3
:
«.
N If
которые также обладают фнзио.чогичсоки а-кТН1ВНЫМ действием, за-ключающийся во взаимодействии 2,3-диамИиопроизводны х пирндлиа формулы 1Г с трифторуксуошй кислотой
1 М,
L IП
.-С1т.г-.
CoiviaciHo предлагаемо-му изобретению для получения соединений фо.рмулы I и 1а используют аналогичный способ, т. е. 2,3-диаминопиридин формулы II
R д -,
Y Я
где Rs указанные зла-чения «У - У-R4-NH-грунпу, в которой R вмеет вышеуказанные значения, подвергают взаимодействию с соединением формулы П1
RI
R.
.
3 Ж
где RI, R2, RS имеют вышеуказанные значения и
X - карбоксильную группу или ее функциональное проиЗ;ваД|Ное. В качестве функциональных производных кислоты пригодны нитрилы, галоидангидриды, сложные эфиры, ам:иды, НМндаты, имидот-иоэфиры, тиокарбоновые кислоты, дитиока.р.боновые кислоты, аигид.риды Ы-1карбоновой кислоты или ортоэфнры.
Взаимодействие осуществляют в подходящем растворителе, например бензоле, пиридине, гликоле, толуоле, ацетоне, диэтиленгликоле или триэтила,мине, в случае необходимости в присутствии связываюн его кислоту средства, на;цри1мер пиридина или триэтяла.мина, нлн в присутствии каталит1ических количеств КИслоты, -например наратолуолсульфокислоты или в присутствии обезвоживаюнгего средства, «анримар хлоромиси фосфора или тионилхлорида, и в зависемости от реакциопной способности радикала X - при температурах от -20 до 250°С. Взаимодействие можно проводить и без растворителя.
Если X означает карбоксильную группу или производное амида, то взаимодействие целесообразно проводить в присутствии хлоро киси фосфора или тионилхлорида илл в среде третичного органнчеокого амина, например пиридина ил.и триэтилаМИпа предпочтительио
мри температурах от -20°С до температуры кипения растворителя, например при 120°С.
Если X означает нитрильную группу, то взапмодействие нр01водят в присутствии каталитических количеств кислоты, например наратолуолсульфокислоты, предпочтительно при 120-iSOC, например при 160С, в растворителе или без пего.
Ес.чи X означает нроизводное тиоамида, то взаимодействие проводят в растворителе, папример гликоле, и предпочтительно при температурах 100-150°С, например при 130°С. Полученные согласно предлагаемО:Му способу соединения обш,их формул I и 1а, содержаuuie реакц1иопцо1спос0б1ный атом галогена, затем мсгут быть с амийОМ переведены в соответствующее аминосоедипение, и/или полученные соединения I я 1а, еодержащие реакциоиноспособные атомы водорода, могут быть алкилированы посредством основания и обычного алкилирующего средства, и/или полученные соединения общих формул I н 1а поередство1М обычного окислителя могут быть переведены в соответствующие N-окисные, 8-0 Кисные или 5,5-диокисные соединения и/или в соли с неОрганическИМИ или оргапичеокИМи кислотами. В качестве кислот пригодны, например, соляная, бро:мистоводородная, серная, молочная, лимонная, винная, малеипсвая или фу,мароваЯ кислоты.
Применяемые в 1настоящем способе исходные вещества известны из литературы или могут быть получены известными способами.
Пример 1. Хлоргидрат 2- (2,4-димеТ( кснфеннл) -1Н-имидазо 4,5-Ь пиридина.
Смесь 54,5 г 2,3-диаМИиопиридина и 91,1 г 2,4-диметокоибензойной кислоты растирают в мелкий порошок и порциями добавляют к 1500 мл хлорокиси фосфора при перемешиваН1 и. По окончании добавления и -течение 2 час нагревают с обратным холодильником, затем хлорокись фосфора отгОНяют в вакуу.ме. Остаток растирают с 2 л 2 н. соляной кислоты, получаемый при этом твердый продукт отфильтровывают и перекристаллизовывают из воды. Выход 121 г (85% от теории); т. пл. .
ПрИмер 2. Хлоргидрат 2- (2,4-диметоксифенил) -1Н-имидазо 4,5-6 пиридина.
360 мг 2,4-ди.метоксибензойиой кислоты )астворяют в 2 мл пиридина и емещивают с pacTBOipOM 220 мг 2,3-диаминопиридица в 2 мл пиридина. При перемешивании и охлаждении льдом по ,капля:М прибавляют 0,38 мл хлорокиси фосфора, перемешивают еще в течение
1час пен температуре 0°С и в течение 1 час при ком1натной температуре. Отгоняют пиридин в вакууме, остаток растворяют в разбавленной соляной кислоте, нейтрализуют раствором едкого натра и экстрагируют этилацетатом. Органическую фазу упаривают, остаток обрабатывают небольшим количеством
2и. соляной кислоты, осадок отфильтровывают и перекристаллизовывают из воды; т. пл 238-239°С.
П,р.имер 3. Хлоргадрат 2- (2,4-,диметоксифенил) -1Н-имиаазо 4,5-& пиридина.
Получают аналогично примеру 2 из 2,3-диамжюп иридии а, 2,4-диметО|КСибегнзойной кислоты и тиовилхлорида; т. лл. 238-239°С.
Пример 4. Хлоргидрат 2- (2,4-диметоксифенил) -Ш-имидазо 4,5-й пиридина.
900 мг 2,4-диметОКсибензойной кислоты путем нагревания в смеси 3 мл бензола и
2.мл тионилхлорида переводят в хлораигидрид (КИСЛОТЫ. Затем упаривают в ва кууме и полученный остаток растворяют в 5 мл бензола. Этот раствор ло каплям прибавляют к раствору 550 мг 2,3-диаминопир1иди1на в 5 мл пиридина при перемешивании. По окончании добавления кратковременно нагревают до тем.пе1рату1ры 60°С, затем охлаждают до комнатной температуры, прикапывают 0,9 мл хлороюиси фосфора и в течение 3 час перемешивают ври комнатной температуре. Затем доба1вляют 2 «. соляную кислоту, нейтрализуют и экстрагируют этилацетатом. Органическую фазу упаривают и к остатку добавляют небольшое количество 2 «. соляной кислоты, осажденлые кристаллы отсасывают и перекристалл изовьгвают из воды; т. пл. 237- 238°С.
Пример 5. Хлоргидрат 2- (2,4-диметоксифенил - 1Н - имидазо 4,5-6 пиридина.
А. Хлортидрат 2-амино-З- (2,4-диметоксибензоиламило) -пир 1дина.
530 мг 2,4-диметоксибензойной кислоты аналогично примеру 4 переводят в хлор ангидрид кислоты и растворяют в 1 мл бензола. Этот раствор ло каллям добавляют к смеси из 440 мг 2,3-диаминопириди«а, 3 мл пиридина и 2 мл триэтила:мина и омесь в течение
3час перемешивают при комнатной температуре. К Омеси добавляют воду, Нейтрализуют концентрирсванной соляной кислотой и экстрагируют этилацетатом. Этилапетат упаривают, остаток обрабатывают разбавленной соляной кислотой, осажденные кристаллы отсасьшают и первиристаллизовьгвают из этанола; т. пл. 172-174°С.
Б. Хлорпидрат 2- (2,4-диметоксифенил)1Н-имидаза 4,5-6 пиридина.
155 мг хлоргидрата 2-амино-З- (2,4-диметоксибензоиламино) -лиридииа растворяют в 2 мл пиридина. Перемешивая, при комнатной температуре к смеси по каллям добавляют 0,2 мл хлорокиси фосфора. По истечении 2 час смесь выливают в ваду и разделывают аналогично примеру 4; т. пл. 237-238°С.
Пример 6. Хлоргидрат 2- (2,4-диметоксифенил) -1Н-имидазо 4,5-6 пиридина.
155 мг хлоргидрата 2-амино-З- (2,4-диметоксибензоиламино) . пиридина в течение 5 мин нагревают до 200-210С. Затем обрабатывают небольшим количеством 2 н. соляной кислоты, фильтруют и перекристаллизовьшают из воды; т. пл. 237-238°С.
Пример 7. Хлоргидрат 2- (2,4-диметоксифенил) -1Н-имидазо 4,5-6 пиридина.
155 мг хлоргидрата 2-амино-3. (2,4-диметОКсибензоиламино) -пиридина в 2 мл гликоля Б течение 30 мин нагревают с обратным холодильником. Затем разбавляют водой, нейтрализуют, экстрагируют этилацетатом и разделяют а-палоптано примеру 4; т. пл. 238- 239°С.
Пример 8. Хлоргидрат 2- (2,4-диметоксифенил) -1Н-им11дазо 4,5-6 лиридина. К 150 мл хлорокиси фосфора при перемеи иван 1и прибавляют небольшими порциями 5,44 г 2,3-диамииоп11ридина и прикапывают 9,81 г метилового 2,4-дил1етоксибензоиной кислоты. По окончании добавления нагревают до температуры 120°С. Через 2 час хлорокись фосфора упаривают в вакууме, остаток обрабатывают 2 н. соляной кислотой и полученный твердый продукт отфильтровывают и пе;оекристаллизавывают из воды; т. пл. 238-239°С.
Пример 9. Хлоргидрат 2. (2,4-диметоксифенил) -1Н-имидазо 4,5-6 ппридина.
К 470 мг 2,4-димет(кснбензоилхлорида в 6 мл толуола, добавляют 0,5 мл морфолина при перемешивании. По истечении 20 мин толуол упаривают, остаток обрабатывают разбавленпой соляной кислотой и смесь экстрагируют этилацетатом. После промывки уксусноэфирной фазы раствором бикарбоната и упаривания получают сырой 2,4-диметоксибензоилморфолин в виде масла. Его растворяют в 5 мл ниридина, смешивают с 250 мг 2,3-диамипопиридш1а п затем, при перемешивании и охлаждении льдом, прикапывают
1мл хлорокиси фосфора. После 5 час перемешивания при температуре 0°С добавляют
ледяную воду, подщелачивают концентрированным аммиаком, кратковремеитю нагревают на паровой бане и экстрагируют этилацетатом. Уксусный эфир упаривают, лолученный
остаток обрабатывают 2 н. соляной кислотой, отсасывают и перекристаллпзовывают из воды; т. пл. 238°С.
Пример 10. Хлоргндрат 2- (2,4-дпметоксифенкл) -Ш-имидазо 4,5-6 пиридина.
Смесь 300 мг (4-хлоранилид) -2,4-диметоксибензойной кислоты и 110 мг 2,3-диамипопиридина порцпями добавляют к 3 мл хлорокиси фосфора при перемешивании. Затем в течение 8 час нагревают с обратным холодильником, затем хлорок1 сь фосфора упаривают в вакууме, остаток растирают с 2 н. соЛЯ1НОЙ кислотой, полученный твердый продукт отфильтровывают и перекристаллизовывают из воды; т. пл. 237-238°С.
Пример 11. Хлоргидрат 2- (2,4-диметоксифеиил) -Ш-имидазо 4,5-6 пиридина.
600 мг (4-хлоранилид) -2,4-ди;метоксибензойНой кислоты в смеси из 5 мл бензола
2мл тионилхлорида в течение 3 час нагревают с обратным холодильником. После упаривачшя получают сырой хлорид 2,4-диметокси- (4-хлорфеиил) -бензимидной кислоты в виде гасла. Его раствО|ряют в 9 мл толуола н добавляют к раствору 200 мг 2,3-диамИнопиридина в 10 мл изопропанола и смесь в течеияе 10 1ип .нагревают до температуры 70°С. Полученный при этом М- (4-хлорфепил) -N - (2-а.мипо-3-п фндил) амлдингидрохлорид 2,4. -димето1ксибензойной кислоты пе вы.деляют, а после упаривания изотгропа нола в вакууме растворяют с 20 мл гликоля и с течение 10 м-ин .наиравают е обратным холодильником. Затем добавляют воду, подохелачивают комке; пр.Ир о в а Hiii ЫМ aiM м и а , э KCTip а.г и р уют этплацетатом п разделяют апалогмчио примеру 4; т. пл. 237- 238°С.
