Способ получения нитрофуриламиноалкоксипиримидина Советский патент 1975 года по МПК C07D5/30 C07D51/36 

мый эфир, например эфир п-тэлуолсульфокислоты, или в галоганпроиззодные и нагревая полученные соединения со вторичными а,минами. Соединения формулы II можно выделять в .виде свободных осно.ваний или же для очистки их переводить в хорошо .кристаллиэуюииюся соли, на.нрил1ер гидрохлориды. Для ироведения нитрования соединения, которые .содержат свободную гидроксильную группу, ацилируют действием ангидридов или галонда.нгидридоВ кислот. Соединения формулы II переводят ,в соединения формулы I обработ.кой их .в виде свободного основания, или в виде солей, или в виде ацилоксип|роиз.водных нит1ру1ощей реакционной смесью, как «аиример, азотной кислотой - серной кислотой или азотной кислотой - ангидридом у.ксу.сной кислоты. Соединение формулы I мож.но выделить из ниТруюа(,ей реакционной сме.сиввиде свободного основания или сульфата. Свободные основания могут быть .переведены в соответствуюИ1,ую соль. Пример 1. А. 2-(2-Фурил)-5-(2 - диметиламиноэтокси)пиримидин. 10 г 2-(2-фурил)-5-(2-хло.рэтокси)ииримидина нагревают в 50 мл 4%-ного водного раство.ра диметиламина и 10 мл зтило.вого спирта в течение 4 час при 70-80° С. Избыток амина этилового спирта отгоняют, остаток смешивают в 50 мл воды и экстрагируют метиленхлоридом. Раст.вОр метиленхлорида сушат карбо-натом калия и у.паривают. Получают 6 г 2-фурил-5-(2-диметиламшюэтокСи)ииримидина с т. ил. 81-83° С. Б. 2-(5-Нитро-2-фурил)-5-(2-диметиламиноэтокси)-пиримидин. 6 г 2-(2-фурил)-5-(диметиламиноэтокси)-пиримидина растворяют при охлаждении в 30 мл ко,нцентрированной серной кислоты и прикапывают при 5° С 1,85 мл конце} трированной азотной кислоты ((1,48). Перемешивают в течение 30 мин, выливают iM лед, воДНЫЙ раствор нейт-рализуют концентрированньш -раствором аммиака, нерастворимый нро.дукт отфильтровывают и перекристаллизо.вьгвают из этилового спирта. Выход продукта 2,7 г; т. пл. 147-148° С. П р и м е р 2. А. 2-(2 - Фурил)-5-(2-диэтиламнноэтокси)пиримидин. 7,85 г 2-(2-фурил)-5-(2-хлор9токси)-пиримидина и 10,42 г диэтиламина нагревают IB 80 мл этилового спирта 18 час при 70- 80° С. Обработку осуш,ествляют аналогично примеру IA. Получают 5,1 г 2-фурил-5-(2-диэтиламиноэтакси) - пиримидина с т. лл. 47 - 49° С. Б. 2-(5-Нитро-2-фурил)-о-(2 - диэтиламиноэтокси)-пиримидин. Получают аналогично примеру 1Б из 5,0 г 2-{2 - фурил)-5-(2 - диэтиламиноэто.кси)-пиримидина. Продукт перекристаллизо.вывают из этилового спирта и сушат в вакууме ири 70° С. Т. пл. 137-141° С. Пример 3. А. 2-(2-Фурил)-5-(2 - пирролидиноэтокси)пиримидин. 