Способ получения 2,2,6,6-тетраметил-4-( @ -оксиэтил)-пиперидина Советский патент 1982 года по МПК C07D211/22 

Изобретение относится к способу получения 2,2,6, б-тетраметил-4- ((Ь-оксиэтил)-пиперидина - полупродукта для синтеза темехина, широко применяемого в качестве ганглиоблокирующего и гипотензивного средства. Известен способ 1 получения 2,2,6,6-тетраметил-4-(р-оксиэтил)-пиперидина (I), заключающийся в том что 2,2,6,6-тетраметил-4-пиперидин (триацетонамин) ( ) подвергают взаимодействию с этиловым эфиром бромуксусной кислоты в присутствии цинка в среде бензола (реакция Рефо матского) , на полученный при этом BrCftjCOOEt it х-/ . Г sJL. Z бензол

H,/Pt(Pd)/

ЫАШ4 .PITHS ОД1-

)

Недостатками этого способа являются низкий выход целевого продукта. ИЛ

большой расход дорогостоящего платинового или палладиевого катализа2,2,6,6-тетраметил-4-окси-4-карбэтоксиметилпиперидин ( m .) действуют тионилхлоридом, образовавшийся 2,2, 6,6-тетраметил-4-карбэтрксиметил-д -дегидропиперидин ( у ) восстанавливают алюмогидридом лития до 2,2,6 ,6-тетраметил-4- (fi-оксиэтил) -д -дегидропиперидина (() , который гидрируют 30 ч с платиновым или палладиевым катализатором (в количестве 1 г на 10 г продукта) в 2,2,6,6тетраметил(р-оксиэтил)-пиперидина. Выход целевого продукта составляет 39% в расчете на исходный триацетонамин. Схема- реакции CH-COOEt t S

тора, связанный с необходимостью гидрирования эндоциклической двойной связи в соединении (v), а также использование огнеопасного алюмогидрида лития.

Наиболее близким к предлагаемому является пятистадийнь а способ Е2 полуНа первой стадии триацетонамин ( j ) конденсируют с циануксусным эфиром, полученный продукт (Vi ) гидрируют в течение 6-7 ч на платиновом или палладиевом катализаторе до (2,2,6,6-тетраметил-4-пиперидил) циануксусного эфира ( vri ) . Последний кипячением с концентрированной нее в течение 15 ч переводят в (2,2,6,б-тетраметил-4-пиперидил) уксусную кислоту (vm ), которую в течение 8 ч кипятят с метанолом и полученный метиловый эфир (i ) восстанавливают алюмогидридом лития до 2,2,б,б-тетраметил-4-(р-оксиэтилпиперидина (). Все превращения от ( И ) до { Vi ) проводят без вьаделения промежуточных продуктов. Выход эфира (IX ) составляет 48,5% от теоретического, считая на исходный триацет амин ( О ) . Восстановление эфира (1х алюмогидридом лития проходит с выходом.

Выход 2 ,2 ,б,б-тетраметил-4- (fi-ок этил)-пиперидина (I) составляет 45% в расчете на исходный триацетонамин .

Недостатками указанного способа являются низкий выход целевого продукта, технологическая сложность, обусловленная использованием огнеопасного алюмогидрида лития и метанола, большая продолжительность процесса (30 ч).

Цель изобретения - повьпиение выхода 2,2,6,6-тетраметил-4-(р-оксиэтил)-пиперидина и интенсификация процесса.

Указанная цель достигается сс5гласно способу получения 2,2,6,6тетраметил-4- (/s-оксиэтил) -пиперидина, заключающемуся в том, что 2,2,6 6-тетраметил-4-пиперидон обрабатычения указанного соединения, который позволяет снизить расход платинового или палладиевого катализатора и несколько повысить выход продукции. Согласно этому способу 2,2,6,6-тетраметил-4- (fi-оксиэтил) -пиперидин (I) получают из триацетонамина (п ) по схеме

НС COOEt

COOEt

V

вают ацетиленом в жидком аммиаке в присутствии спиртовой щелочи (I стадия), полученный 2,2,6,6-тeтpaмeтил-4-этинил-4-oкcипипepидин нагревают при 100-180°С в присутствии эфира ванадиевой кислоты ( ) стация) , полученную смесь 2,2,6,6-тетраметил-4-пипарилиден)-ацетальдегида и (2,2,6,6-тетраметил-4-Л -дегилропиперидил)ацетальдегида гидрируют в присутствии никелевого катализатора при 80-130°С и начальном давлении водорода 90-150 атм ( ш стадия). Схема реакции

СгНг ,

(I стадия

ЗЩ, идкий,

s кон спирт

С НО

, 1(0-180 С

5НО (1 стадии}

(Л стадия)

При нагревании 2,2,6,6-тетрамётил4-этинил-4-оксипиперидина в качнет65 не эфира ванадиевой кислоты предпочтительно использую поливанадийорганосилоксан, 1-оксованадатран или триалкилортованадат.

