Способ получения 2-(фурил-метил)6,7-бензоморфанов Советский патент 1975 года по МПК C07D5/16 C07D43/32 

продукт выделяют в виде основания или кислотноаддитивной соли известным способом.

При восстановительном алкилировании в присутствиИ каталитически а-ктив-ного водорода альдегиды применяют в рассчитайном количестве или в избытке, предпочтительно до 2 моль альдегида на 1 моль бензоморфана. Работают в соответствующем растворителе, например спиртах, предпочтительно метаноле или этаноле. Могут быть применены различные катализаторы гидрирования, например никель Ренея и родственные катализаторы или катализаторы из благородных металлов (в особенности из палладия и платины). Последние могут быть применены в мелко размельченной форме в свободном виде или на ноаителях, таких как уголь, сульфат бария, карбонат кальция, кизельгур. Активность катализаторов может быть ослаблена, например, посредством сульфидирования, чтобы избежать побочных реакций. Количество катализатора может изменяться в широких пределах. Гидрирование проводят при размешивании или встряхивании, при нормальном давлении или при незначительно повышенном давлении, предпочтрхтельно при I-3 атм. Высокие реакционные температуры способствуют возникновению побочных реакций, поэтому предпочтительно работают при комнатной или немного повышенной температуре, приблизительно до 60° С. Продукт реакции выделяют и кристаллизуют известными методами. Реакцию обменного разложения бензоморфанов формулы И с альдегидами формулы III в присутствии муравьиной кислоты проводят в водном растворе, однако ее можно также проводить в соответствующем органическом растворителе или в смеси растворителей. Альдегид формулы III применяют в эквимолярноэд количестве или в избытке, предпочтительно до 1,5 моль альдегида на I моль бензоморфана. Муравьиную кислоту применяют в избытке предпочтительно до 10 моль. Работают при температуре 50-200°С, предпочтительно 80-150°С. Продукты реакции выделяют известными метода1ми.

Исходные продукты, особенно норбензоморфаны формулы II широко известны и могут быть получены обычными методами.

Согласно предлагаемому способу в качестве исходных можно использовать как рацемические, так и оптические активные производные бензоморфанов формулы П, причем в последнем случае выделяют оптически активные конечные продукты. Рацематы или рацемические смеси соединений формулы I можно разделять на оптические антиподы известными в литературе методами.

2 - {Фурилметил)-6,7-бензоморфа1ны формулы I представляют собой основания и могут быть обычным образом переведены в их кислотноаддитивные соли. Подходящими кислотами для образования соли являются, например, соляная бромводородная, йодводородная, фторводородная, серная, фосфорная,

азотная, уксусная, пропионовая, масляная, валерьяновая, триметилуксусная, капроновая, щавелевая, малоновая, янтарная, малеиновая, фурмаровая, молочная, винная, лимонная, яблочная, бензойная, фталевая, коричная, салициловая, аскорбиновая, 8-хлортеофиллин, метансульфоновая кислота.

Пример 1. 2-Фурфурил-2-окси-а-5,9 диметил-6,7-бензоморфац

2,17 г (0,01 моль) 2-окси-1а-5,9-диметил-6,7бензоморфана и 1,92 г (0,02 моль) свежедистиллированного фурфурола растворяют в 110 мл метанола и немедленно в присутствии 0,2 г Pd/C (10% палладия) гидрируют водородом при нормальном давлении и при встряхивании. После поглощения рассчитанного количества водорода, (примерно 45 мин) гидрирование прекращают и раствор иосле фильтрации упаривают. Коричневый остаток с 25 мл смеси хлороформа, метанола и концентрированного аммиака (90:10:0,1) кратковременно кипятят с обратным холодильником и отфильтровывают нерастворимый остаток. Фильтрат хроматографируют на колонне с силикагелем, применяя указанную омесь растворителей. Фракции с целевым веществом объединяют и упаривают в вакууме. Остаток растворяют в 5 мл этанола при добавке 60%ного бромводорода до кислой реакции, раствор смещивают с абсолютным простым эфиром до помутнения. После стояния в течение нескольких дней в холодильном шкафу отсасывают и перекристаллизовывают из смеси этанола и простого эфира. Выход 0,65 г, что соответствует 17% теории; т. пл. 195-197°С.