Пример 12. Хлоргидрат 2- (2,4-диметоКСИфеннл) -1П-имидазо 4,5-6 пир.идипа.
100 мг 2,3-диа:минопиридиа1а, 200 мг 2,4-диметоКСИбвнзонитрила п 400 мг моногидрата паратолуол.Сульфо кислоты смешивают и 3,5 час пагревают при температуре до 160°С. Продукт затем растирают с разба1Влен1НЫМ а д-миаКом и этилапетатол до полного раствореиия. ВоЛ|Ную фазу повторно экстрагируют эти; ацетатом. Соедииен.ные уксуоноэфнрные экстрагпруют небольшим количеством 2 и. соляной кислоты, пз которой через некоторое время выкристаллизовььваетея иродхкт; т. .пл. 237 238°С.
Пример 13. 2- (3,4,5-триметаксифбнил)-1Н-.имидазо 4,5-Ь пиридин.
3,4 г моиогидрата паратолуолсульфоа-сислоты и 15 мл бензола нагревают до 120°С до полного упаривания бензола. Затем .добавляют 1,1 г 2,3-диаминОПиридина и 2 г нитрила 3,4,5-Т1риметоксибензойной кислоты и эту смесь в течеяие 2 час напревают при темпера, туре 150°С. После охлаж.де.«ия добавляют воду, э.кастрагируют этилацетатом, орга.ническую фазу промывают разбавленным растворо.м едкого натра, упаривают и остаток перекристаллизовЫВают из изопропа«ола - петролей юго эфира; т. пл. 226С.
Пример 14. 2- (3,4,5-Т1римето1Ксифе11Ил)-1Н-кмидазо 4,5-6 пиридин.
Смесь 4,2 г 3,4,5-триметоконбе.нзойной кислоты и 2,2 г 2,3-диаминопиридина в 40 мл хлорокиси фосфора в течение 2 час кипятят с обратным холодильнико.м. Затем хлорокись фосфора отго«яют, остаток смешивают с ледяпой .водой и осажденный твердый продукт отфильтровывают. Продукт раст1воряют в горячей воде, подщелачивают конивнтрирован. ным аммиаком, осадок отфильтровывают и перекр.исталлизовывают из небольшого количества изоиро.иапола; т. пл. 225-22б С.
Пример 15. 2- (2,5-диметоКсифепил) -1Н-ямидазо 4,5-й (Пиридин.
А. Морфолид 2,5-диметокситиобензойпой кнслоты. Смесь 10 г 2,5-диметоксибензальдегида, 10 г морфолина и 4 г серы в течение 3,5 час Нагревают до температуры 130С и затем растворяют в 300 мл горячего этаиола Осажденный при охлаждении иродужт перекристаллизовывают из этаиола; т. пл. 127°С.
Б. Мор фоля дйодИ|Д метил-2,5-диметокситиобэнзойной кислоты. 6 г морфолида 2,5-диме. тскситиобензойной кислоты, 6,5 г йодистого метила и 30 мл ат1,ето.па в течение 8 час нагревают с обрат ным холодильником. Затем сажденный твердый продукт отфильтровывают и промывают эфиром и используют далее без очистки.
В. 2 - (2,5-ди1мето1Ксифенил) - Ш-им.идазо 4,5-6 -:пиридин.
2 г мерфолидйодида метил-2,5-диметокситиобензойной кислоты и 1,1 г 2,3-диаминопиридипа в 30 мл гл.иколя в течение 40 мин Haгревают до 130°С. Затем выливают на ледя1 ю воду, отфильтровыва.ют и перекристаллизовывают из этаиола - воды; т. пл. 235°С.
Пример 16. 2- (4-оксифенил) -1Н-имидазо 4,5-& пиридин.
А. Морфолид 4-10кситиобвнзойной кислоты. Получают аналогично примеру 15 а из 12,2 г 4-скоибензальдегида, 16 г морфолина и 3,2 г серы:; т. лл. 205°С.
Б. Морфолидйодид метил-4-окситио|бензойьой кислоты. Получают аналогич-но примеру 15 б из 14,4 г морфолида 4-окситиобензойной КИСЛОТЫ и 2,1 г йо.дистого метила в 100 мл ацетола; т. пл. 18ГС.
В. 2 - (4-ок€ифе«ил) - 1Н-имидазо 4,5-6
пиридин. 1,84 г Д 0рфолидйод.ида метил-4-окситпобанзойной кислоты с 1,1 г 2,3-диаминопиридина в 30 мл гликоля в течение 20 м.ин нагревают до 130°С. Осажденный после охлаждения продужт растворяют в растворе едкого 1патра и осаждают кислотой.
Пример 17. Хлортидрат 2- 4-метокси-2 -(З-хлорпропокси) .фенил -1Н-имидазо 4,5-6 -:пиридиа-1а.
А. Морфолид 4-мето;КС1и-2- (3-хЛОрпропоксн) -бензойной кислоты. 21,9 г морфолида 2скСИ-4-мето1К.сибеизойной кис,тоты растворяют
в 200 мл ДИМетилформамида и добавляют
11,2 г третичного бутилата «алия. После того,
как все раство(р.илась, добавляют 50 г 1-хлор3-бром,пропана и в течение 2 час нагревают до . Затем упаривают в ва.кууме, остаток растворяют в этилацетате, промывают ра.створом едкого натра и водой, упаривают, затем 1спользуют далее без дополн 1тель ой
очистки.
Б. Хлортидрат 2- 4-метокси-2- (З-хлорпропокси) -фенил - 1Н-имидазо 4,5-6 н.иридипа. 20 г морфоли.да 4-метокси-2- (З-хлорпропокси) -бензойной кислоты, 7 г 2,3-диаминопнриди а и 170 мл хлрокиси фосфора в тече1 ие 2 час напревают с обратным холодильником. После упаривания хлорОКиси фосфора к остатку добавляют воду, нейтрализуют раствором едкого натра, экстрагируют этилацетатом, осаждают гидрохлорид прибавлением ПС1; т. пл. 198°С (разложение).
Прпмер 18. Хлоргидрат 2- 4-метокси-2-(2-хлорэтокси) - фенил - 1Н-имидазо .4,5-ё -л ИР ид ИИ а.
А. Морфолид 4-1метокси-2- (2-оксиэтокси) . -бензойной (КИСЛОТЫ. 23,7 г морфолида 2-окси-4-метоксибензойной кислоты, 33,6 г третичного бутилата калия .и 37,4 г этиленбромгидрина в 100 мл диметИлформамида в течение
6 час нагревают до 120°С. После упаривания
в ва куу-ме растворяют в СНС1з, промывают растворо м едкого натра, водой и }ппа|р1ивают.
Б. Хлоргидрат 2- 4-мерОКои-2- (2-хлорэтокси) - фенил - 1Н-имидазо 4,5-Ь тиридина. 2,8 г морфолида 4-|Метокси-2- (2-окСИЭто«си)-бензойной кислоты, 1,1 г 2,3-диам1ино:пиридина и 20 мл хлорокиси фосфора в течение 2 час кипятят с обратным холодилыником. После утариваиия добавляют воду, нейтрализуют, экстрагируют эти л ацетатом и эфирной соляной иислотой осаждают хлоргидрат; т.пл. 110°С (разложение).
Пример 19. Хлоргидрат 2- 4-мето КСИ-2(3-хлорпропокси) -фенил -1Н-имидазо 4,5-Ь пиридина.
А. Ан-илид 4-мето:кси-2- (3-хлорпропокси)-бензойной кислоты. 2,5 г анил1ида 2-о,кси-4-метакси бензой|ной кислоты, 5 мл 1-хлор-З-бромпропаиа, 1,12 г третич1ното бутилата калия и 20 мл двметилформамида в течение 2 час нагревают до 130°С. Затем упаривают в вакууме, добавляют воду и отфильт1ровывают; т. л л. 87-90°С.
Б. Хлоргидрат 2- 4- метокси-2- (3-хлорпропокаи) -фенил ЛН-.им,идазо 4,5-6 тшридина. Получают аналогично примеру 17 б из анилида 4-метокси-2- (3-хлорпропокси) -бепзойной кислоты и 2,3-диами1нопиридина; т. пл. .
Пр-Имер 20. 2- 4-метокси-2- (3-морфола1нопропокси) -фенил -1Н-имидазо 4,5-Ь пиРИДИ|Н.
0,5 г хлор.г,идрата 2- 4-|Метокси-2- (3-хлорпро покси) -фенил -1Н-имидазо 4,5-6 пиридина с 5 мл морфол.ина в течение 4,5 час нагревают с обратным холодильником. Затем добавляют воду, отфильтровывают и перекристаллизовывают из воды; т. пл. 108-110°С.
Пример 21. 2- 4-метокси-2- (2- (4-фепил-1-1П1И|перазИНил) -этокси) -фенил -Ш-илглдазо 4,5-6 пиридвн.
Получают из 1,7 г 2- {4-метокси-2- (2-хлорэтояси) -фенил -1Н-им.идазо 4,5-6 лиридина и 3,2 г 1-фбнил1ПИперази|На ми;Г1ячвнием в этаноле в течение 8 час; т. пл. 164-165°С (из нзопропанола).
Пример 22. Хлоргидрат 2- 4-мето1Кси-2(3-диметиламипопропокси) -фенил -1П-имидазо 4,5-6 пиридина.
1,8 г хлоргидрата 2- 4-1мето:кси-2- (3-хлор.. пропакси) -фенил -1П-имидазо 4,5-6 пиридипа и 20 мл насыщенного раствора диметилам.ина в этаноле в течение 8 час нагревают до 100°С. Затем упаривают в 1вакууме и переиристаллизовывают из изо.пропанола; т. пл. 209- .
Пример 23. Дихлоргидрат 2- 4-метокси-2- (3-диметиламинопропокси) - фенил - 1Н-имидазо (4,5-6 п.иридияа.
1,64 г морфолида 4-метакси-2- (З-диметиламинопролокси) -тиобензойиой кислоты раст.. воряют в смеси из 17 мл ледяной уксусной кислоты и 3 мл ацетапгидрида, добавляют 1 мл диметилсульфата и в течеii ie одного часа нагревают па паровой бане. Затем упаривают в вакууме. Полученный сьь р о и мор фол ид -Л ет ил су л ь ф а т - S -м етп л -4 - м сто . кси-2- (3-диметиламинопро,лсксп) -тпобепзой.
ной кислоты растворяют в 13 мл гликоля, добавляют 0,7 г 2,3-диампи1оп;1ридина и в течение 2 час нагревают до 160°С. Затем выливают в 50 мл воды, добавляют 5 мл концентр рОва:н,;юго аммиа1ка и экстрагируют этилаце0 татом. Уксусноэфирпые экстра1кты упаривают, остаток растворяют в этаноле, добавляют раствор НС1 в эф}1ре ; снова упаривают. Остаток при растирании с толуолом и небольшим количеством этаиола становится тверды.м. Отсасывают и перекристаллизовывают из изопрона|Нола; т. пл. дихлоргидрата 228-235 С (разложение).
Пр.имер 24. Хлоргидрат 2- (2,4-дпмето. ксифенил) - Н-;имидазо 4,5-6 ппридина.