Этинилирование (Т стадия) заканчивается за 5 ч, выход 2,2,6,6-тетраметил-4-этинил-4-оксипиперидина(X) количественный.

Вторую стадию (перегруппировку соединения X) проводят в среде углеводорода (ароматического или алифатического) , например в о-ксилоле, ундекане и др,

В зависимости от температуры и выбранного ванадиевого катализатора, перегруппировка длится 1-3 ч. Наилупиие результаты получены с ;использованием в качестве катализа тора поливанадийорганосилоксана, обеспечивающего выход смеси альдегидов ( С ) , ( xji ) до 67% в расчете на исходный карбинол (X).

Третья стадия способа заключается в гидрировании смеси альдегидов (XI ) и (XJI ) водородом в присутстви скелетного никеля в спирте. Несмотря на различия в положении двойной связи в альдегидах ( ) и (хТ| ) , об альдегида гидрируются за 3,5 ч с образованием одного и того же продукта, т.е. 2 , 2 , 6 ,6-тетраметил-4-(р-оксиэтил)-пиперидина (I) с высоким выходом 90%), считая на смесь альдегидов (XJ ) и (хТТ ) .

Таким образом, выход целевого прдукта 2,2,6, 6-тетраметил-4- (р -оксиэтил)-пиперидина при синтезе по предложенному способу достигает, 60,3% в расчете на исходный триадетонамин ( П ), что на 15% выше, чем по известному способу. Предложенный способ исключает использование огнеопасного алюмогидрида лития и ядовитого метанола и позволяет тем самым упростить технологию процесса. Время проведения процесса сокращается с 30 до 9,5 ч, т.е. более чем на 20 ч. К преимуществам предлагаемого способа относится также то, что полностью отпадает необходимость применения дорогостоящих платиновых и палладиевых катализаторов

Пример. Получение 2,2,6,6тетраметил-4-этинил-4-оксипиперидина (X) .

В стальной автоклав емкостью 1 л помещают раствор 155 г триацетонамина (2,2,6,6-тетраметил-4-оксопиперидина) в 150 мл этилового спирта 25.0 мл 20%-ного раствора едкого кали в этиловом спирте, 300 мл жидкого аммиака и, охлаждая автоклав сухим льдом, насыщают реакционную : смесь ацетиленом при давлении 1418 атм, затем автоклав оставляют на 5 ч при 20°С. Выпавший осадок отделяют, промывают водой до нейтральной реакции и cyujaT в вакуумеf получают 181 г (выход 100%) 2,2,6,6-тетраметил-4-этинил-4-оксипиперидинав виде белого. , кристаллического порошка, т.пл. 2l3C. Примеры 2-5. Получение сме-5 си (2,2,6,6-тетраметйл-4-пиперидилиден)-ацетальдегида (хТ) и (2,2, 6,6-тетраметил-4-л-дегидропиперидил)-ацетальдегида (хТГ ).

П р и м е р 2. 6.1есь 12,0 г

0 2,2,6,6-тетраметил-4-ЭТИЛИН-4-ОКСИпиперидина, 185 мл о-ксилола и 3,0 г поливанадийорганосилоксана, содержащего 4% ванадия, перемешивают в атмосфере азота постепенно (30-40 мин),

5 повышая температуру смеси 100-146С. Смесь перемешивают при 146°С еше 1,5 ч, после чего о-ксилол отгоняют в вакууме, к остатку прибавляют 350 мл гексана или петролейного эфира, смесь фильтруют, гексан удаляют в вакуум, остаток перегоняют, получают 6,05 г (выход 67%) смеси (2,2,6,6-тетраметил-4-пиперилиден)-ацетальдегида и (2 , 2,6,6-тетраметил5 -4- Л -дегидропиперидил)-ацетальдегида в соотношении примерно 3:1, т.кип. 85-93°С (2 мм рт.ст.).

