СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ Л'-АЛЛИЛ-2- АРИЛАМИНОИМИДАЗОЛИНОВ-(2) Советский патент 1973 года по МПК C07D233/50 

Изобретение относится к области получения новых производных имидазолина, которые могут найти широкое применение в фармацевтической промышленности. Основанный на известном в синтезе имидазолинов способе, предлагаемый способ позволяет получить новые соединения, которые проявляют большую активность, чем известные соединения подобного действия. Описывают способ получения новых замещенных Н-аллил-2-ариламинои 1идазолинов(2) общей формулы ,/R С-Сх И их физиологически переносимых кислотноаддитивных солей, где Ri, R2, Нз могут быть одинаковыми или различными и означают атом водорода или фтора, хлора или брома или же алкил- или алкоксигруппу с количеством атомов углерода до 3 или трифто.рметилили циангруппу, а R4 и Rs могут быть одинаковыми или различными и означают атом водо.рода или xfopa или метилгруппу. Предпочтительная группа соединений соответствует общей формуле ,( н RS где Ri, R2, RS, Rt и Rs имеют указанное выше значение. Особенно предпочитаются соединения общей формулы cf и Н СН N где R - атом хлора или метилгруппа и R4 и Rs-атомы хлора или водорода или метилгруппы. Соединен1ия формулы I получают путем взаимодействия соединения общей формулы

N-A

где Ri, R2, Нз, R4, Rs имеют указанное выше значение и А означает группы или

/Y

-С , нричем Y представляет собой алко NH

кси- или алкилтиогрунпу с количеством атомов углерода до 4 или сульфгидрил- или амшюгруппу, с этилендиамином -или его солью.

Для нолучения соединений формулы 1а исходят из соединений общей формулы

BI

.Г.

//а

N-A I

К СН7

где RI, R2, Ra, R4, Rs и А имеют указанное выше значение. Для получения особенно нредночнтаемых соединений, которые соответствуют формуле 1в, применяют соединение общей формулы

С1

11

N-A R-СНг

г-f X -CX-R

где R - атом хлора или метилгруппа и R4 и Rs - атом хлора, водорода нли метилгруппы и А имеет указанное выще значение.

Реакцию взаимодействия целесообразно проводить с нагреванием реагентов от 50 до 150°С в присутствии органического растворителя. Специальные условия реакции зависят в больщой мере от реакционной способности веществ, уча.ствующих в реакции взаимодействия.

При взаимодействии целесообразно применять участвующий в реакции этилендиамин или его кислотно-аддитивную соль в избытке. Ы-аллил-2-арил1аминоимидазолины- (2) общей формулы I можно обычным способом превращать в их физиологически переносимые кислотно-аддитивные соли; пригодные для образования солей -кислоты, например соляная, бромистоводородная и йодистоводородная кислоты и т. д.

Пример 1. - aллил-N-(2,6-диxлopфeиил) -амино -имидазолин- (2).

а) Йодид К-ал Лил-М-(2,6-дихлорфенил)-8метилизотиурония в количестве 5,8 г (0,016 моль) оксийодида К1-(2,6-дихлорфенил)-5-метилизотиур011ия нагревают вместе с 1,3 г карбоната натрия и 2,5 мл аллилбромида в 20 мл абсолютного метанола с обратным холодильником в течение 4 час. После этого реакция почти заверщена. (Тонкослойная хроматограмма в системе его/р-бутанол : муравьиная кислота : : 15 : 10.

Поситель - силикагель Г (готовые пластины фирмы Мерк); проявлепие калиевойодистым платинатом; число R/;число R/ исходного шродукта). Реакционную смесь сгущают в вакууме досуха и оставщнйся оксийодид N-аллил-N- (2,6-дихлорфенил) -S-метилизотиурония, не очищая перерабатывают дальше.

б) Нитрат 2- К-аллил1-Ы-(2,6-дихлорфенил)амино -имидазолина-(2). Полученный, согласно а) сырой продукт нагревают вместе с этилендиамипом при 150°С в течение /4 с. После охлаждения реакционную смесь растворяют в 1 н. соляной кислоте в тепло.м состояния и экстрагируют желтый мутный раствор два раза простым эфиром. Удаляют эфирные экстракть(. В прозрачном желтом растворе гидрохлорида имидазолина устанавливают разбавленным натровым щелоком значение рП 7 к затем экстрагируют 2 раза простым эфирол-, причем другие примеси переходят в эфир. Еще раз удаляют эфирные экстракты. После подщелачивания водяной фазы разбавленным натровым щелоком, осаждается масляный продукт, который декантируют. Затем после высаливания поваренной солью снова экстрагируют водяную фазу простым эфиром и хлороформом. После сушки объединенных экстрактов над сульфатом магния отделяют в вакууме смесь растворителя. Остается 2,55 г (соответственно 59,0% от теоретического) сырого 2- Г -аллил - N-(2,6 - дихлорфенил) - ам 1но имидазолина-(2) с т. пл. 123-126°С. Его перерабатывают в сыром состоянии в нитрат. С этой целью растворяют основание в небольшом количестве абсолютного метанола и добавляют концентрированную азотную кислоту до конгокислой реакции. Затем метанольный раствор нитрата фильтруют над двойным фильтром до чистого состояния, Применяя активированный уголь. После добавления к фильтрату абсолютного простого эфира (или уксусного эфира) продукт выкристаллизовывают. После выдерживания в течение некоторого времени его отсасывают, промывают простым эфиром и высушивают. Выход 2,3 г нитрата И 1идазолина, что соответствует 43,2% от теоретического, с т. пл. 135°С. В тонкослойной хроматограмме числа Rf в приведенных ниже системах растворителей равны числам R/ подлинного материала.