Пример 2. 2-Фурфурил-2-окси-а-5,9-диметил-6,7-бензоморфан

4,34 г (0,02 моль) 2-окси-а-5,9-диметил6,7-беизоморфана в 10 мл 98%-ной муравьиной кислоты, размешивая, выдерживают при 100° С и через каждый 6 ч три раза смешивают со свежедистиллированным фурфуролом, каждый раз по 0,024 моль. Затем в присутствии льда подщелачивают 2 н. аммиаком. Несколько раз экстрагируют метиленхлоридом, промывают объединенные экстракты водой, сушат сульфатом натрия и упаривают растворитель. Остаток обрабатывают 200 мл 4 н. НС1 И нерастворимое коричневое вещество удаляют путем фильтрации. Фильтрат несколько раз экстрагируют бензолом путем встряхивания и затем обрабатывают активным углем. Подщелачивают аммиаком и три раза экстрагируют хлороформом, каждый раз по 50 мл. Объединенные экстракты хлороформа промывают водой, сушат сульфатом натрия и упаривают в вакууме. Остаток кристаллизуется из кипящего бензола. Выход 1,2 г, что соответствует 20,5% теории; т. пл. 89-93° С, после перекристаллизации 103-105° С (1 моль кристаллического бензола).

Пример 3. 2-Фурфурил-2-метокси-а-5,9диметил-6,7-бензоморфан

.,,Аналогично примеру. 1 2-метокси-а-5,9-диМетил-6,7-6ензоморфан каталитически гидрируют в присутствии фурфурола, получают целевое соединение, гндрохлорид которого плавится При 210°С..

Пример 4. 2-Фурфурил-2-ацетокси-а-5,9диметил-6,7-бензоморфан

Апалогично примеру 1 2-ацетокси-а-5,9-диметил-6,7-бензоморфан каталитически гидрируют в присутствии фурфурола, получают целевое соеди.иение, гидрохлорид которого плавится при 134-135° С.

Пример 5. 2-Фурфурил-2-метокси-5,9-диметил-6,7-бензоморфан

Аналогично примеру 1 2-метокси-а-5,9-диметил-6,7-бепзоморфа«п каталитически гидрируют в присутствии 5-хлорфурфурола,., причем одновременно нроисходит восстановительное алкилирование и отш;епление атома галогена. Гидрохлорид нелевого соединения нлавится при 210° С.

Пример 6. 2- (5-Этилфурфурил) -2-оксиа-5-этил-9-метил-6,7-беизоморфан

Аналогично примеру 3 2-окси-а-5-этил-9метил-6,7-бензоморфан и 5-анетилфурфурол с муравьиной кнслотой превращают в 2-(5-ап,етилфурфурил) -2-окси-а-5-этил - 9 - метил - 6,7 бензоморфан. Это соединение восстанавливают в целевое соединение нрн применении гидразингидрата но Кижнеру-Вольфу, т. нл. целевого продукта 172° С.

Пример 7. 2-Фурфурил-2-окси-а-5,9-диметил-6,7-бензоморфан

3,8г (0,01 моль) 2-фурфурил-2-ацетокси-а5,9 -диметил - 6,7 - бензоморфан - гидрохлорнда растворяют в 100 мл метанола и раствор смешивают с 25 мл 2 н. NaOH. Реакционную смесь в течение 10 мин кипятят с обратным холодильником и затем удаляют метанол в вакууме. Остаток экстрагируют 25 мл 2 н. хлористого аммония и 50 мл хлороформа, отделяют слой хлороформа, сушат сульфатом натрия и упаривают в вакууме. При диспергировании остатка в 10 мл горячего бензола наступает кристаллизация. В течение ночи охлаждают в холодильном шкафу, отсасывают и промывают небольшим количеством бензола н затем петролейным эфиром. После сушки на воздухе и затем при 80° С получают г (98,5%) вещества с т. пл. 121° С.

