СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ЦИКЛИЧЕСКОГО Л'-ЗАМЕЩЕННОГО АМИДОЭФИРА ФОСФОРНОЙ КИСЛОТЫ Советский патент 1970 года по МПК C07F9/6584 C07F9/24 

Настояш,ее изобретеиие отиосится к способу получеиия нового циклического диамидоэфира фосфорной кислоты общей формулы I

CHjCH Cl

ClCHsCHj./N-CHj.

/N-.P()СНа.

ClCHjCH/ li O-CH/ О

Новое соединение может получаться известными из литературы методами.

Способ получения соединений I согласно данному изобретению заключается в том, что аминоалканол общей формула II:

ИО -СПгСНг -NH I R

где R - р-хлорэтильная или р-гидроксиэтильная группа, реагирует с хлорангидридом циклического амидоэфира фосфорной кислоты общей формулы 111:

CH CHsCI

N-CH,,

где X - атом галоида, предпочтительно, хлор в присутствии связывающего кислоту средст ва, например карбоната или бикарбоната ще лочных металлов, третичного амина - триэтиламииа или пиридина, с последующей обра боткой полученного соединения общей формулы IV:

СН,-СН.,С1

,N-CH,.

сн.

HO-CHXH,

0-СН,

где R - имеет указанное выще значение, галоидирующим агентом.

В качестве галоидирующего агента могут

применяться галоидные соединеиия фосфора- трехгалоидиый фосфор, пятихлористый фосфор, хлорокись или бромокись фосфора, сернистые галоидные соединения - хлористый сульфурил, хлористый тионил, фосген и т. п.

Реакция может проводиться в инертном органическом растворителе при комнатной или при повыщенной температуре.

В таблице I приведены результаты фармакологических опытов с соединением согласно изобретению.

Цифровые показатели целебного и летального действия различных циклических фосмамидэфиров формулы:

R

.N-СНг

CHjCHa R

СН,

)

Ю-СН,

При внутрибрюшинном применении.

Испытуемое вещество А - известный из литературы N, Ы-бис-р-хлорэтиламино-Ы, Опропилендиамид эфира фосфорной кислоты.

Испытуемое вещество В - соединение согласно предложенному способу.

Определение лечебной дозы 50 (4) для саркомы Иосида-Асцитес у крысы при распределении общей дозы на 4 следующих друг за другом дня. Начало терапии в день заражения, продолжительность наблюдения .90 дней.

Определение летальной дозы 50 (1) при однократном применении на крысах того же вида, нродолжительность наблюдения 14 дней.

Соединение по предлагаемому способу отличается очень хорошей химиотераневтической эффективностью по отношению к сопротивляющимся химиотерапии опухолям у мыщей саркоме 37 и карциноме Эрлиха, на которых изв.естное вещество А неэффективно или действует лишь в субтоксической дозе.

В противоположность известному цитостатически действующему N, N-бис-р-хлорэтиламино-N, О-пропилендиамиду сложного эфира фосфорной кислоты, испытуемое вещество А, соединение по предлагаемому способу отличается большей устойчивостью в водном растворе, как видно из таблицы 2. В буферном растворе бикарбоната (рИ 7,5) при 37,5°С через 10 дней отщепляется только около 1/6 количества ионов хлора.

Пример. N, К, Ы-три-(2-хлорэтил)-Ы, Опронилендиамид сложного эфира фосфорной кислоты

45 J4UH при 28°С раствор из 10,9 г N-(2-хлорэтил)-N, О-пропиленхлорамида сложного эфира фосфорной кислоты, который растворен в 50 жл хлороформа. Перемешивается в течение 2 час при комнатной температуре и в течение 2 час при 40°С. Выдержанный в течение ночи осажденный триэтиламингидрохлорид отсасывается и раствор сгущается в вакууме. Маслянистый остаток экстрагируется в течение нескольких часов в аппарате Сокслета абсолютным эфиром и эфирный экстракт сгущается в вакууме. Получающееся масло еще раз

экстрагируется в жидкостн01М экстракторе и снова сгущается. Затем масло смешивается с небольщим количеством и отсасывается через фритту 64. Получается светло-желтое средневязкое растворимое в воде масло, которое Б течение нескольких часов сушится в высоком вакууме. Выход: 6,5 г, 42,5% от теории.

Таблица 2

Вал/моль ионов х.110рида,

Вещество отщепленных за 10 дней

А В

1,26 0,12

в) 30,5 г N-(2-оксиэтил)-N, N-бис-(2-хлорэтил)-N, О-пропилендиамида сложного эфира фосфорной кислоты растворяют в 100 мл хлороформа и при перемешивании разбавляют раствором из 30,6 г хлористого тионила, растворенного в 50 мл хлороформа. При пропусканнн азота в течение 5 час раствор нагревают до внутренней температуры 40°С и после охлаждения его взбалтывают до получения нейтральной реакции с разбавленным раствором бикарбоната натрия. Раствор хлороформа сушится сульфатом натрия и сгущается в вакууме. Маслянистый остаток растворяется в 10-кратном объеме простого эфира, фильтруется через уголь и сгущается до 100 мл. При

вымораживании до -5°С продукт выкристаллизовывается и отсасывается. Затем он дополнительно промывается небольшим количеством холодного простого эфира. Выход: 15,2 г 47% от теории. 269813 5 Предмет изобретения Способ получения ппклического Ы-замещенного амидоэфира фосфорпой кислоты общей формулы I:5

СН,СН,С10-СН ClCHaCHav /N-СНа /N-РХ /CHj ClCHsCHj II О-СНа О отличающийся тем, что аминоалканол общей формулы И: НО -СНгСНг-NH15 где R - р-хлорэтильная или р-гидроксиэтильная группа, подвергают взаимодействию с 20 хлорангид,ридом циклического амидоэфира фосфорной кислоты общей формулы III. 6 CHjCHaCl /N-СНзч Y , где X -атом галоида, предпочтительно, хлор. в присутствии связывающего кислоту средства с последующей обработкой полученного соединения общей формулы IV: (j-jQJ- QI I ° ° N-CH, HO-CH.iCHj-N-P 0CHs I 0-CH/ I 0-Ch, где R - имеет указанное выще значение, галоидирующим агентом.