2,2 г 2,3-диамин0ниридп-на, 6,8 г имидхлорида лшрфолина 2,4-ди1метокспбензойной кис. лоты и 12 мл триэтилама на в 10 мл диэтиленгликольдиметплового эфира в течение 0,5 час нагревают до 120°С. К реакцио нной смеси после охлаждения добавляют воду, экстрагируют хлорофор:мом и органическую фазу экстрагируют 2 и. соляной кислотой. Получе-гнпы( из солянокислого раствора желтый осадок обрабатывают аммиаком и очищают
0 хроматографией на колонке. Из ацетона раствором HCI в эфире снова осаждают .хлоргидрат; т. пл. 237-238 0.
Пример 25. Хлоргпдрат 2- (2,4-диметоксифенил) -1Н-нмидазо 4,5-6 пиридина.
5 Получают из 1,1 г 2,3-дпаминопир.идина li 3,5 г ангидрнда 2,4-днметокс1 бепзойной кислоты путем нагревания 5 час до 180°С. Разделение осуществляют а 1алогично примеру 26; т. нл. 236-238°С.
0 Пример 26. Хлоргидрат 2- (2-метоксифенил) -1П-|ИМ11дазо 4,5-6 пиридина.
A.МорфолИд 2-л1етокситиобснзойной кислоты. 34 г 2-метокспбензальдсгида, 16 г серы и 32,6 г морфолина в течение 3 час нагревают до 120°С. Полхченную смесь растворяют в этаноле, фгльтруют, охлаждают и осажденные желтые кр исталлы отсасывают. Выход 54,1 г (91% от теории); т. пл. 80-82°С.
Б. Марфоли:дмет 1лйодид 2-.метокситиобен0 зойпой а1слоты. 47,4 морфолида 2-метоксптпобонзойной кислоты в 150 мл ацетона с 25 мл йод1::того мет;1ла в течение 1 час нагревают с обратным холодильником п после охлаждения от:асывают осаждон ные желтые
5 кристаллы.. Выход 64,4 г ( от теории); т. пл. 162-164°С.
B.2- (2-метоксифспид) -1П-пмлдазо 4,5-6 пиридпн. 19 г морфол1 дмстилйодида 2-метоксит,исбе1 зой1 ой кислоты и 8,7 г 2,3-диаминоO пиридина в 70 мл гликоля в течение 3 час нагревают до . После охлажде 1ия добавляют воду, подиделачивают аммиаком i экстрагир чог хлороформ. Орга-лическую фаз промывают водой и затем добавляют 2 п. со5 КИСЛОТУ. Осажденный продукт отсасы11
вают, основание снова выделяют аммиа:ком, растворяют в хлороформе и очищают на колонке с -силйкагелем. Бесцветный хлоргидрат получают из ацетоиа обработ кой .растворо;м НС1 в эфире; т. нл. 233-234°С.
Пример 27. Хлоргидрат 2- (2-,метоксифенил) -3-метил-ЗН-имидазо 4,5-& ниридина.
Получают аналогично лримеру 26 из 2-метилам.иио-З-амннопирИдина и морфолидметилйоднда 2-метокс;ттиоббнзойНОЙ кислоты; т. пл. 208-210 С.
Пример 28. Хлоргидрат (2-метоксиэтокси) -фенил -1Н-имидазо 4,5-& пиридина.
Получают аналогично примеру 26 из морфолидметилйоднда 2- (2-метоксиэто1КСи) -тиобензойной кислоты и 2,3-диами1Ю1ниридина; т. нл. 170-172°С.
Пример 29. Хлоргидрат 2- (4-,метокоифенил) -1Н-имидазо 4,5-fe пиридина.
Получают аналогично примеру 26 из морфолидметилйодида 4-метокситиобензойной кислоты (т. пл. 142-144°С) и 2,3-диамиНопиридш-ш; т. пл. 243-245°С.
Пример 30. Хлоргидрат 2- (З-метОКси-4-оксифбЕил) -1П-имидазо 4,5-6 пир«диНа.
Получают аналогично примеру 26 из морфолидметилйодида З-метокои-4-окситиобензойной кислоты (т. пл. 178-180°С) и 2,3-диаминаниридина; т. пл. 251-254°С.
Пример 31. Хлоргидрат 2- (2,3-диметоксифенил) -1Н-им1Идазо 4,5-& пиридила.
Получают аналогично примеру 26 из морфолидметилйодида 2,3-диметокситиобензоЙ1ной кислоты (т. ил. 138-140°С) и 2,3-диамиН01П1ириди«а; т. пл. 270-272°С.
Пример 32. Хлоргидрат 2- (2-окси-4-метоксифенил) -1Н-имидазо 4,5-Ь пиридина.
Получают аналогично примеру 26 из морфолддметилйодида 2-о«си-4-мето1кситиОббнзойной кислоты (т. пл. 180-18ГС) и 2,3-диаминопиридн.на; т. пл. 190-192°С (разложение); т. пл. свободного основания 292-293°С.
Пример 33. Хлоргидрат 2- (2,4-диметоксифенил) -1Н-им1Идазо 4,5-& пиридина.
.Получают аналогичво примеру 26 из морфолидметилйодида 2,4-диметокситпобензойной кислоты (т. пл. 138-140°С, разложеиие) и 2,3-диаминоп1иридина; т. пл. 238С (из метаиола).
Пфимер 34. Хлоргндрат 2- (2,4-диметоксифбЕил) -6-метил-1Н-И1Мидазо 4,5-6 ииридииа.
Получают аналогично примеру 35 из 2,3дианиио-5-метилниридина и морфолидметил. йодида 2,4-димето Кситнобензойной кислоты т. пл. 230-231°С.
Пример 36. Хлоргидрат 2- (2,4-диметоксифенил) -5-метил-1Н-имидазо 4,5-6 пиридина.
Получают аналогично примеру 33из2,3-диамино-б-метидпир1идина и морфолидметилйодида 2,4-диметокситиобензойной кислоты; т. пл. 245-246°С.
12
Пример 37. Хларгидрат 2- (2,4-диметокоифбиил) -6-хлор-1Н-имидазо 4,5-6 пиридина.
Получают аналогично примеру 33 из 2,3-диамино-5-хлор.пириди1на и морфолидметилйоди.. да 2,4-диметаксибензойной кислоты; т. пл. 253-255°С.
Пример 38. Хлоргидрат 2- (2-этакси-4-мето1К1Сифенил) ЛН-имидазо 4,5-6 пиридина. Получают аналогично примеру 26 из морфол ндметилйодида 2-этокси-4-меток1СИтио1бензойной кислоты (т. пл. 152- 154°С) и 2,3-д.иаминоииридина; т. пл. 228-230°С.
Пример 39. Хлоргидрат 2- (2-метокси-4-этоксифенил) -1Н-.и,мидазо 4,5-6 пиридина.
Получают аналогично примеру 26 из морфол ддметилйодида 2-метокои-4-зто1Кситиобен. зойной кислоты и 2,3пдиаминопир.идина; т. пл. 224-225°С (из метанола).
Пример 40. Хлоргпдрат 2- (2,4-диэтоксифенил) -1Н-имидазо 4,5-6 пиридина.
Получают аналогично примеру 26 из морфолидметилйодида 2,4-диэто1Кситио|бвнзоЙ1ной кислоты и 2,3-диаминопириди«а; т. ил. 224- .
Пример 41. Хлоргидрат 2- 2- (2-оксиэтокси) -4-метоксифенил -1П имидазо 4,5-Ь пиридина.
Получают аналогично примеру 26 из .мор. фолидметилйодида 2- (3-оксипропокси) -4-мекситиобензойной кислоты и 2,3-диа.минопиридина; т. пл. 237-239°С.
Пример 42. Хлоргвдрат 2. 2- (З-окоипронокси) -4-метоксифенил -1П-имидазо 4,5-6 пиридина.
Получают аналогично примеру 26 из морфолидметилйодида 2- (3-оксипропокси) -4-метожситиобензойной кислоты и 2,3-диаминопиридина; т. пл. 170°С (спекание). Пример 43. Хлоргидрат 2- (2-метокспэтокси) -4-метокоифбнил - 1Н-и.мидазо 4,5-6 пиридина.
Получают аналогично примеру 26 из морфолидметилйодида 2- (метоксиэтомси) -4-метокситиобензойной кислоты и 2,3-диам1инояиридина; т. пл. 191-193°С.
Пример 44. Хлоргидрат 2- 2-метокси-4- (2-метилмер|Каптоэтокси) -фанил ..Ш-имида30 4,5-6 пиридина.
А. 4- (2-1ме7ил1мерка1ПтоэтоКси) -2-оксибензальдегид. 12 г 2,4-дионсибензальдегида и 9,6 г третичного бутилата калия растворяют в 50 мл этиленгликольмонометило-вого эфира, добавляют 9,6 г метилмеркаптоэтилхлорида и реакционную смесь перемешивают в течение 8 час при 80°С (темпер атура бани). После удаления растворителя остаток растворяют в разбавленном растворе едкого натра, смесь два раза экастрагируют хлороформом, водный щелочной раствор отделяют, подкисляют экстрагируют хлороформом, сущат и упаривают. Остаток очищают хроматографией на коленке (силикагель). Полученное таким образом вещество используют без дальнейшей очистки.
13
Б. 4. (2-метилмер а:птоэтоКси) -2-метОКсибензальдегид 9,7 г 4- (2-метил,мер:Каптоэтокси) -2-аксибе11зальдеги,да вместе с 6,7 г третичного бутилата калия растворяют в этаноле, добавляют 4,3 мл диметилсульфата и в течение 3 час нагревают с об-ратным холодилышком. По истечении этого времени добавляют еще диметилсульфат и еще в течение 1 час Нагревают. После отгоики этаиола к остатку прибавляют смесь вода - хлороформ, добавляют 2 н. раствор едкого натра, отделяют органичеокую фазу, промывают водой, сушат и упаривают; т. пл. 99-100°С (из циклогексана).
В. Морфолид 4- (2-метилмар«а1Итоэтокси)-2-метоКситиобе|Нзойной кислоты. Получают аналогично примеру 26 из 4- (2-метилмвркаеТОЭТ01КСИ) - 2-метоКсибензальдегида; т. пл. 131 -132С (из этанола).
Г. Хлоргидрат 2- 2-л1етокси-4- (2-метилмер«аптоэтокаи) -фенил -1Н-имндазо 4,5-6 пиридина; 5,4 г морфол.ида 4- (2-1метнЛМеркаптоэтокси) -2-метакситиоббнзойной .кислоты вместе с 1,2 мл йодистого метила в 50 мл ацетона в течение 1,5 час нагревают с обратным холодильни1ком. После охлаждения удаляют растворитель и полученный оиропообраЗНый остаток с 3,6 г 2,3-диаминопириди«а в 20 мл гликоля в течение 1,5 час «агревают до 120°С, разбавляют водой и экстрагируют хлороформом. Затем к органической фазе добавляют 3 н. соляную кислоту, выделившийся желтый осадок отсасывают; т. пл. 197-199С (из Метанола).
Пример 45. Хлорлидрат 2- 2-метокси-4-(2-этилмеркаптоэтоКси) -фенил ЛН-имидазо 4,5-6 .пиридина.
Получают аналогично примеру 44 лз морфолида 4- (2-этилмеркаптоэтОКСи) -2-метокситиобензойной кислоты и 2,3-д.иами1напириди1на. Очистку целевого продукта осуществляют путем хроматопрафиИ на силикагеле и осаждения хлорги.драта лосре-дством растворения основании в ацетО|Не и прибавления избытка КС1 в эфире; т. пл. 195-196 С.
Пример 46. Хлоргидрат 2- 2-метокси-4-(3 - метилмеркаптопропокси) - фенил - 1Н-имидазо 4,5-6 пиридина.
