на конго.

Выделившийся при этом осадок желтого

цвета отсасывали и промывали его водой до

нейтральной реакции промывных вод.

После нерекристаллизации из спирта получали 1,85 г (63% от теории) 1-метил-2-бензоил-З-гидрокси-5,6 - метилендиоксииндола в

виде красно-коричневых кристаллов с т. пл.

157 160°С.

В. Раствор, полученный при растворении

34 м.г (0,0015 моль) натрия в 20 мл абсолютного этилового , смешивали при комнатной температуре с 400 мг (0,0014 моль) 1-метил-2-бензоил-3 - гидрокси - 5,6 - метилендиоксииндола, растворенными в 10 Л1Л гексаметилтриамида фосфорной кислоты. Этиловый спирт упаривали в вакууме при температуре 40, а оставшийся раствор смешивали с 4,3 г 1-бром-2-хлорэтана (0,003 моль) и нагревали реакционную смесь в течение 2 час при температуре 100°С.

Непосредственно за этим реакционную смесь охлаждали и затем выливали ее в 100 мл ледяной воды и 50 мл бензола. Органическую фазу отделяли, промывали ее дважды водой, используя для каждой промывки

по 100 мл воды, затем два раза промывали

ее 100 мл 1 н. раствора едкого натра, сушили

над сернокислым натрием и упаривали.

Бязкотекучий остаток черного цвета паносили на 6 г силикагеля и производили элюирспание смесью бензола с циклогексаном, пзятыми в соотношении 1:1. Полученный Цаклогексанбензольный раствор светло-желтого цвета упаривали. В результате ироведенпых операций получали 160 мг (33% от теории) 1-метил-2-бензоил-3-(2-хлорэтокси)-5,6метилендиоксииндола в виде кристаллов светло-желтого цвета, которые имели т. пл. 113- .

60

Предмет изобретения

Способ получения производных индола об65 щей формулы I

где один из символов Ri и R2 обозначает атом водорода, хлора, метильный радикал или метоксильную группу, а другой представляет собой атом водорода или оба символа вместе представляют собой метилендиоксидную группировку;

RS и R4 обозначают алкильные радикалы, содержащие по большей мере 4 атома углерода, или вместе с соседним атомом азота образуют 1-пирролидинильную или пиперидиповую группировки вида -NR3R4;

RS представляет собой атом водорода, хлора, метильный радикал или низшую алкоксильную группу, содержапдую самое большее 3 атома углерода;

Ra обозначает алкильный радикал, алкенильный радикал, алкенильный или алкинильный остатки, содержаш,ие самое большее

3 атома углерода и более насыш,енные связи, или их солей, отличающийся тем, что соединение обшей формулы II

где Z - атом галогена, низшая алкаисульфонилоксильная или арилсульфонилоксильпая группа;

Ri, R2, Кб и Re имеют указанные значения, подвергают взаимодействию с амином обн1ей формулы III

R.

/

II-N ,

где Ra и R4 или -NR3R4 имеют указанные значения, с последуюшим выделением целевого продукта в виде основания или переведением его в соль известными приемами.