При м е р 8. 2-Фурфурил-2-окси-а-5,9-диметил-6,7-бензоморфан

4,02 г (0,01 моль) 2-фурфурил-2-бензоилокси-а-5,9-диметил - 6,7 - бензоморфан - гидрохлорида с т. нл. 224° С в смеси 100 мл метанола н 25 мл 2 н. ПС1 в течение 5 мин кипятят с обратным холодильником. Затем подщелачиваiOT аммиаком н метанол удаляют в вакууме. Остаток раснределяют между водой и хлореформом, отделяют фазу хлороформа, сушат и упаривают в вакууме. Остаток нереводят в метансульфонат. Выход 3 г, что соответствует 76,5% теории, г. пл. 162-164° С. После нерекристаллизании 163-165° С.

П р и м ер 9. 2-Фурфурил-2-окси-а-5,9-диметил-6,7-бензоморфан

3,8 г (0,01 моль) сложного эфира серной кислоты указанного соединения, т. пл. 204° С, омыляют описанным в нримере 8 C ioco6oii и продукт реакции изолируют как метансульфонат. Выход 2,9 г, что соответствует 74% теории; т. пл. 163-164° С.

Пример 10. 2-Фурфурил-2-окси-а-5,9-диметнл-6,7-бензоморфан

3,8 г (0,01 моль) 2-фурфурил-2-ацетокси-а5,9-диметил - 6,7-бензоморфан - гидрохлорида экстрагируют 25 мл воды, 5 мл 2 н. аммиака и 50 мл простого эфира путем встряхивания. Эфирную фазу отделяют, промывают водой, сушат сульфатом натрия и упаривают в вакууме. Остаток растворяют в 50 мл абсолютного эфира и раствор, размешивая, нри 10° С по каплям добавляют в суспензию 0,38 г (0,01 моль) алюмогидрида лития в 20 мл абсолютного эфира. Затем в течение 15 ч нри комнатной температуре продо.чжают размешивать н затем в течение 30 мин кипятят с обратным холодильником. Охлаждают в ледяной ванне и по каплям добавляют при размешивании 0,4 мл воды, 0,4 мл 15%-ного NaOH и наконец еще раз 1,2 мл воды. Осадок отсасывают н нромывают простым эфиром. После упаривания фильтрата остается продукт реакции, который описанным образом кристаллизуется из бензола. Выход 2,2 г, что соответствует 74% теории; т. пл. 122° С.

П р и м е р 11. 2-Фурфурил-2-оксн-(х-5,9-диметнл-6,7-бензоморфан

3,5 г (0,01 моль) 2-фурфурил-2-метоксн-а5,9 диметил-6,7-бензоморфан-гидрохлорида с 35 г пиридип-гидрохлорида нагревают в масляной ванне с температурой 200°С 30 мип. Затем охлаждают, смешивают с 20 г карбонага натрия и 50 мл воды н пиридин посредством перегонки с водяным паром удаляют. Затем охлаждают, экстрагируют хлороформом и фильтруют высушенный сульфатом натрия раствор над 75 г окиси алюминия (степень активности 111, нейтральна). Собирают300 мл элюата и упаривают фракции чистых веществ. Остаток кристаллизуют из бензола и кристаллизат переводят в гидрохлорид. Для этого растворяют примерно в 20 мл этанола, нодкисляют 60%-ной бромистоводородной кислотой и смешнвают с абсолютным эфиром до помутнения. Кристаллизуется гидрохлорид, который после многодневного стояния в холодильном шкафу отсасывают и промывают простым эфиром. Выход 2,5 г, что соответствует 66% теории; т. пл. 189-192° С. Перекристаллнзованное из смеси этанола и эфира вещество плавится при 195-197° С.

Пример 12. 2-Фурфурнл-2-окси-а-5,9-диметил-6,7-бензоморфан

3,5 г (0,01 моль) 2-фурфурил-2-метокси-а5,9-диметнл-6,7-бензоморфан-гидрохлорнда с 21 г гидроокиси калия в 140 мл диэтиленгликоля в течение 5 ч нагревают в масляной ванне с температурой 200° С. Затем разбавляют 860 мл воды, подкисляют концентрированной НС1 и подщелачивают аммиаком. Экстрагируют хлороформом (три раза, каждый раз .по 150 мл), промывают объединенные экстракты хлороформа водой, сушат сульфатом натрия и упаривают в вакууме. Остаток кристаллизуют из бензола. Выход 2,1 г, что соответствует 70% теории, т. пл. 120-122° С.