Получают апалогичио .примеру 44 из мор. фолида 4- (3-мет.ил.меркаптопропокси) -2-метокоитиоббНзойной кислоты и 2,3-диаминоп.ириди.на; т. пл. 189-19ГС (разложение).
Пример 47. Хлоргндрат 2- 2-метокси-4-(3-этилмеркаптопропокси) -фенил -1Н-имида30 4,5-6 пиридина.
Получают аналогично примеру 44 из морфолида 4-(3-этилмеркаптопропокси) -2-метокситиобензойной кислоты и2,3-диаминопиридина; т. пл. 183-185°С (разложение).
Пример 48. 2- 2- (2-мет.илмеркаптоэтокои) -4-метоксифенил -1Н-имидазо 4,5-6 пиридина.
Получают аналогично примеру 44 из морфолида 2. (2-метилмеркаптоэтокси) -4-Мето14
кситиобензойной кислоты и 2,3-диаминопирИдниа; т. ил. 204-206 С (разлолчение).
Пример 49. Хлоргидрат 2- 2- (2-этилмеркаптоэтокси) -4-мето.кс 1фепил . 1 Н-ашида30 4,5-6 пиридина.
Получают аналогично примеру 44 из морфолида 2- (2-этилмеркаптоэтокси) -4-метОкситиобензойной кислоты и 2,3-диамииоп1иридипа; т. пл. 193-195С.
Пример 50. Хлоргидрат (3-метилмеркапто.пропокси) -4-метоксифенил -1П-имидазо .4,5-6 пиридина.
Получают аналогично примеру 44 из морфолида 2- (3-метилмерка.пто:пропоксн) -4-метокситиобензойной кислоты ц 2,3-диаминоп1 ридина; т. нл. 191 -193°С.
Пример 51. Хлоргидрат 2- 2- (З-этил. мерка.птопропокси) -4-метоксифенил -1Н-имидазо 4,5-6 пиридииа.
Получают аналогично примеру 44 из мор. фолида 2-(3-этилмеркаптопропокси)- 4 -метокситиобензойной кислоты и 2,3-диамииопиридина; т. пл. 187-189Х.
Пример 52. Хлор.гидрат 2- 2,3,4-триметоксифенил) -1Н-имидазо- 4,5-6 -пиридина.
Получают аналогично примеру 26 из морфолидметилйодида 2,3,4-триметокситиобензойной кислоты (т. пл. 147-150°С) и 2,3-д«аМИнопиридпна; т. пл. 231-233°С (разложение). Пример 53. Хлоргидрат 2- (2-метокси-3,4-метилендиокси-фенил) -1Н-имидазо 4,5-6 пиридина.
Получают аналогично примеру 26 из морфоли.дметилйодида 2-меток1СИ-3,4- метилендио.кситиобензойной кислоты (т. пл. 109-111°С) и 2,3-диаминоцириди«а; т. пл. 266-268°С.
Пример 54. Хлоргидрат 2- (2,4-диметокси-З-оксифенил) -1П-имидазо 4,5-6 пиридина.
Получают аналогично примеру 26 из морфолидметилйодида 2,4-диметокси-З-окситиобензойной кислоты и 2,3-диаминопиридииа; т. пл. 115-118°С.
Пример 55. Хлоргидрат 2- (2-;метокси-4-хлорф&нил) -1Н-имидазо 4,5-6 иириди.на.
Получают аналогично примеру 26 из морфол идметилйадида 2-метокси-4-хлорТ Иобензойной кислоты и 2,3-диаминопириди1на; т. пл. 302-ЗОБ С.
Пример 56. Хлоргидрат 2- (2--метокси-4-метилфен1Ил) -1П-ИМидазо 4,5-6 пиридина.
Получают аналогично примеру 26 из морфолидметилйодида 2-метоКси-4-.метилтиобензойно1( кислоты и 2,3-диамгл опиридина; т. пл. 256С (разложение).
Пример 57. Хлоргидрат 2- (2-этокси-4-мет 1лфенил) -1П-имидазо 4,5-6 пиридина.
Получают аналогично 26 из морфол и дметилйоди да 2-этокси-4-метилтиобензойнсй кислоты (т. пл. 142-144С) и 2,3-диаминслиридина; т. пл. 224-225С (разложение).
Пример 58. Хлор.гидрат 2- (2-метокои-4-метилмеркаптофснил) .зо 4,5-/.) пиридина.
Получают аналогично примеру 26 из морфолида 2-окси-4-метилмер|каптобензой ой кис. лоты (т. пл. 124-129°С) и 2,3-диа.лшногаирндина; т. пл. 232-234°С.
Пример 59. Хлоргидрат 2- (2-метОКси-5-метилмеркаитофеиил) - 1Н-имидазо 4,5-& пиридина.
Получают аналогично примеру 26 из морфолида 2-метОК1СИ-5-.метиЛМеркаптобензойной кислоты (т. пл. 106-.108°С) и 2,3-диаминопиридина; т. пл. 247-248°С.
Пример 60. Хлоргидрат 2- (2-метокси- 4 -этилмеркалтофенил) -1Н-имидазо 4,5-6 пиридина.
Получают аналогично пржмеру 26 из морфолида 2-л1етокси-4-эт«ЛМбр.калто бензойной кислоты п 2,3-диамннопиридш1а; т. пл. 215- 217°С.
Пример 61. Хлоргидрат 2- (2-метилмеркантофенил) -1Н-имидазо 4,5-6 пиридина.
Получают аналогичою првмеру 26 из морфолидметилйодида 2-метилМерка НтотиОбензойной кислоты и 2,3-диа минотеиридина; т. пл 185-187 С.
Пр«,мер 62. Хлортидрат 2- (2,4-;бисметилмеркантофенил) -1Н-.имидазо 4,5-6 ниридииа.
Получают аналогично примеру 26 из морфолядметилйодида 2,4-бисметилмерка.птотиобензойНой кислоты и 2,3-днаминолиридина; т. пл. 249-250°С.
ПрИ1Мер 63. Хлоргидрат 2- 2- (2-метилмерка:Птоэтоа си) -4-метил1мерка:Птофенил -1Н. -имидазо ,5-6 ниридииа.
Получают аналогично нримеру 26 из морфолидметилйодида 2- (2-метил 1еркаптоэтокси) -4-метилмер1калтотиобензойной кислоты и 2,3-диаМИ|напиридина; т. пл. 180-182С.
Пример 64. Дихлоргидрат 2. 2 -(2-диэтиламиноэтокси) -4-iMeтиЛlфelHИл -1 Н-имида30 4,5-6 .пиридина.
Получают аналогично примеру 26 из морфолидметилйодидхлоргидрата 2- (2-диэтил.. ами|Ноэтокси) -4-метилтнобензойной кислоты и 2,3-диа:миио1ниридина; т. пл. 221-223°С.
Пример 65. Хлоргидрат 2- {2-аллилокси-4-метоксифенил) -1Н-имидазо 4,5-6 пиридина.
16,5 г морфолида 2-аллило;кси-4-1метокс1гбензойной кислоты и 7,1 г 2,3-диаминопир:идина тщательно смешивают и измельчают в по рошОК, затем, размешивая, по каплям добавляют 30 мл хлорокиои фосфора. З.атем реакционНую смесь в течение 3 час нагревают с обратным холодильником, после этого хлорокись фосфора удаляют, остаток смешивают с ледя«ой водой. Подщелачивают аммиаком, экстрагируют хлороформом, органический ра CTiBop экстрагируют 2 и. соляной кислотой, nOiBTopHO подщел:ач1и;вают аммиаком, снова экстрагируют хлороформом, хлорофорМиый раствор сушат, обрабатывают активным углем, ф.ильтруют .и упаривают. Остаток растворяют в ацетоне и осаждают свегло-желтый
хло 1гидрат р:аствором ПС в эфире; т. ПЛ. 189-191°С.
Пример 66. Хлоргидрат 2- (2,4,5-трИ1метоксифеннл) -Ш-имидазо 4,5-6 пиридина.
А. 2- (2,4,5-триметоксифе1нил)-1,3-дитиоланиййодид. 50 г 1,2,4-триметоксибензола и 150 г 2-метилмеркапто-1,3-Д|Итиоланий иметосульфата размешивают в 600 мл ледящой уксусной кислоты в течение 4 час при темлера.
туре бани 70°С. Затем удаляют растворитель, остаток растворяют в смеси .хлороформ - вода, водную фазу смешивают с избытком раствора йодида калия, при этом ородукт выделяется в виде окрашенных в оранжевый
цвет кристаллов, которые используют далее без очисткой.
Б. Хлоргидрат 2- (2,4,5-тримето1КСифенил)-1Н- мидазо 4,5-6 пиридина.
3,8 г 2- (2,4,5-триметоксифенил)-1,3-дитиоланиййодида и 2,2 г 2,3-диаминопиридина в 40 мл гликоля в течение 10 мин нагревают до 200°С. После охлаждения экстрагируют простым эфиром и затем хлороформом. Хлороформный раствор экстрагируют 2 н. соляной
кислотой, желтый осадок отсасывают и оерекристаллизовывают из гликоля; т. пл. 278- 280°С.
Пример 67. Хлоргидрат 2- (2,4,6-триме.
токсифанил) -1Н-имидазо 4,5-6 пиридина.
А. 2- (2,4,6-триметоксифенил) 1,3-дит1иоланиййодид. 33,6 г флороглицинтриметилового эфира и 105 г метосульфата 2-метилмер1каПто 1,3-дитиолания в 200 мл ледяной уксусной
кислоты в течение 6 час выдерживают при , осажденные после стояния в течение но.. чи кристаллы отсасывают, растворяют в вода и йодид осаждают раствором йодистого калия; т. пл. 153-154°С.
Б. Хлоргидрат 2- (2,4,6-тримето1кснфенил)-1Н-имидазо 4,5-6 пиридина.
4 г 2- (2,4,б-тр1иметоксифенил) -1,3-дитиоланиййодида, 2,2 г 2,3-диаминопиридина и 5 г среднего умсуонокислого свинца в 75 мл
гликоля в течение 10 мин нагревают, затем отфильтровывают от осажденной 1ови«цо1вой соли, фильтрат разбавляют водой и осажден, ный продукт отсасывают. После растворения в метаноле, содержащем НС1 продукт очащают на колОНке с силикагелем (растворитель хлороформ - .метанол 9:1); т. пл. 241-244°С (из этанола).
Пример 68. Хлоргидрат 2- (2,4-диоксифенил) -1Н-имидазо 4,5-6 пиридина.
Получают аналогично примеру 67 из 3-окси-4- (Г,3-дитиациклопентилиден - (2) - циклогексадиен -2,5) -она- (I) и 2,3-диаминопиридина; т. пл. 298-30 ГС.
Пример 69. Хлогидрат 2- (4-диметиламинофенил) -1Н-имидазо 4,5-6 пиридина.
Получают аналогично примеру 67 из 2. (4-диметиламинафенил) - 1,3-тиоланиййодияа и 2,3-диаминопиридина в н-пропаноле; т. пл. 337-339°С.
Пример 70. Хлоргидрат 2- (2-метокси17
-4-диметнла1МИ11офенил) ЛН-нмидазо 4,5-6 пиридина.
А. 2- (2-метокси- 4 -ди-метиламинофенил) -1,3-дитиола1ннййодид. 22,6 г 3-диметиламиноанизола, 43,2 г метосульфата 2-метилл1ер:каптр-1,3-.д:итиолания, 150 мл ледяной уксусной кислоты и 22,5 мл пиридина, в течение 0,5 час нагревают с о-братным холодильником. После охлаждения выливают в водный раствор йодистого калия, осажденный продукт отсасывают и сушат; т. пл. 189-195°С (из диметилфор мам1ида).