7,ds 2-(2-фурил)-5-(2-хлорэтокси)пиримидина и 20 мл пирролидииа нагревают до 50° С, затем оставляют на ночь при комнатной те.мперат.уре. Избыток ии1рролидина отгоняют в ва.кууме, остаток смешивают с водой и экстрагируют метиленхлоридом. Раствор метиленхлорида сушат, у.паривают, остаток перекристаллизовывают из смеси петролейный эфир/бензол 5 : 1 и сушат в вакууме при 50° С Выход 6,7 г 2-(2-фурил)-5-(2-пирролидиноэтокси)-иириди11а с т. пл. 91-92° С. Б. 2-(5-Нитро-2-фурил)-5-{2 - пирролидиноэтокси)-пиримидин. Получают аналогично примеру 16 из 10,5 г 2-(2-фурил)-5-(2-иирролиди ноэтокеи) -пиримидина. П|ро.дукт перекристаллизовывают из этилового спирта. Выход 5,0 г, т. пл. 132° С. П р и м е р 4. 2-(5-Нитро-2-фурил)-5-(2-пирролидиноэтокси)-пиримидинсульфат. 2,59 г 2-(2-фурил)-5-(2-пиppoлидинoэтoкcи)-пиpимидинa растворяют в ( мл концентрированной сер.пой кислоты и прикапывают 0,8 мл концентрированной азотной кислоты (d 1,48) ири 5° С. Перемешивают 15 мин, выливают на лед, нейтрализуют .карбонатом калия. Нерастворимый продукт отфильтровывают и перекристаллизовывают из смеси этиловый спирт/метиленгликоль. Выход 2,2 г, т. пл. 165-167° С. Пример 5. A.2-(2-Фурил)-5-(2 - пиперидиноэтокси)пиримидин. 10,0 г 2-(2-фурил)-5-(2-хлорэтокси)-пиримидина нагревают с 30 мл пиперидина 4 час при 70-80° С. Избыточиый пиперидин отгоняют ;В вакууме, остаток смешивают с водой и охлаждают ,в бане со льдом. Кристаллы отсасывают, растворяют в разбавленной соляной кислоте, обесцвечивают активированным углем, :1од1целачпвают аммиаком и охлаждают ,в бане со льдом. Кристаллический продукт отсасывают, промывают водой и сушат в вакууме при 60° С. Выход продукта 8,1 г; т. ил. 91-92° С. B.2-(5-Нитро-2-фурил)-5-(2 - пиперидиноэтокси)-пиримидин. Получают аналогично примеру 1Б из 8,1 г 2-(2-фурил)-5-(2-пиперединоэто.кси)-пиримидина. Проду.кт перекристаллизовывают из этилового спирта и сушат з вакууме при 80° С. Выход продукта 5,4 г; т. ил. 135-136°С. Пример 6. А. 2-{2-Фурил-5-(2 - гексаметиленимкноэтокси)-пиримидин. 9 г 2-(2-фурил)-5-(2-.хло.рэтокси)-пиримидина нагревают с 30 мл гексаметиленимина в течение 3 час при 70° С, затем оставляют на ночь. Обработку осуществляют аналогично примеру 5А. Выход продукта 6,9 г; т. пл. 78-79° С. Б. 2-(5-Нитро-2-фурил)-5-(2-гексаметиленимикоэтокси)-пиримидин. Получают аналогично примеру 1Б из 6,9 г 2-(2-фурил)-5-(2-гехсаметилениминоэтокси) - пиримидина. Продукт лерекристаллизовывают из этилового спирта, выход:3,2г; т. пл. 134-136° С.