Пример 13. 2-Фурфурил-2-ацетокси-а5,9-диметил-6,7-бензоморфан.

Посредством реакции обменного разложения 2-фурфурил-2-окси-а-5,9-диметил-6,7-бензоморфана с ангидридом уксусной кислоты в пиридине получают указанное соединение, гидрохлорид которого плавится при 134- 135° С.

Пример 14. 2-Фурфурил-2-метокси-а-5,9диметил-6,7-бензоморфан

Указанное соединение получают реакцией обменного разложения 2-фурфурил-2-окси-а5,9-диметил-6,7-бензоморфана с диазометаном в смеси тетрагидрофурапа и простого эфира или реакцией обменного разложения с фенилтриметилгидроокисью аммония в диметилформамиде при нагревании. Продукт реакции известным образом переводят в гидрохлорид, который плавится при 210° С.

Пример 15. 2-Фурфурил-2-0Кси-5-этил6,7-бензоморфан

2,17 г (0,01 моль) 2-окси-5-этил-6,7-бензоморфапа и 1,92 г (0,02 моль) свежедистиллированного фурфурола растворяют в 150 мл метанола и сразу же в присутствии 0,2 г Pd/C (10% ггалладия) гидрируют водородом при нормальном давлении и при встряхивании. После поглощения рассчитанного количества водорода гидрирование прекращают и раствор после фильтрации упаривают. Коричневый остаток с 25 мл смеси хлороформа, метанола и концентрированного аммиака (90:10 :0,1) кратковременно кипятят с обратным холодильником и нерастворимый остаток отфильтровывают. Фильтрат хроматографируют на колонне с 300 г силикагеля, применяя указанную смесь растворителей. Фракции с чистым веществом объединяют и упаривают в вакууме. Остаток кристаллизуют как гидрохлорид. Выход 0,8 г, что соответствует 24% теории; т. пл. 242° С.

Пример 16. 2-Фурфурил-2-окси-5-этил6,7-бензоморфан

2,17 г (0,01 моль) 2-окси-5-этил-6,7-бензоморфана в 10 мл 98%-ной муравьиной кислоты, размешивая, выдерживают при 100° С и через каждые 6 ч три раза добавляют свежедистиллированный фурфурол, каждый раз по 1,15 г (0,012 моль). Затем охлаждают и в присутствии льда подщелачивают аммиаком. Экстрагируют метиленхлоридом, промывают объединенные экстракты водой, сушат сульфатом натрия и упаривают растворитель. Остаток обрабатывают 100 мл 4 н. соляной кислоты и нерастворимое коричневое вещество удаляют путем фильтрации. Фильтрат

несколько раз экстрагируют бензолом путем встряхивания и затем обрабатывают активным углем. Затем подщелачивают аммиаком и экстрагируют три раза хлороформом. Хлорсформные экстракты промывают водой, сушат сульфатом натрия и упаривают в вакууме. Остаток аписамны-м в примере 15 способом очищают на хроматографической коvioHKe и кристаллизуют как гидрохлорид. Выход 0,5 г, что соответствует 15% теории; т. пл. 242° С.

Пример 17. 2-(3-Этилфурфурил)-2-окси5-этил-6,7-бензомо1рфан

Аналогично примеру 15 2-окси-5-этил-6,7бензоморфан каталитически гидрируют в присутстБИН 3-зтя ;фурфурола

Пример 18. 2-(4-Этилфурфурил)-2-окси5-н-пропил-6,7-бензоморфан.

Согласно способу примера 15 2-окси-5-«цропил-б,7-бе.нзоморфан каталитически гидрируют в присутствии 4-этилфурфу|рола.

Пример 19. 2-(5-Метилфурфурил)-2-метокси-5-этил-6,7-бензоморфан

Согласно способу примера 15 2-метокси-5этил-6,7-бензоморфан и 5-оксиметилфурфурол в присутствии каталитически активного водорода превращают в 2-(5-оксиметилфурфурил)2-метокси-6,7-бензоморфан, который смесью цинка и уксусной кислоты восстанавливают в указанное соединение.