Б. Хлогидрат 2- (2-метокси-4-ди1метиламииофенил) -1Н-и:мидазо 4,5-6 пиридина. Получают аналогично примеру 40 из 2. (2--метокси-4-диметиламинофенил) -1,3-дитиоланиййодида и 2,3-диаминапириди1на; т. пл. 258- 2бО°С («3 метано-ла)
Пример 71. Хлоргидрат 2- (2-метилсульфинилфглил) ЛН-имидазо 4,5-6 пиридина.
1,35 г 2- (2-1метилмер:каптофенил)-1Н-И1МИдазо 4,5-6 пиридина растворяют в 20 мл ледяной уксусной кислоты и по каплям добав. ляют 0,64 г 30%-ной перекиси вадородл, растворенной в 5 мл ледяной уксусной кислоты. После отстаивания в течение ночи разбавля. ют водой, пейтрализуют бикарбонато1М «атрия и осажденный продукт отсасывают и сушат. Путем добавления АС1 в эфире к метанольному раствору вещества получают бесп ветный хлоршидрат; т. пл. 205-210°С.
Пример 72. Хлоргидрат 2- (З-метилсульфонилфения) ЛН-ИМидазо 4,5-6 пиридина.
450 мг хлоргидрата 2- (2-мегил1меркаптофенил) -1Н-имидазо 4,5-о пиридина и 370 мг 30%-|Ной перекиси водорода в 20 мл ледяиой уксусной кислоты в течеиие трех часов натре., вают до 70°С. После уларищаиия и растирания € летролейным эфиром выкристаллизовывается желаемый продукт; т. пл. 259-262°С (из пропанола).
Пример 73. Хлоргидрат 2- 2- (2-.метилсульфинилэтокси) -фенил -1Н-имидазо 4,5-6 пиридина.
А. Хлоргидрат 2- 2. (2-метилмеркалтоэтокси) -фенил ЛН-имидазо 4,5-6 пиридина. Получают аналогично примеру 26 из морфолидметилйодида 2- (2-метилмер1ка Птоэтокси)тио-банзойной кислоты и 2,3-диаминапи1р1идина; т. пл. 138-140°С.
Б. Хлоргидрат 2- 2- (2-.метилсульфинилэтокси) -фенил -1Н-имид.азо 4,5-6 пиридина.
4,3 г хлоргидрата 2- 2- (2-1метил меркалтоэтокси) -фенил -1Н-имидазо 4,5-6 пиридина и 1,5 г 30%-ной перекиси водорода в 100 мл ледяной уксусной кислоты -перемешивают в течение 2 час при компатной температуре и исходную смесь оставляют стоять в течение ночи. Затем разбавляют водой, иейтрализуют бикарбанатОМ и экстрагируют хлорофор мом. Хлороформный экстракт упаривают, остаток растворяют в ацетоне и хлоргидрат осаждают pacTiBopOLM НС в метаноле; т. пл. 163-165°С.
При.мер 74. Хлоргидрат 2- 2- (2-,метил18
сульфонилэто:кси) - 4-метоксифенил - 1Н-им1 дазо 4,5-6 пиридина.
Получают аналогично примеру 73 из хлоргидрата 2- 2- (2-метилмеркалтоэто1Кси) -4-метокоифенил -1Н-имидазо 4,5-6 пиридина; т. пл. 231-232°С.
Пример 75. 2- 2- (2-этилсульфин:илэтокси) -4-:метоксифенил -1Н-имидазо 4,5-6 пиридин.
Получают аналогично примеру 73 б из хлоргидрата 2- 2- (2-этилмер.ка1Птоэтокси) -4-.метоксифенил -1Н-имидазо 4,5-6 лиридина; т. пл. 188-189- С.
ПрИМер 76. 2- 2- (3-метилсульфи«илпропокси) -4-.метаксифенил -Ш-имидазо 4,5-6 пиридин.
Получают аналогично лримеру 73 б из хлоргидрата 2- 2- (3-метиЛМер;каптопролокси) -4-мето«сифенил - -Шнимидазо 4,5-6 лиридина; т. лл. 132-133°С.
Пример 77. 2- 2- (3-этилсульфиНИЛЛропо.кси) - 4-1мето1К сифенил - 1Н-имидазо 4,5-6 пиридин.
Получают аналогично лримеру 73 б из
хлоргидрата 2- 2-(3-этилмеркаптопропокси)4-метоксифенил -1Н-нмидазо 4,5-6 пирид.ина; т. пл. 126-127°С.
При.мер 78. Хлоргидрат 2- (2-метокси-4-метилсульфинилфенил) ЛН-имидазо 4,5-6
пиридина.
6,6 г 2-(2-Метокси-4-метилмеркаЛтофенил). -1Н-ИМидазо 4,5-6 лиридина растворяют Б 100 мл .хлороформа и при температурах от -15 до -20°С в течение 5 час по каллям
лрибавляют раствор 2,96 г З-лерекиси хлорбензойной кислоты в 600 ,мл хлороформа. Затем экстрагируют раз бавлен-ным раствором бикарбоната натрия, хлороформ1ный раствор сушат и упаривают. Остаток очищают на колонке с силвкагелем (растворитель хлоро. форм - метанол 9:1). Путем добавления ра.. створа НС1 в эфире к .метанольному раствору основания, получают желтый хлоргидрат; т. пл. 154-155°С.
Пример 79. Хлоргидрат 2- (2-мето.кси-4-мети тсульфонилфенил) - 1Н-имидазо 4,5-6 .пиридина.
Получают аналогично примеру 72 из хлоргидрата 2- (2-метокси-4-метил1мерк:алтофенил) -1Н-имидазо 4,5-6 лиридина; т. пл. 240- 242°С.
Пример 80. Хлоргидрат 2- (2-метокси-4-этилсульфиннлфенил) -1Н-имидазо 4,5-6 пиридина.
Получают аналогично примеру 78 из 2-(2метокси -4-этилмеркаптофен:ил) -1Н -имидазо 4,5-6 пиридина; т. пл. 121-Л23Т.
81. 2- 2- (2-метилсульфинилэтокси) -4-метилмеркаптофенил - 1Н-имидазо
4,5-6 лиридии.
Получают аналогично лримеру 78 из (2--метилмер|калтоэтокси) - 4-метилмеркалтофенил -1Н-имидазо 4,5-6 пиридина и 1 эквивалента 3-хлорнадбензойной кислоты; т. пл.
191-192°С (из ацетона).
IIpHMejj 82. 2- 2- (2-мет1НЛсульфи)111лэтокси) -4-метилсульфниияфемил -1 Н-ими-да30 {4,5-6 лиридин.
Получают аналогично npi-tMepy 78 из (2-метилсульф11Н1Илэтокси) -4-метилмеркаптофенил -1Н-имидазо 4,5-Ь пиридина и одного эквивалента 3-хлорнадбензойпой кислоты; т. пл. 190-19ГС.
II р-Ижер 83. Хлоргидрат 2- (2. (2-метилсульфинилэтоксн) - 4 - метилфенил - 1Н-имидазо 4,5-6 пиридина.
Получают аналогично првмеру 73 б из хларгидрата 2- 2- (2-метилмер1ка:птоэтокси)-4-метилфвиил ЛП-имидазо 4,5-6 пиридина; т. пл. 191 -192°С (из ацетонаэфира).
. 84. Хлоргидрат (2-метилсульфинилэтокси) -4-хлорфенил - 1Н-имидазо 4,5-6 Пи.рИдина.
Получают аналогично .примеру 73 б из хлоргидрата (2-метилмеркаптоэтокси) -4хлорфспил ЛН-имидазо 4,5-6 пиридина; т. пл. 221-222°С (из ацетонаэфира).
Пример 85. 2. 2-метокси-4- (2-|Метилсульфипилэтокси) -фенил -1П-импдазо 4,5-6 пиридин.
Получают а налогично примеру 73 б из хлоргидрата .2- .СКСи-4- (2-MeTHviMeptKanтоэтокси) -фенил --1П-.И|Мидазо 4,5-6 пиридипа; т. лл. 204-205°С.
.мер 86. 2-- 2-метокси-4- (2-этилеульфиннлэтокси) -фенил - 1Н-иМИдазо 4,5-6 пиридин.
Получают аналогично примеру 73 б из хлоргидрата 2- 2-|метокси-4- (2-этил1мерка|Птоэтокси) -фенил ЛП-имидазо 4,5-6 пиридина; т. пд. 217-219°С.
П,р и м е р 87. 2- 2. метокеи-4- (3-метилеульфипилпропокеи) -фенил -Ш-имидазо 4,5-6 пиридин.
Получают аналогично примеру 73 б из хлоргидрата 2- 2-метокси-4- (3-метил1мер1каптолр.опокси) -фенил ЛП-имидазо 4,5-6 пиридина; т. пл. 179-180°С.
Пример 88. 2- 2--мето1кси-4- (3-этилсульфинпл.пропокси) -фенил -1П-имидазо 4,5-6 пиридина.
. Получают аналогично при.меру 73 б из хлоргидрата 2- 2-метокеи-4- (3-этилмеркаитопрСПОКСи) -фенил -1П-имидазо 4,5-6 лиридина; т. лл. 167-168°С.
Пример 89. 2- (2-метокси-5-метил.еульфинилфенил) -1П-имидазо 4,5-6 пиридин.
Получают аналогично при1меру 78 из хлоргидрата 2- (2-метокси-5-метиЛмеркалтофенил)-1П-нмндазо 4,5-6 пирлдина; т. пл. 211 - 212°С.
Пример 90. 2- (2-метокеи-5-метиЛеульфонилфенлл) -Ш-нмидазо 4,5-6 пиридин.
Получают аналогично лримеру 72 из хлоргидрата 2- (2-метоКси-5-метилмер:ка;птофе1Нил) -1Н-имидазо 4,5-6 пиридина; т. пл. 240- 24ГС.
П|риме1р 91. 2- (2,4-ди:метожоифенил)-1П-№Мидазо 4,5-6 пиридинакись- 4.
1 г 2- (2,4-димето1Ксифенил) -1Н-имидазо
4,5-6 ниридина и 1,35 г 3-хлорнадбензойиой кислоты в 15 мл ледяной уксусной кислоты в течение 15 час перемешивают при 60°С. Затем перекристаллнзоеывают из 2 п. уксуаюй кислоты при добавлении активированного угля. Очищают путем кипячения с ацетоно м; т. пл. 266-267°С.
При:мер 92. Хлоргидрат 2- (2,4-диметоксифенил) -3-метил-ЗН-имидазо 4,5-6 пиридина.
3,5 г хлоргидрата 2-(2,4-диметоксифенил)-Ш-имидазо 4,5-6 пиридина и 2,7 г третичного бутилата калия вводят в 40 мл диметилформамида и по каплям добавляют 3,6 г йодистого метила. Затеям перемешивают в течение 2 час прн комнатной температуре, затем упаривают, остаток растворяют в смеси хлороформ/вода, органическую фазу отделяют, сушат и упаривают. Продукт очищают хроматографией на колонке, затем из раствора в ацетоне осаждают лродукт, прибавляя НС1 в эфире; т. пл. 196-197°С.
ПрИМе1р 93. Хлоргидрат 2- (2-о.кеифе нл) -3-метил-ЗН-имидазо 4,5-6 пиридиаш. Получают аналогично примеру 92 из 2- (2окснфеннл) -Ш-имидазо 4, ниридина п йодистого :метила; т. пл. 215-216°С.
Пример 94. Хлоргидрат 2- (2-окси-4-метоксифенил) -3- (3-океипролил) - ЗП-имидазо 4,5-6 пиридина.
Получают аналогично примеру 92 из 2- (2-ок€и-4-мето1Ксифенил) -Ш-имидазо 4,5-6 пиридина и 3-бромпропанола; т. пл. 154-155°С.