Пример 7. 2-(5-Нитро-2-фурил)-5-(2-гексаметилениминоэтокси) - пиримидин - сульфат Получают аналогично примеру 4 из 6,9 г 2-(2фурил)-5-(2 - гексаметилени,миноэтокси)-пиримидина. Продукт л&реюристаллизовывают из этилового спирта. Выход 4,4 г; т. пл. 151 - 153° С.

Пример 8.

А. 2-(2-Фурил)(4 - метилпиперидино)этокси -пиримидин. 10 г 2-(2-фурил)-5-(2хлорэтокси)-пиримидина и 30 г 4-метилпипсридипа нагревают 3 час при 70° С. Обработку осуществляют аналогично примеру 5А. Вы.ход 9,6 г; т. лл. 83-84°С.

Б. 2-(5-Нитро-2-фурил)(4 - метилпиперидино)-этокси -пиримидин. Получают аналогично примеру 1Б из 9,6 г 2-(2-фурил)(4 - метилпиперидино)-этокси - пиримидина. Продукт перекристаллизовывают из этилового спирта и сушат в вакууме при 70° С. Выход 6,4 г; т. пл. 144-145° С.

Примере.

А. 2-(2-Фурил)(3-азабицикло 3,2,2 нонан-3-ил)-зтокси -пиримидин. 6,7 г 2(2 - фурил)-5-(2 - хлорэтакси)-пиримидина растворяют ,в 50 мл метиленгликоля, прибавляют 11,2 г 3-азабицикло 3, 2, 2 иопана и иагревают раствор 18 час при 100° С. Метиленгликоль отгоняют в .вакууме, остаток смеши вают с 80 .чл воды, охлаждают, и твердый продукт отфильтровывают. Этот продукт .растворяют в разбавленной НС1, обесцвечивают активированным углем и выделяют с помощью аммиака. Продукт перегоняют, сущат в вакууме при 60° С и перекристаллизовывают из смеси бензин/ бензол 8:2. Выход 6,5 г; т. пл. 109-112° С.

Б. 2-(5-Нитро-2-фурил)(3 - азабицикло 3, 2, 2 нонан-3-ил)-этокси -пиримидин -сульфат. Получают аналогично примеру 4 из 6,5 г 2-(2фурил)(3-азабицикло 3, 2, 2 понан - 3-ил)этокси -пиримидипа- Продукт перекристаллизовывают из смеси метиловый спирт/вода 15:1 и при 80° С сушат в вакууме. Выход 4,5 г; т. пл. 158-163° С.

Пример 10. 2-(5-Нитро-2-фурил)(3азабицикло 3,2,2 нонан - 3-ил)-этокси - пиримидин.

4,5 г 2- (5-нитро-2-фурил)(3-азабпцикло 3,2,2 нонан-3-пл)-этокси -т1ири,ми дин-.сульфат суспендируют в 300 .чл воды и щ )переме.ши. вании лодшелачи.вают ам миаком. Твердый продукт отсасывают, промывают водой, порекристаллизоаывают из 200 мл смеси этило.вьтй спирт/метиленгликоль и сушат в вакууме при 80° С. Выход продукта 2,f г; т. пл. 1б4° С.

Пример 11. 2-(о-Нитро-2-фурил)(3азабицикло 3,2,2 нонан-3-ил)-этокси - пиримидин-гидрохлорид.

0,5 г 2-(5-Питро-2-фурил)(3-азаб1Щикло 3,2,2 нонан-3-ил) -этокси -пиримидина растворяют при нагревании в 30 мл этилового

спирта, добавляют в избытке этаноль;1ыи ра.створ соляной 1ки:лоты и испаряют в вакууме. Остаток (перекристаллизовьгвают из метилового спирта. Выход .продукта 0,35 г; т. пл. 232 С (разложсн1 е).

Пример 12.

А. 2-(2-Фурил)-5-(2-морфолиноэтокси) - пиримидин. 10 г 2-(2-фурил)-5-(2-хлорэтокси)-пиримидина и 30 г морфолина нагревают 5 час при 70-80° С. Обработку осуществляют аналогично примеру ЗА. Продукт псрекрпсталлизовывают из смеси бензол/петролейпыи эфир 2:3 п сушат в вакууме лрп 50° С. Выход -продукта 9,3 г; т. пл. 94-95° С.

Б. 2-(5-Нитро-2-фурил)-5-(2-морфолиноэтокси)-пиримидин-сульфат. Получают апалогично примеру 4 из 9,3 г 2-(2-фурил)-5-(2-морфолиноэтокси)-чп римидппа. Продукт перскристалли.зовывают пз смеси метиловый спирт/вода 9:1 и сушат в вакууме при 70° С. Выход продукта 6,8 г; т. пл. 200-201° С.

Пример 13.

А. 2-(2-Фурил)-5-(2-Ы-метилпиперазиноэтокси)-пиримидин. 9 г 2-(2-фурпл)-5-(2-хлорэтокси)-(пиримидина и 20 г -,метил.пиперазинз нагревают 3 час при 70° С. Обработку осуществляют аналогично примеру ЗА. Выход продукта 7,5 г; т. пл. 76-80° С.

Б. 2-(5-Hитpo-2-фypил)-5-(2-N-мeтилnипep азиноэтокси)-пиримидин. Получают апалогично примеру 16 13 7,3 г 2-(2-фурил)-5-(2-К:метнлпилеразиноэтокси)-пиримидина. Продукт перекристаллизо вы;вают из этилового спирта. Выход продукта 2,5 г; т. пл. 144-145° С.

Пример 14.