Пример 20. 2-(5-Метилфурфурил)-2ацетокси-5-этил-6,7-бензоморфаи

Согласно способу примера 15 2-ацетокси-5этил-6,7-бe,нзo мopфaн каталитически гидрируют iB присутствии 5-метилфурфурола.

Пример 21. 2-Фурфурил-2-окси-5-н-процил-6,7-бензоморфан.

Согласно способу примера 15 2-окси-5-нпр01пил-6,7-бензоморфан каталитически гидрируют в присутствии 5-хлорфурфурола, причем одновременно происходит восстановительное алкилирование и отщепление атома галогена. Основание целевого соединения плавится при 173-174° С.

П,РИМ ер 22. 2-Фурфу|рил-2-окси-5-этил6,7-бензоморфан

3,8 г (0,01 моль) гидрохлорида 2-фурфурил2-ацетокси-5-этил-6,7-бензоморфана растворяют в 10 мл метанола и раствор смешивают с 25 мл 2 н. раствора едкого натра. Реакционную смесь в течение 10 мин кипятят с обратным холодильником и затем метанол удаляют в вакууме. Остаток экстрагируют 25 мл 2 н. хлорида аммония и 50 мл хлороформа путем встряхивания, хлороформный слой отделяют, сушат сульфатом натрия и упаривают в вакууме. Остаток растворяют и раствор смешивают с абсолютным эфиром до помутнения. Выкристаллизовывающийся гидрохлорид после стояния в течение ночи в холодильном шкафу отсасывают, промывают смесью спирта и эфира и затем абсолютным эфиром. Выход 3,5 г, что соответствует 94,5% теории, т, пл. 242°С. Пример 23. 2-Фурфурил-2-ацетокси-5этил-6,7-бензоморфаи 2-Фурфурил-2-окси-5-этил-6,7 - бензоморфан С гидридом уксусной кислоты превращают в пиридин и соединение изолируют. Гидрохлорид нлавится при 222-223° С. П р и м е р 24. 2-Фурфурил-2-окси-5-этил-б.Т-бепзоморфан 3,8 г (0,01 моль) гидрохлорида 2-фурфурил2-ацетокси-5-этил-б,7-бензоморфана со смесью 100 мл метанола и 25 мл 2 и. соляной кислоты в течение 5 мин кипятят с обратным холо.дильником. Затем подщелачивают аммиаком и метанол удаляют в вакууме. Остаток экстрагируют хлороформом и водой путем встряV rj D Q и ТлстV К1 (4l/-i ГЛл тттгтг « nv-iJr т-.тч,-.1,-гттч.л,.л,„ .. хивания, хлороформный слой промывают водой, сушат сульфатом натрия и упаривают в вакууме. Остаток описанным в примере 22 -способом кристаллизуют как гидрохлорид. Выход 2,5 г, что соответствует 75% теории- т нл. 242С. Пример 25. 2-Фурфурил-2-окси-5-этил6,7-бензоморфан 3,8 г (0,01 моль) гидрохлорида 2-фурфурил:2-ацетокси-5-этил-6,7-бензоморфана экстрагируют 25 мл воды, 5 мл 2н. аммиака и 50 мл простого эфира путем встряхивания. Эфирную фазу отделяют, промывают водой, сушат суль.фатом натрия и упаривают в вакууме. Остаток растворяют в 50 мл абсолютного эфира и раствор, размешивая и охлаждая, при 10°С по каплям добавляют в суспензию 0,38 г (0,01 моль) алюмогидрида лития в 20 мл абсолютного эфира. Затем в течение 15 ч при комнатНОЙ температуре продолжают размешивать и .3aveM 30 мин кипятят с обратным холодильником. Охлаждают в ледяной ванне и, размешивая, по каплям добавляют 0,4 мл воды, 0,4 мл 15%-ного раствора едкого натра и наконец еще раз 1,2 мл воды. Осадок отсасывают и промывают простым эфиром. После упаривания фильтрата остается продукт реакции, который кристаллизуют как гидрохлорид. Выход 2,7 г, что соответствует 80,5% теории; т. пл. 242° С. Пример 26. 