П|ример 95. Хлоргидрат 2- (2,4-диметоксифенил) -З-бензил-ЗН-имидазо 4,5-Ь пирид(ИНа.
Получают аналогично примеру 92 из 2(2,4-дргмето1Ксифенил) -Ш-имидазо 4,5-6 ни)идина и бензилбромида; т. пл. 148-150°С. IlpHiMeip 96. Дихлоргидрат 2- (2,4-дИМетоксиф&нил) -3- (2-диэтилаМиноэтил) -ЗП-имидазо 4,5-6 ниридина.
Получают аналогично примеру 92 из 2-(2,4-димето;кеифенил) -Ш-имидазо 4,5-6 пиридина и 2-диэтиламиноэтилхлорида при темнературе 80°С; т. пл. 185°С.
Пример 97. Дихлоргидрат 2- (2,4-диметоксифенил) -3- (З-д.иметиламинонронил) -ЗП-имидазо ,5-6 ли1ридина.
Получают аналогично лримеру 92 из 2-(2,4-ди.метод Сифенил) -Ш-имидазо 4,5-6 пиридина и З-диметилаМинолропилбромида лри темлературе 70°С; т. пл. 190-192°С (разложение) .
П|ри:мер 98. 2- (2-мето:кои-4-ббнзилоксифенил) ЛН-имидазо 4,5-6 пиридин.
Получают аналогично примеру 10 из морфолида 2-мето,кси-4-бензило1Ксибензойной кислоты и 2,3-д«аминол1Иридин;а; т. лл. хлоргидрата 218-219°С (разложение).
Пример 99. 2- (2,4-диметокеифенил)-3-бутил-ЗП-имйдазо 4,5-6 пиридин.
Получают аналогично при.меру 10 из морфолида 2,4-димет01К1СибензоЙ1Ной кислоты и 3-амино-2-бутиламииш1Ир«дина; т. пл. хларгидрата 218-219°С.
Пример 100. 2- (2-метакои-4-о.ксифенил) -1Н-имидазо 4,5-6 пиридин.
Получают аналогично примеру 10 пз морфолида 2-меток.си-4-оксибензойной кислоты и 2,3 диа1минопиридина; т. лл. хлоргидрата 230-231°С.
ПрИмер 101. 2- (2-это«Ои-4-этиЛмер1каптофенил) -1Н-имидазо 4,5-Ь пиридин.
Получают аналогично примеру 10 из морфолида 2-этокси- 4 -зтилмеркаптобензойной ки1слоты и 2,3-диа1МИ1Нопир1едина; т. пл. хлоргидрата 198-199°С (разложение).
Пример 102. 2- { 4-метокси-2- 13- (4-метил - 1 - пиперазинпл) - пропокси - фенил-j -1Н-имидазо 4,5-6 ,пир«дин.
Получают аналогично примеру 21 из 2- 4-мето1КСи-2. (3-хлорН рОПОКси) - фенил -Ш-Имидазо 4,5-6 пиридина и 1-метилеаперазина; т. пл. трпхлортидрата 248°С (разложение) .
При.мер 103. 2- 4-метокси-2- (2-тиоморфолиноэтокси) -фенил -Ш-ямидазо 4,5-6 пи|ридин.
Получают аналогишю примеру 21 из 2- 4-метокси-2- (2-хлорэто Кси) -фенил -1Н-пмидазо 4,5-6 пиридина -и тиоморфолина; т. пл. 158-160°С.
Пример 104. 2- (2-фтор-4-метоксифенил) -Ш-имдадазо 4,5-6 пиридин.
Получают аналогично 1 из 2-фтор-4-1мето1Ксибвнзойной .кислоты « 2,3-диаминопиридина; т. пл. хлоргидрата 237-238°С (разложение).
При.мер 105. 2- (4-фтор-2-метоКС.ифенил) -1Н-и.мидазо 4,5-6 пиридин.
Получают аналогично примеру 1 из 4-фтор-2-|Мето(ксибеизойной кислоты и 2,3-диаминапирИДйна; т. пл. хлоргидрата 235-236°С (разложение).
Пример 106. 1- (2,4-диметилфенил)-1П-пмидазо 4,5-6 пиридин.
Получают аналогично примеру 1 из 2,4-диметилбензойной кислоты и 2,3-диа(минопиридина; т. пл. хлоргидрата 185°С.
ПрИМер 107. 2- (4-аМИНофенил) -1Н-имидазо 4,5-6 пиридин.
Получают 1аналогично иримеру 1 из 4-адетоаминобензойной к гслоты и 2,3 диаминопиридина и последующего нагревания в течение 15 МИН с 2 н. соляной кислотой; т. пл. дихлоргидрата 300°С.
При.мер 108. Хлоргидрат 2- (2,6-диметоксифенил) -1Н-имидазо 4,5-6 пиридина.
9,1 г 2,б-Д|Иметаксибензойной кислоты и 5,5 г 2,3-диаминопир.идина в 100 мл хлорокиси фосфора IB течение 3 час нагревают с обратным холодильником, затем хлорокись фосфора центрифугируют и остаток осторожно разлагают ледяной водой. Полученный раствор фильтруют, нейтрализуют карбонатом «алия и подщелачивают «ондентрированным аммиаком. Полученную суспензию три раза экстрагируют хлороформом, органическую фазу сушат над сульфатом магния, фильтруют, удаляют растворитель и оставшийся остаток растворяют :в 50 мл раствора НС1 в метаноле, затем доба вляют 100 мл изопропанола п оставляют стоять в течение иочп в холодильнике. Осажденный осадок отсасывают и промывают простым эфиром; т. пл. 250-254°С.
При.мер 109. Хлоргидрат 2- (2-пропокси-4-метилфенил) -1Н-имидазо 4,5-6 пиридина.
Получают аналогично примеру 108 из морфолида 2-пронс КСи-4-метил бензойной «ислоты; т. пл. 221 223°С (разложение).
Пример 110. Хлоргидрат 2- (2-бутО|Кои-4-метилфенил) -1П-имидазо 4,5-6 пиридина.
Получают аналогично примеру 108 из морфолидо 2-буто1Кси-4-метилбензойной «ислоты; т. пл. 211-213° С (разложение).
Пример 111. Хлоргидрат 2- (4-метилмеркаптофенил) -1П-имидазо 4,5-6 пиридина.
Получают аналогично примеру 108 4метилмеркаптобензойной кислоты; т. пл. 230-232°С.
Пример 112. Хлоргидрат 2- 2- {2-метилмеркаптоэтокси) -5-метилмеркантофенил -Ш-имидазо 4,5-6 пиридина.
50 г морфоЛИдйодида S-метил- 2- (2-метилмеркаптоэтокси) - 5-метилмеркапто - тиобензойной кислоты, полученного посредством взаимодействуя морфолида 2- (2-метилмеркаптоэтокси) -5-метилмерка1Пто -тиобензойной кислоты с йодистым .метилом в -метаноле, и 15 г диаминопиридина в 150 мл гликоля в течение 3 час нагревают до , после охлаждения разбавляют водой добавл.яют 30 мл
коищентрированного ам.мпака, э;кстрагируют хлороформом, органическую фазу промывают водой, затем .добавляют 2 н. соляную кислоту. Выделившийся осадок отсасывают и перекристал7изовывают из метанола; т. пл. 190-
19ГС.
При.мер 113. Хлоргидрат 2- (2-метокси-4-пронилмеркаптофен1Ил) -1Н-нмидазо 4,5-6 пиридина.
Получают аналогично примеру 108 из морфолида 2-метокси-4-пропилмеркаптобензойной кислоты; т. пл. 203-204°С (разложение).
Пример 114. Хлоргидрат 2- (2.-этакси-4-пропилмеркаптофенил) - 1П-имидазо 4,5-6 пиридина.
Получают аналогично примеру 108 из морфолида 2-этокси-4-пропилмеркаптобензойной кислоты; т. пл. 182-183°С.
П.ример 115. Хлоргидрат 2- (З-метокси-4-бут1итмеркаптофен1 1л) - 1Н-имидазо 4,5-6 пиридина.
Получают аналогнчно лримеру 108 из морфолнда 2-метокси-4-бутилмеркаптО|бе)13ойной кислоты; т. пл. 203-204°С.
Пример 116. Хлоргидрат 2- (2-этокси-4-бутилмеркаптофенил) - 1П-имидазо 4,5-6 пиридина.
Получают аналогично иримеру 108 из морфолида 2-зтокси-4-бутилмер1каптобензоЙ1юй кислоты; т. пл. 207-2б8°С.
Пример 117. 2- (4-метилсульфИННлфенил) -1Н-им1Идазо 4,5-Ь пиридин.
5,9 г хлоргидрата 2- (4-мет1Ил:мер1ка1птофенил)-1Н-имидазо 4,5-6 пиридина растворяют в 100 мл ледя.ной yiKcycHou кислоты и при темле.ратуре 10°С добавляют 2,4 г перекиси водорода. Затем перемешивают в течение 3 ча-с, сста вляют стоять в течение ночи в холодильнике и 10 час ;при Комнатной температуре, лодщелаЧизают а1м.миаком и несколько раз экстрагируют хлороформом. Исходный материал отделяют хро матографией на .колонке; т. ил. 240-242°С.
Hip и мер 118. 2- (2-этс кси-5-метилсульфинилфенил) -Ш-имидазо 4,5-6 пиридин.
Получают .а налогич.но примеру 117 из 2-(2-этокси-5-мети.тмерка1Птофенил) -Ш-имидазо 14,5-6 .пиридина; т. пл. 197-198°С.
Пример 119. 2- 2- (2-метилсульфинилэтокси) -5-1метил1мерка:Птофенил -1Н-иМидазо 4,5-6 пиридин.
Получают а.налогичНо 117 из хлоргидрата 2 - 2 - (2 - метилмеркантоэто:каи) -Бметилмеркаптофенил -1Н-имидазо 4,5-6 пиридина; т. шл. 189-190°С.
Пример 120. 2- {2-этокси-4-этилсульфи«илфевил) -Ш-Имидазо 4,5-6 пиридин.
Получают аналотично примеру 117 из хлоргидрата 2- (2-зтокси-4-этилмеркаитофе«ил) -1Н-«мидазо 4,5-6 пиридина; т. ил. 166-167С.
121.2- (.2-1мето1КСи-4-1Пропилсульфинилфенил) -1Н-имидазо ,4,5-6 пиридин.
Получают аналогичио .примеру 117 из хлоргидрата 2- (2-метокои-4-1Про;пил мер,ка.птофенил) -1Н-и.Г1Идазо 4,5-6 .пиридипа; т. пл. 182-183 С.
При.мер .122. 2- (2-этоКои-4-пропилсульфинилфеннл) -1Н-(Имиаазо 4,5-6 пи.ридин.
Получают аиалогично примеру 117 из хлоргидрата 2- (2-этакси-4-;про.пил1мер|каптофенил) -1Н-имидазо 4,5-6 пиридииа; т. пл. 182-183°С (разложение).
Пример 123. 2- (2-этакси-4-бут1ИЛсульфинилфенил) -1Н-имидазо 4,5-6 .пиридин.
Получают аиалотично при.меру 117 из хлоргидлата 2- (2-этс«си-4-бут«Л1мер.каптофенил) -1Н-ими.дазо 4,5-6 пиридина; т пл. 185-185°С.
Пример 124. Хлоргидрат 2- (4-метилсульфонилфенил) -1Н-имидазо 4,5-6 пиридина.
6,95 г хлоргидрата 2- (4-метилмер:ка1Птофенил) -1Н-имидазо 4,5-6 ииридина растворяют в 100 мл ледяйой уксусной кислоты, до|ба1вляют 8,5 г 30%-ной перекиси водорода и в течение четырех дней выдерживают при комнатной температуре. После о-чист ки на колонке с силикагелем растворяют .в ацетоне и хлоргидрат осаждают раствором НС1 в метаноле; т. пл. 286°С.