Ь°

Примерз. Смесь 12,0 г 2,2,6,6-тетраметил-4-этинил-4-окси0пиперидина, 210 мл о-ксилола, 0,8 г . 1-оксованадатрана и 1,5 г дифеяилсиландиола перемешивают в атмосфере азота постепенно (в течение 1 ч), повышая температуру смеси от 100

5 до 146°С. Смесь перемешивают при 146°С еще 2 ч, после чего обрабатывают как в примере 2, получают 6,3 г (выход 52,5%) смеси альдегидов (хТ)

и (Xli )

0

П р и м е р 4. Смесь 12,0 г 2,2,6,6-тетраметил-4-этинил-4-оксипиперидина, 210 мл ундекана, 3,0 г поливанадийорганосилоксана и 1,5 г дифенилсиландиола перемешивают в токе азота постепенно (в течение 0,5 ч), повышая температуру смеси 100-180°C. Смесь выдерживают 20 мин при 180°С, после чего разгоняют в вакууме, собирая фракцию с

0 т.кип.85-94°С (2 мм рт.ст.), получают 5, 9 г (выход 49%) смеси альдегидов (XI) и (ХТГ ) .

П р и м е р 5. Смесь 12,0 г 2,2,6,6-тетраметил-4-этинил-4-окси5пиперидина, 200 мл ортоксилола, 1,5 г трибутилортованадата и 2 г дифенилсиландиола нагревают (120122 С) при перемешивании в течение 4 ч, после чего обрабатывают, как

0 в примере 2. Выход смеси альдегидов () и (КД) 3,8 г (32%).

Примере. Получение 2,2,6,6тетраметил-4- (fi-оксиэтил) -пиперидина 5,0 г смеси (2,2,6,6-тетраме5 тил-4-пиперидилиден)-ацетальдегида

(XJ) и (2,2,6,б-тетраметил-4-Д -дегидропиперилил)-ацетальдегида (Щ в 15 мл этилового спирта гидрируют в присутствии 1 г скелетного никеля во вращающемся стальном автоклаве емкостью 50 мл при начальном давлении водорода 90 атм и . После поглощения расчетного количества водорода (примерно через 3,5 ч после начала нагревания), автоклав охлаждают, смесь отделяют от катализатора, спирт отгоняют в вакууме, остаток перекристаллизовьтают из гексана, получают 4,6 г (выход 90%) 2,2,6,6тетраметил-4- (fi-оксиэтил) -пиперидина, т.пл. 67-68с, строение продукта подтверждается данными ИК- и ПМРспектров,

Пример, Получение 2,2,6,6-, тетраметил 4(р-оксиэтил)-пиперидина осуществляют в условиях примера 6, но гидрирование проводят при начальном давлении водорода 150 атм и 80°С. Выход целевого продукта (I) составляет 89%.

Предложенный способ позволяет увеличить выход целевого продукта на 15%, сократить длительность процесса более чем на 20 ч, исключить использование огнеопасного алюмогидрида лития и ядовитого метанола. Формула изобретения

1, Спсеоб получения 2,2,6,6-Тетраметил-4- (fb-оксиэтил) -пиперидина

из 2 ,2,6,6-тетраметил-4-пиперидона, .отличающийся тем, что, с целью повьашения выхода целевого продукта и интенсификации процесса, 2,2,6,6-тетраметил-4-пиперидон об5 рабатьгаают ацетиленом в жидком аммиаке в присутствии спиртовой щелочи, полученный 2у2,6,6-тетраметил-4-этинил-4-оксипиперидин нагревают при 100-180°С в присутствии эфира

0 ванадиевой кислоты и полученную смесь (2,2,6,6-тетраметил-4-пиперидилиден)-ацетальдегида и (2,2,6,6тетрамвтил-4-д-дегидропиперидил)ацетальдегида гидрируют в присутствии

5 никелевого катализатора при 80-130 С и начальном давлении водорода 90150 атм,

2, Способ по п,1, о т л и ч ающ и и с я тем, что в качестве эфира ванадиевой кислоты при нагревании 2,2,6,б-тетраметил-4-этинил-4-оксипиперидин используют поливанадийорганосилбксан, 1-оксованадатран или триалкилортованадат,

5 Источники информации,

принятые во внимание при экспертизе

1, Никитская Е,С. и др. Синтез 2,2,6,6-тетраметилхинуклидина.Химия гетероциклических соедине1971, № 2, с. 230.

0 НИИ

2, Авторское свидетельство СССР f 267633, кл, С 07 D 453/02, 1968 (прототип),