Система 1 - бензол : диоксан : этанол : концентрированная NH4On 50 : 40 : 5 : 5.

Система 2 - уксусный эфир : изапропанол;: : концентрированная NH4OH 70 : 50 : 20. Система 3 - srop-бутанол : муравьиная кислота : вода 75 : 15 : 10. Проявление (калиевойодистый платинат). Носитель - силикагель Г (готовые пластины фирмы Мерк). Пример 2. 2- Ы-Аллил-М-(2,б-дихлорфенил) -амино -имидазолин- (2). а) Ы-Аллил:-М - (2,6-дихлорфенил) - гуанндпн. 4,1 г М-(2,6-дихлорфен1Ил) - гуанидина (0,02 моль} нагревают вместе с 2,5 мл аллилбромида и 1,5 2 соды в 30 м,л н-бутанола с обратным холодильником в течение 5 час. По истечении этого времени реакция приблизительно закончена. Затем реакционную смесь сгущают в вакууме досуха И вязкий остаток выкристаллизовывают простым эфиром. После отсасывания и промывания простым эфиром получают 5,3 г (соответствует 81,5% от теоретического) белый кристаллический гидробромид с т. пл. 200-202°С. Ов является чистым по данным тонкослойной хроматографии. Система - бензол : диоксан : этанол центрированная NH4OH 50 : 40 : 5 : 5.

Силикагель Г (определение - калиевойодистый платинат).

б) Нитрат 2- Ы-аллил-Ы-(2,6-дихлорфенил)амино -имидазол:ина-(2). 5,0 г гидробромида N-аллил - N - (2,6 - дихлорфенил) - гуанидин а (0,0154 моль) и 0,93 г этилендиамина, размеНоеитель - спликагель Г (готовые пластины Мерк).

Определение (калиевойоднстый платинат).

В таблице приведены значения радикалов еоединений, описанных в примерах 1 и 2, а также их физические свойства. шивая, нагревают в 7 жл амилового спирта с обратным холодильником в течение 20 час. Затем отфильтровывают и прозрачный раствор оставляют остывать в течение ночи. Осаждснную кристаллическую кашицу отсасывают, промывают простым эфиром и сушат. С целью выделения имидазолинового основания растворяют белую кристаллическую соль в воде и в раствор добавляют 2 н. натровый шелок. Выделенное основание отсасывают, промывают водой и сун1ат при 60°С. Выход 1,1 г, что соответствует 26,5% от теоретического; т. пл. 30°С. Полученный обычПЫ.М образом нитрат шлавится при 137-138°С. П здесь точка плавления смеси с подлинным нитратом 2- Ы-аллил-М-(2,6-ди.лорфенил)а1Мино -2-имидазолина (т. пл. 136-138°С) не понижена. В тонкослойной хроматограмме полученные по предлагаемому и другим способам, пробы являются идентичными и совершенно однородными. Система - бензол ; диоксан : концентрированная КП40Н : этанол 50 : 40 : 5 : 5. 7 Предмет изобретен и я 1. Способ получения производных N-аллил2-ариЛа.миноимидазолипов-(2) общей формулы4vKD I СН R. сн, где RI, RQ, Rs могут быть одинаковыми или различными и озиачают атом водорода илм фтора, хлора или брома или алкил-, или алкокеигруппу с количеством атомов углерода до 3 или трифторметил- или циангруппу, а R4 и Rs также могут быть одинаковыми или различными и означают атом водорода или хлора или метилгруппу; или их солей, отличающийся тем, что, соедииение общей формулы

RI

, СН2

R.

-/D

/(./Лц

Н где RI, R2, Кз, RI имеют указан111ые выше зиачепия и Л означает группы или -С ; причем Y предетавляет собой коксн- или алкилтиогруппу с количеством атомов углерода до 4 или |Сульфгидрпл- или амиHorpyniny, подвергают взаимодействию с этилендпа-мииол или его солью, с последующим выделением целевого продукта в свободном виде НЛП в ;виде comi изве1стны;ми Приемами. 2.Способ по п. 1, отличающийся тем, что процесс проводят в присутствии оргапцческого раство:рителя при температуре 50-150°С. 3.Способ по пп. 1, 2, отличающийся тем, что этилендиамии или его соль применяют в избытке.