Пример 125. 2- 2-этокси-4-этилсульфолилфенил) ЛН-имидазо 4,5-6 пиридин.
400 мг хлоргидрата 2- (2-это.кси-4-этилмеркаптофенил) - Ш-им«дазо 4,5-6 пиридина
вместе с 0,5 мл 30%-ной перекиси водорода растворяют в 30 мл ледяной уксусной «ислоты, оставляют стоять в течение «очи и затем в течение 1 час нагревают до 90°С, после ох лаждения разбавляют водой, нейтрализуют бикарбонато1м натрия, экстрагируют хлороформо(М .и оргапичеокую фазу после сушки упаривают и остаток очищают; т. пл. 207- (из ацетона).
П р и-М е р 126.2- (2-метокси-4-пропилсульфонилфснил) -1Н-имидазо 4,5-6 пиридин.
Получают анало:гично примеру 125 из 2(2-мето1Кси-4-пропилмеркаптоф&нил) -Ш-имидазо 4,5-Ь ,пириди,на; т. пл. 219-220 С.
Пример 127. 2- (2-этоКси-4-бутилеульфонилфенил) -1Н-имидазо 4,5-6 пиридин.
Получают аналогично примеру 125 из 2. -(2-этокси-4-1бутилмер.каптофенил) -Ш-имидазо 4,5-6 пиридина; т. пл. 156-157°С.
Пример 128. Дихлоргидрат 2- 2-метокси-4- (2-диметиламиноэто1КСи) -фенил -1Н -имидазо 4,5-6 пиридина.
А. Хлоргидрат 2- 2--метокси-4- (2-хлорэтокси) -фенил -1Н-имидазо 4,5-6 пиридина.
14 г морфолида 2-метокси-4- (2-оксиэтокси) -бэнзой.чой 1КИСЛОТЫ с 7,1 г 2,3-диаминопиридина в 100 мл хлорокиси фосфора в течение 1,5 час нагревают с обратным холодильников. Затом добавляют ледяную воду,
постепенно кристаллизуюпд.ийся осадок отсасьсвают и промывают ацетоном; т. пл. 266- 268°С (разложеиие).
Б. 2 г хлоргидрата 2- 2-метокси-4- (2-хлорэто.кси) -фенил -1Н-имидазо 4,5-6 пиридина с 5 г диметиламина в 100 мл эта.нола в течение 12 час нагревают до 120°С. После парива.ниЯ остаток очищают хроматографией на колонке. Хлоргидрат осаждают из ацетонов раствором HCI ,в метаноле и перекристаллизовывают из метанола; т. пл. 250°С.
Пр.щмер 129. Дихлоргидрат 2- Г2-метокси-4- (3-диметиламинс1пропокси) -фенил -1Н-имидазо 4,5-6 пиридина.
Получают аналогично пр-имеру 128 б из
хлоргидрата 2- 2-метокси-4- (3-хлорпропоксп) -фенил -Ш-имидазо 4,5-6 пи.ридина; т. пл. 238-242°С.
Пример 130. Днхлоргидрат 2- 2-.метоксн-4- (3-диэтилам1инолропс1кси) -фенил -Ш-имндазо 4,5-6 пиридина.
Получагот аналогично прим.эру 128 б из хлоргидрата 2- |2-метокси-4- (3-хлорпропокси) -фенил -Ш-имидазо 4,5-6 пиридина; т. пл. 222--224°С.
Пример 131. Дихлоргидрат 2- 2-метокси-4 - (3-пиперИ|ДИнопропакои) -фенил - Ш-имидазо 4,5-6 .пиридина.
Получарот аналотично примеру 129 из хлоргидрата 2 - 2-:метокси-4- (З-хлорпропокси) -фенил -Ш-имидазо 4,5-6 пиридина; т. пл. 225-226°С (оазложение).
Пример 132. Дихлоргидрат 2- f 2-метокси-4- 3- (4-фенилпипеоазин-1-ил) пропокси -фенил I -1Н-ими|Дазо 4,5-6 пиридина.
Получают аналогично примеру 129 из
хлоргидрата 2 . 2-;мето.вси-4- (З-хлорпропокси) -фенил -1Н-.имидазо 4,5-6 пиридина; т. пл. 197-200 0.
Пример 133. Трихло.ргидрат 2-{ 2-метокси-4- 3- (4- (2-метоксифенил) -пиперазин-1-ил) -пропокси -фенил j-1Н-имидазо 4,5-6 пиридина.
Получают аналогично примеру 129 лз хлоргидрата 2- 2-1метохси-4-(3-хлорпроло:кси)фепил -1Н-имидазо 4,5-6 пиридина; т. пл.- спекапие, начиная с 180°С.
Пример 134. Хлоргидрат 2- (2,6-дихлорфенил) -1Н-и.мидазо 4,5-6 пиридина.
Получают аналогично примеру 108 из 2,6дихлорбвнзойной кислоты. ОчисБку производят хр01матОГрафией на колсикс; т. пл. 262- 264°С (разложение).
Пример 135. Хлоргидрат 2- (2-метокси-4-морфолипофенил) -1Н-имидазо 4,5-6 пяр-идш1а.
А. 2- (2-мето1Кси-4-морфолинофенил) - 1,3 -дитиоланир1 йодид.
10,5 г 3- морфолиноайизола и 15,7 г метсульфата 2-1метилмеркапто-1,3-да1тиолания в смеси 60 мл ледя1ной уксусной кислоты и 8,3 МЛ пиридина кинятят в течение 1 час и после охлаЖ)Дения вводят в насыщенный раствор йодистого калия. Красный осадок отсасывают, промывают водой « «спользуют без дальнейшей очистки.
Б. 22 г 2- (2-метокси-4-:морфоли«офенил)-1,3-дитиоланиййодида, 10,9 г 2,3-диаминопиридина и 60 мл гликоля в течение 2 час нагревают до 130°С, после охлаждения дабавляют воду и экстрагируют хлороформом. После упаривания остаток очищают хроматографией па колон1ке и хлоргидрат осаждают из ацетона, прибавляя раствор НС1 в эфире; т. пл. 207-209 С (разложение).
Пр«,мер 136. Ди.хлоргидрат 2. 2-л1етокси-4- (4-;метилпиперазин-1-ил) - - 1Н-имидазо 4,5-6 пиридина.
Получают а1налогичио при.меру 135 из 3-(4--метил1Нипераз«н-1-пл) -анизола; т. пл. 279-282 С.
При-мер 137. Дихлоргидрат 2- 2-мето. кси-4 - (4-этил ПилеразиН-1-ил) - фенил . 1Н-ймидазо 4,5-6 пиридина.
Получают аналогично примеру 136 из 3-(4-этил|ПИПеразин-1-ил) .анизола; т. пл. 218- 222°С.
Пример 138. Дихлоргидрат 2- 2-метокси-4- (-4-пропилпиперазин-1-ил) -фенил -1Пимндазо 4,5-6 пиридина.
Получают аналогично примару 135 из 3-(4-пропилпиперазин-1-|Ил) - анизола; т. пл. 256-258°С.
Пример 139. Дихлоргидрат 2- 2-этокси-4- (4-1метилпипераз«н-1-ил) -фенил -1Н-ИМИдазо 4,5-6 пиридина.
Получают аналогично при1меру 135 из 3-(4-метилпиперазин-1-ил) -1-этоксибензола; т. пл. 26.9-271°С.
При-мер 140. Дихлоргидрат 2- 2-этокс.и-4-(4-этилпиперазин-1-ил) -фенил ЛН-имидазо 4,5-6 пиридина.
Получают аналогично примеру 135 из 3-(4-этил,пи1пераз«н-1-ил) -1-этоксибензола; т. нл. 257-259°С.
Пример 141. Дихлоргидрат 2- 2-метокси-4- (4-фенилп1И1перазин-1-ил) -фенил -1Н-имидазо 14,5-6 пирнанна.
Получают аналогично примеру 135 из 3-(4-феНИлпИПеразин-1-ил) -анизола; т. пл. 217-219°С.
Пример 142. 2- 4-метокси-2- (2-.морфолиноэтакси) -фенил -1Н-И1Мидазо 4,5-6 таиридин.
Получают из 6.3 г 2- 4-метокси-2- (2-хлорэтсКСи) -фенил -1Н-имидазо 4,5-6 пиридина кипяченном в течение 3 час с обрат1ны;м холодильником в 60 мл морфолина, отгонки морфолина в вакууме и перекристаллизацией из изопроланола; т. нл. 188-190°С.
Пример 143. 2- i 4-метокси-2- 3-(4-фенилпиперази«-1-ил) -пропоксп -фенил } -1Н-имидазо 4,5-6 пиридин.
10 г 2- 4-метОКси-2- (З-.хлорлропокси) -фенил -1Н-имидазо 4,5-6 пиридина, 10,2 г 1-фенилни пераз«на и 5 г кар-боната калия в 100 мл этанола в течение 8 час нагревают с обратным холодильником. После отгон-ки этаиола в вакууме о-статоК перекристаллизовывают из этанола - воды 3 : 1; т. пл. 162-1бЗ°С. Пример 144. Дихлоргидрат 2- { 4-метокси-2- 3 (2-фенилэтиламиНо) - пропакои -фенил } -lH-и мидазо 4,5-6 пиридина.
Получают путем нагревания 1,5 час 1,77 г 2- 4-метокси-2- (3-хлорпропо си)-фенил -1Н-имндазо 4,5-6 пиридина в 10 мл 2-фенилэтиламина до температуры 180°С. Свободное основание обработкой растворо м НС в 1метаноле переводят в Дихлоргидрат. Перекристаллизовывают из изопропанола, т. пл. 238°С.
Пример 145. Дихлоргидрат 2- { 4-метокси-2- 3- (М- метил-М-2-фенилэт;1ламино) -про. покси -фе1нил 1 -1Н-имидазо 4,5-6 пиридина.
Получают из 3,2 г 2- 4-метокси-2- (3-хлорпропо.кси) -фенил -1Н-нмидазо 4,5-6 виридина, и 2,7 г 4-метил-2-фенилэтилаМина нагреванием 6 час в этаноле до . Дихлоргидрат осаждают из раствора этилацетата посредством прибавлення раствора НС1 в эфире и перекристаллизовывают из изопропанола; т. пл. 212-215°С.
Пример 146. Дихлоргидрат 2- { 4-метокси-2- 3 - (Н-метил-М-/2 - (3,4-диметоксифенпл -этил/-амино) -пропокси - фени;} -1Н-имидазо 4,5-6 пиридина.
Получают из 5,0 г 2- 4-;мето1кси-2-(3-хлорпропокси) -фенил -1Н-имидазо 4,5-6 пиридина и 8,5 г N- 2-(3,4-ди метоксифенил)-этил -метиламина путем кипячения 12 час с обратным холодильником в этиленгликольмонометиловом эфире. Дихлоргидрат осаждают из этилацетата, прибавляя раствор НС1 в мета. ноле; т. лл. 169°С.
Пример 147, 2- 4-Метокси-2- (З-тиомор.
фолинопролокси) -феиил ЛН-ймидазо 4, пиридин.
Получают аналогично примеру 146 из 2- 4«меток€и-2 - (З-хлорпропокси) . феиил ЛН -имидазо 4,5-Ь пиридина и тиоморфолина путем паГ1ревания 30 час. Длл очистки из этила-цетата осаждают соль, нз :которой -выделяют осповааше 2 и. аммиаком, т. ил. 111°С.
Пример 148. 2- I 4-метокси-2- 2- (4-)мстилпипсразинЛ-ил) -этОКси .-фенил } 1Н-и.мидазо 4,5-6 (ПИр.дви.