А. 2 - (2-Фypил)(N-н-пpoпилпипepaзино)-этокси -пиримидин. 6,72 г 2- (2-фурил) -5- (2хлорэтокси)-пирпмиди.на растворяют в 70 и(л метпленгликоля и добавляют 11,4 г N-н-пропилппиеразина. Реа;кционную массу нагревают 10 час прп 100° С, затем разбавляют 50 мл воды и экстрагируют метиленхлоридом. Раствор сушат сульфатом натрия, вьшаривают и остаток Л1ере,к|ристалл1 30вывают из смеси бензин/бензол. Выход продукта 5,0 г: т. пл. 73-74° С.

Б. 2-(5-Hитpo-2-фypил)(N-н-пpoпилпиперазино)-этокси -пиримидин-дихлорид.

Получают аналогично примеру 1Б из 2,0 и 2-(2-фурил) - 5 - 2 - (-н-,пропилпиперазино)этокси -пиримидина. Продукт нитрования после сущ,кп растворяют в ЭТИЛОВОЛЕ спирте, смешивают с этанольным раствором соляной кислоты и выпаривают. Остаток перекристаллизозывают из метилового cinipTa и сушат в вакууме при 60° С. Выход продукта 0,6 г; т. .пл. 257° С (разложение).

Пример 15.

А. 2 - (2-Фypил)(N-oкcиэтилпипepaзино)-этокси -пиримидин. 2,2 г 2-фурил-5-(2-хлорэтокси) - пиримидина и 7,2 г N-окспэтилпипепазина в 30 мл этилового спирта кипятят с обратным холодильником в течение 48 час. 06оаботку осуществляют аналогично поимеру

lA. -Продукт перекристаллизовывают из четыреххлористого углерода и Сушат з вакууме при 60° С. Выход продукта 2,5 г; т. ,пл. 106-Л07° С.

Б. 2- (2-Фурил)(Ы-ацетоксиэтилпиперазино)-этокси -пиримидин. 2,5 г 2-(2-фурил) - (.N-оксиэтилпиперазино) - этокси - пиримидина нагревают с 10 мл уксусного ангидрида и иеоольшим ,количест1вом .концентрированной серной -кислоты ,в течение 2 час на водяной бане. Уксусный ангидрид отгоняют в вакууме, остаток смешивают с водой, нейтрализуют бикарбонатом натрия и экстрагируют метиленхлоридо,м. Раствор метиленхлорида сушат сульфатол1 натрия, вынаривают и остаток иерекристаллизовывают из смеси ци.клогексан/ толуол 9: 1. Выход продукта 1,9 г; т. пл. 60° С.

В. 2- (5-Нитро-2-фурил)(Ы-ацетоксиэтилпиперазино) - этокси - пиримидин-дигидрохлорид. Получают аналогично примеру 1Б из 1,0 г 2 - (2-фу.рил)(К-а-цетоксиэтил1липер. азино) - этокси - пиримидина.

Нитрованный продукт после суш,ки растворяют в изапролиловом спирте, смешавают с эфирным раствором соляной кислоты и ;выларивают. Остаток лерекристаллизозывают из метилового спирта. Выход 0,6 г; т. пл. 225° С (разложение).

Пример 16.

A.2-(2-Фурил)-5-(2-п-толуолсульфонилоксиэтокси)-пиримидкн. 10,3 г 2-(2-фурил)-5-(2оксиэтакси)-пиримидина растворяют в 100 мл пиридина и перемеши.вают с 9,53 г к-толуолсгульфохлорида в течение 1,5 час при комнатной температуре, затем выливают -в 500 л;.г ледяной 1ВОДЫ, твердый продукт отфильтровывают, промывают водой, сушат в вакууме при 60° С и лерекристаллизовыеают из толуола. Выход 8,6 г; т. пл. 154--155,5° С.

Б. 2-(2-Фурил)-5-(2-ди-н-бутиламиноэтоксн) пиримидин-гидрохлорид. 2,08 г 2-(2-фурп;1)-5(2-п-толуолсульфонилоксиэто,кси) - пиримидина |Килятят с 2,33 ди-н-бутиламина в 60 мл этилового спирта .в течение 20 час с обратным холодильником. Реакционную массу кюлностью вьшаривают, остато,к обрабатывают метиленхлоридом и ВОДОЙ, лолученный метиленхлоридный раствор лромЫвают, сушат над сульфатом натрия и .выпаривают. Сырой 2-(2-фурил) - 5-(2-ди-н-бутила,миноэто.кси) - пиримидин, который не кристаллизуется, растворяют в смеси изопропило вый спирт/эфир, и смелл вают с эфирным раствором НС1. 2-(2-фурил)5-(2-ди-н-бутилами«оэтокси) - пиримидпн-гидрохлорид отсасывают, иережри сталлизо.вывают из изолролилового апирта и сушат в закууме при 70° С. Выход 0,9 г; т. пл. 168- 173° С.