2-Фурфурил-2-окси-5-этил6,7-бензоморфан 3,5 г (0,01 моль) гидрохлорида 2-фурфурил2-метокси-5-этил-6,7-бензоморфапа с 35 г пиридин-гидрохлорида нагревают в масляной ванне с температурой 200° С 30 мин, затем охлаждают с 20 г соды и 50 мл воды и пири,дин удаляют путем перегонки с водным паром. Затем охлаждают, экстрагируют хлороформом и фильтруют высушенный сульфатом натрия раствор над 75 г окиси алюминия (степень активности III, нейтральна.) Собирают примерно 300 мл элюата, объединяют .фракции с чистым веществом и упаривают в вакууме. Остаток аналогично примеру 22 кристаллизуют как гидрОХлория. Выход 1,1 г, что г соответствует 32% теории; т. пл. 241° С. Пример 28. 2-Фурфурил-2-метокси - 5:этил-6,7-бензоморфан .Соединения лолучают из 2-фур фурил-2-окси-5-этил-6,7-беизоморфана путем реакции обменного разложения с гидроокисью фенилтриметиламмония в диметилформамиде при нагревании или путем реакции обменного разложения с диазометаном в смеси тертагидрофурана и эфира. Продукт реакции кристаллизуют как гидрохлорид, который плавится при 202° С. П р и м е р 29. 2-Фурфурил-2-окси-5-этил-6,7бензоморфан3,5 г (0,01 моль) гидрохлорида 2-фурфурил2-метокси-5-этил-6,7-бензоморфана с 21 г гидроокиси каЛИ-я в 140 мл дизтилеиглидаоля в течение 5 ч нагревают в масляной ванне с температурой 200°С. Затем разбавляют 900 мл во....Л. ды, подкисляют концентрированной соляной кислотой и затем подщелачивают аммиаком. Экстрагируют хлороформом, промывают объединенные хлороформные экстракты водой, сушат сульфатом натрия и упаривают в вакууме. Остаток аналогично примеру 22 кристаллизуют как гидрохлорид. Выход 2,0 г, что соответствует 60% теории; т. пл. 242° С. Пример 30. 2-(Фурфурнл)-2-окси-5,9-адиметил-6,7-бензоморфан 2,17 г (0,01 моль) 2-окси-5,9-а-диметил-6,7бензоморфана с 1,0 г муравьиной кислоты в открытом реакционном сосуде при 150° С размешивают до расплавления и в течение 15 мин поддерживают при этой температуре. Затем добавляют 1,05 г (0,011 моль) свежедистиллированного фурфурола и с насаженным обратным холодильником нагревают еще 30 мин до 150° С. Затем добавляют 50 мл 2 н. HCI и нагревают до кипения. Реакционную смесь еще в горячем состоянии подают в делительную воронку. После охлаждения реакционный сосуд промывают 50 мл хлороформа и 75 мл 2н. аммиака и все вместе подают в делительную воронку. После сильного встряхивания смеси дают осадиться и разделяют фазы. Водный слой еще раз экстрагируют 25 мл хлороформа, объединенные растворы хлороформа промывают водой, сушат сульфатом натрия и выпаривают под вакуумом. Остаток кристаллизуют из 10 мл бензола. Выход 1,4 г (57,5% теории), т. пл. после двухкратной перекристаллизации и сушки при 50° С 104-106° С. Вещество содержит 1 моль кристаллического бензола, образующегося при более усиленном высушивании. Предлагаемым способом можно получать приведенные в таблице соединения. сн,-Ог-«

11

12 i 3u- 7 Ц О О „ где Z-атом водор ода, метил или этил или заместитель, который химическим путем мо.жет быть переведен в атом водорода, метил :в присутствии каталитически активного водо,дорода или муравьиной кислоты с последующим выделением целевого продукта в виде основания или кислотноаддитивной соли известными приемами. Приоритет по признакам: 08.02.71 при R - атом водорода, метил или R,-метил или этил; R -метил или тил; Нз-атом водорода, метил или этил, 25.02.71 при R,-н-пропил, изопропил или бутил; R2 -атом водорода. 04.02.72 при Ri-атом водорода.