Получают из 3,0 г 2- 4-:метокси-2- (2-хлорэтО|Кси) -фенил -1Н-имидазо 4,5-6 пиридина и 2,0 г ..метил1нН|Г1еразина путем -кипячения 40 час с обратным холоднлытико.м в этаноле. После хроматографии на колонке с силика гелем нерекриеталлизовывают нз зоды; т. нл. 136-il37°C.
П р и м е р 149. Трихлоргидрат 2- { 4-меток:н-2- 3- (4. /2-фенилэтил/-1НИ1нерази1Н-1-Ил)-пропокси -феиил j ЛП-нмидазо 4,5-& пиридина.
Получают аиалогич-но примеру 145 из 2. - 4-метО:Кгси-2. (З-хлорпропскои) -фенил - 1Н-нмндазо 4,5-6 ниридина и 1- (2-фвиилэтнл)-пинеразииа; т. пл. 236-238°С.
При ер 150. Хлоргидрат 2. 4-1мето КСИ-2- (З-метиламипопропокси) -фенил ЛН-имидазо 4,5-6 пиридина.
Получают аналогично примеру 145 из 2- 4-1метокси-2 . (3-хл01Проно;юси) -фенил - 1П-имндазо 4,5-6 пиридииа и метнла.мина, т. ил. 215°С.
Пример 151. Дихлоргидрат 2- 4-метокси-2 - (2-дн1метиламиноэтокси) -феиил 1П-имидазо 4,5-6 тиридииа.
Получают аналогиЧНО примеру 145 из 2- 4-1метО|К€и-2- (2-хлорэтакси)-феиил -Ш-имидазо 4,5-6 -пириднна и ди мети л амии а; т. нл. 240-242°С.
Пример 152. 2- (2-1метилам нофенил)-1Н-имидазо 4,5-6 тирИдии.
1,77 г ан1гидр ида К-метилизатовой кислоты и 1,09 г 2,3-диаминопиридина сплавляют и в течение 10 мш нагревают до температуры 180°С. Перекоисталлизовывают из уксусного эфиоа; т. пл. 262-263°С.
При1мер 153. 2- (2,4-|Диметокоифеа1ил)-3- (2-фенилэтил) -ЗН-имидазо 4,5-6 пиридин.
0,17 г 2- (2-окси-4-метоксифенил) -3-(2-фенилэтил) -ЗН-имидазо 4,5-6. пиридина растворяют в 7 .мл 1диметилфоо1ма-мида. В течение 5 мин перемешивают е 0,02 г гидрида натрия (80%-нал суспензия в масле) и при охлаждеНИи льдом подвергают взаимодействию е 0,07 г метилйодидом. По .истечении четырех часо;в добавляют воду, осажденный ПРОДУКТ растворяют в этилацетате, оюгайичеокую фазу нрамывают 2 н. раствором едкого натра н водой и унаривают, затем перекристаллизовывают из этайола - воды; т. пл. 157°С.
Прим en 1.54. Хлоргидоат 2- (2,4-диметокоифенил) -3- 2. (3,4-димето:кснфенил) .этил -ЗН-имидазо 4,5-6 пиридина,
Получают аналогично примеру 108 из 3-амиНО-2 2- (3,4-диметоксифенил)этиламино. -пиридина н 2,4-диметоксибензойной «ислоты. Хлоргндрат осаждают из эфира; т. нл. 195°С.
П р и мер 155. 2- (2-фтор-5-метилмеркаптофейил) ЛП-нм:ндазо 4,5-6 пиридин.
Получают аналогичНо примеру 108 из 2,3-диа-минопириднна и 2-фтор-5-Метил меркантобензойной кислоты; т. пл. 195°С.
Пример 156. 2- (2-фтор-5-.метнлсульфииилфенил) -1Н-и.мидазо 4,5-6 пиридин.
Получают из 2- (2-фтор-5-метилмеркаптофенил) -ПН -имидазо 4,5-6 пиридина путем окисления перекисью водорода в ледяной ук-. сусной кислоте при комнатной температуре, очистку о:сун1,ест1вляют хроматографией на колоНКе с силикагелем с хлорофор мО|М - метаполом (19: 1) в качестве растворителя; т. нл. 190-192°С.
Пример 157. 2- (2-фтор-5-метилеульфонилфеННл) -1П-имидазо 4,5-6 ииридии.
Получают из 2- (2-фтор-5-метилмеркаптофенил) -1Н-имидазо 4,5-6 пиридина аналоГНЧ1НО примеру 156, однако при температуре 40°С; т. пл. 242°С.
Пример 158. Хлоргндрат 2- (2-фтор-4-метнлмеркантофеннл) -1П-имидазо 4,5-6 пиридина.
Получают аналогично примеру 108 из 2-фтср-4- метилмеркаптобензойной кислоты и 2,3-диаминопиридина; т. нл. 257°С.
Пример 159. 2- (2-фторфенил) -1Н-имидазо 4,5-6 пиридин.
Получают аналогично прнмеру 108 из 2-фторбензойной кислоты и 2,3-днамипопиридина; т. пл. 201°С.
Пример 160. Хлоргидрат 2- (2-хлорфеннл1 -1Н-имидазо 4,5-6 пиридина.
Получают аналогично прнмеру 108 из 2-хлорбензойиой кислоты и 2,3-диаминопиридина; т. нл. 233°С.
Принтер 161. 2- (2-фтор-4-.метилсульфипилЛенил) -1Н-имидазо 4,5-6 пиридин.
Получают аналогично npHiMepv 156 из 2- |2-6тоо-4-1метилмепкаптофенил) ЛП-имидазо 4,5-6 пиридина. Кристаллизацию осуществляют путем растирания в петролейном эфире.
Пример 162. Дихлоргидрат 2- Г2-ПРОПОксн-4 .. (4-мети,лпиперазин-1-ил) -фенил -1Н-имидазо 4,5-6 пиридина.
Получают аналогично примеру 135 из 3-(4-метилпине1азин-1-ил) -1 -пропоксибензола; т, нл. 237-238°С.
Формула изобретения
Способ .получения имидазо 4,5-6 пиридинов формулы I
R, К
I
29 или их изомеров формулы 1а
1(Г
где HI, R2, RS - оди иа1ковыс лли различлые, означают атомы водорода, галогена, ОКСИ-, алкил-, аллилокси-, бензилоасси-, ал.килтно-, алкилСульфинил-, алкилсульфонильиую группы, 3a iemeiiiibte или неза.мещениые алкильными радикалами амииогруипы, морфол1 но вые или пиперазино вые групиы, замещанные в 4 иоложении фенильным или алки. остатком с 1-3 ато1мами углерода, иезамещеаиые или за|Ме1ЦС1Ниые атомо-м гало. гена ОКСИ-, алкокси-, алкилтио-, алкилсульфиИИЛ-, алкилсульфоиилалкиламино-, диалкиламино-, пиперидино-, морфолино-, тиоморфолнIIO-, 4-алкилпиперазино-. 4-фенилпиперазино-, 4-диметоксифенилпиперазино-, 4-фенилп:ипераЗИНО-, 4-диметоксифенил1ишеразино-. 4-фепилэтилл-йперазино-, фенилэтил аминогруппами, М-.метилфенилэтилами1НО- или Х-метилдшмето1 сифе Нилэтила М}июгру|П|Пой, алкоксирадикалы с 1-4 ато.мами углерода, или два из остатков RI-RS в:месте - метилендиоксигрушпу, причем по меньшей мере один из не означает атома водорода или галогена, амино- или метильной групиы, если R4 означает атом водорода, и каждый из упомянутых выше алкильных радикалов содержит 1-4 атома углерода;
R4 - aTOiM водорода, алкильный радикал, 1 еза1меи1енный или замещеилый гидроксильной, диалкиламиногруппой, фепильной, ди;метоксифенильной, пипериддановой морфолиновой, 4-метиЛПиперазинавой или 4-фанил1Пиперазиновой грунлой, нричем «аждый из алкильпых радикалов может -содержать 1-4 атома углерода или в случае необходимости замен енный атомо м галогена или мето1КСИгрунной фенильный остатож;
RS - атом водорода, галогена или «изший алкильный радикал,
или их солей, отличаюш,ийся тем, что пиридвн фор1мулы II
т,
Не
А
т
If
где RS имеет вышеуказанные значения и У - R4NH - rpynina, в жоторой R4 имеет вышеуказанные значения, подвергают взаимодействию с соединением формулы III
563917
30
где RI-RS имеют вышеуказанные значения и
X означает карбоксильную грунну или ее функцио1:(альное производное, с выделением целового проду1кта в свободно виде или в виде соли.
2. Сиособ но н. I, отлпчгиошнйся том, что jicaKuino нроводят в среде растворителя.
Приоритет ио признакам 03.02.73:
RI, R2, RG - одинаковые или различные и означают атомы , атомы галогена, о;кси-, ал:кил-, аллнлокси-, бензилокси-, ал1кил. ТИО-, алкилсульфинил-, алкилсульфонильную
гру.плы, незамещенные ил)1 заменгенные алкильными радикалами аминогруппы, морфолино- или пиперазиновые группы, замепюн)1ые в 4-:ПОложени 1 феиильным или алкильным остаткол с 1-3 атомами углерода, замеHj.eHHbie или .незамещенные атомом галогена. ОКСИ-, аЛ:КО:КС 1-, алкилт 10-, алкилсульфинил-, алкиламнио-, диалкиламино-, морфолнно-, тиоморфолино-, 4-алкнлпиперазино 4-фснплпнперазиио НЛП группам;, ли два из остатков
RI-Ra вместе образуют метилендиоксигруппу, причем, но меньшей мере, одип из радикалов RI-RS не означает атом водорода или галогена, амино- или метильную группу, если R4 оз}1ачает атом водорода и каждый из алкильных радикалов содерлчит 1-4 атома углеро, да;
R4 - атом водорода, гидроксильная, Д1 алкиламино-, фенильиая, морфолиновая, замещенный или незамещенный атомом галогена или метоксигруипой фенильный остаток;
RS - водорода, галогена или низший алкил.
12.12.73:
RI, RS ч RS - одинаковые или различные н означают атомы водорода, атомы галогена, ОКСИ-, адкил-, аллило1 си-, бепзилокси-, алкилтио-, ала илеульфииил-, алкилсульфонильные группы, незамещенные или за;мещенные алкильными радикалами аминогруппы, морфолиновые или пиперазиповые груи-пы, замещенные в 4-положении фенильным или ал.кильным остатком с 1-3 атомами углерода, замещенные атомом галогена, окси-, алкокси-, ал.
КИЛТИО-, алкилсульфинил-, алкил-сульфонил-, алкиламино-, диалкиламино-, пиперидино, морсЬолиНО-, тиолюрфолино-, 4-алкилпинеразиНО-, 4-фенил.ннперазино-, 4-диметоксифенилни. неразино-, 4-фепилэтилпиперазино-, фенилэтиламино-, N-метилфенилэтиламино-, N-метилдиметоксифенилэтил аминогруппы, алкоксирадикалы с 1-4 атомами углерода, или два из остатков Ri-R вместе метилендиоксигруппу, пончем по меньщей мере один из радикалов RI-RS не означает атом водорода, и каждый из указанных радн-калов содержит 1-4 атома углерода.
R4 - атом .водорода, гидро-ксильная, диалкиламнНО-, фенильпая, днметОКСифеннльная,
пипери.диновая, морфолиновая, 4-метилпн:пе. 31 разинавая или 4-фенилпи.Перази1навая группа, алкильный радикал, содержащий 1-4 атома тлерода, замещенный или (Неза мещенный 32 атсмом галогена или мето.ксигр;; 1ппой фенильный остаток; Rs - водорода, галогена или низший