B.2- (о - Нитро-2-фурил)-5-(2-ди-н-бутиламиноэтокси)-пиримидин. Получают аналогично примеру 1Б из 0,9 г 2-(2-фурил)-5-(2-дин-бутилаМиноэто.кси) - лиримидин - гидрохлорида. Продукт перекристаллизовывают из смеСИ изолролиловый спирт/вода. Выход 0,4 г; т. пл. 83--85° С.

Пример 17.

А. 2-(2-Фурил)-5-(2-ди-н-пропиламиноэтокси)-пиримидин-гидрохлорид. Получают аналогично примеру 1Б из 3,60 г 2-(2-фурил)-5(2-п-толуолсульфонило;ксиэго,кси) . лиримидина и 5,05 г ди-н-лроииламина. Полученный продукт перекристаллизовывают из изоиропиЛО.ВО1ГО опирта и сушат в вакууме при 80° С. Выход 1,80 г; т. пл. 190° С.

Б. 2-(5-Нитро-2-фурил)-5-(2-ди-н-пропиламиноэтокси)-пиримидин. Получают аналогично примеру 1Б из 1,40 г 2-{2-фурил)-5-(2-дин - лролиламиноэтокси) - лиримидин .. гидрохлорида. Продукт перекристаллизовывают из этилового спирта. Выход 0,63 г; т. пл. 120- 12ГС.

Пример 18.

А. 2- (2-Фурил)(4-ацетоксипиперидино)-этокси -пиримидин.

3,60 г ,2-(2-фурил)-5-(2-п-толуолсульфонилоксиэтокси)-пиримидина и 3,03 г 4-оксипиперидина кипятят в 50 мл этилового спирта 48 час с обратны1М холодильником. Этиловый спирт отгоняют, остаток смешивают с водой и экстрагируют метиленхлоридом. Раствор метилеихлорида сушат над сульфатом натрия и выпаривают. Остаток растворяют в 20 мл уксусного ангидрида, прибавляют 2 капли концентрированной серной кислоты и нагревают 1 час при 100° С. После охлаждения прибавляют некоторое количество ацетата натрия, уксусный ангидрид отгоняют в ва,кууме, остато.к обрабатывают водой и экстрагируют ,метпленхлоридо,м. Раствор метиленхлорида сушат над сульфатом -натрия и выпаривают. Остаток перекристаллизовывают из смеси толуол/летролейный эфир 1 ; 1. Выход 2,0 г; т. лл. 88-89° С.

Б. 2-(5-Нитро-2-фурил)(4-ацетоксипиперидино)-этокси - пиримидин. 1,95 г 2-(2-фурил) - 5 - 2-(4-ацетоксилИ)Перидино) - этокси пиримидина ра:Створяют в 10 мл уксусного ангидрида и прибавляют 0,70 мл концентрирозалной серной кислоты. При 5° С прикапывают 0,71 мл азотной кислоты, затем леремешпвают еще час при этой температуре, после чего выливают на лед и водный раствор лейтрализуют раствором едкого натра. Твердый продукт отфильтровывают, промывают водой и перекристаллизовывают из этилового апирта. Выход 1,05 г; т. пл. 122-123° С.

Пример 19. 2-(5-Нитро-2-фурил)(4-оксипиперидино)-этокси -пиримидин.

1,05 г 2-(5-нитро-2-фурил)-5-{2-(4-ацето,ксипгшеридино) - этокси -пиримидина кипятят в 20 мл разбавленной соляной -кислоты {20%ная) в течение 1,5 час с обратным холодильником, соляную кислоту отгоняют, остаток обрабатывают 15 мл воды и |Подш,елачивают аммиако.м до слабощелочной реакции. Получен.ный твердый лродукт отфильтровывают и дважды пе|рекристаллизовывают из этилового