Изобретение касается получения соединений, которые могут найти применение в качестве физиологически активных веществ.
Широко известен шособ получения амидов карбоновых кислот, заключающийся в том, что эфиры карбоновых кислот подвергают .взаимодействию с аминамн. Обычно взаимодействие происходит в растворах при комнатной температуре в течение длительного времени.
Предлагается способ получения новых соединений, обладающих значительной физиологической активностью. Способ -получения амидо,в аденозин-5-карбоно.вой кислоты общей формулы
H-j
fx
Ч,
s
О
к,
-С. о
U
Ri
О о /
г
где RI и R2 - водО|род, гидроксильная, амиНО-, низшая алкильная, низшая алкенильная, низшая амипоалкильная, циклоалкильная, оксиалкильная группа или пиперидиновый остаток, или RI и Ra - двухвалентная алкиленовая группа с 4-7 атомами углерода, которая может прерываться атомом кислорода или серы, или ИМИПО-, алкилимино-, или арилиминогруппа;
Z - атом водорода или низшая алкилиденовая группа, или их солей заключается в том, что реакционноспособное производное карбоновой кислоты общей формулы
где Z имеет вышеуказавное значение, .подвергают взаимодействию с амином общей формулы
R.X
/NH R/
где RI и Ro Имеют вышекуазанные значения, с пОСледующим выделением целевого продукта известным способом в свободном в-иде или в виде солей.
В качестве реакционноспособного производного используют галогениды, смешанные ангидриды, имидазолиды и сложною эфиры низших алифатических или аралифатических спиртов.
В основнОМ в качестве исходного соединения применяют сложные эфиры аденозин-о-карбоновой кислоты.
Обычио реакцию проводят в и-нертном растворителе, преимушественно в метаноле, при комнатной температуре или при небольшом иагревании. Реакцию можно вести без растворителя в присутствии большого избытка амина.
Фарм акологически ирименимые соли получают обычным способом, например путем «ейтрализации целевого продукта нетоксичной неорганической или органической кислотой, например соляной, серной, фосфорной, бромистоводородной, уксусной, молочной, лимонной, яблочной, салициловой, малоновой, малеиновой или янтарной.
Пример 1. Аденозин-5-карбоксамид.
5 г мегилового эфара аденозин-5-карбонюво кислоты смешивают со 100 мл 25%-ного метального раствора аммиака. Получают прозрачный раствор из которого после некоторого стояния выкристаллизовывается осадок. Выделяют 4,1 г аденозин-5-карбоксамида с т. пл. 244-245 С (выход 91% от теоретического). После перекристаллизации из воды вещество плавится при 249-250°С.
Пример 2. 2,3-0-изопропилиденаденозин-5-карбоксамид.
а) Суспендируют 2,5 г метилового эфира 2,3-0-изопронилиденаденозин - б-карбонювой кислоты в 250 мл 25%-ного метанольного раствора аммиака и перемешивают 4 дня при комнатной температуре в стеклянном автоклаве. Выпавшее в осадок веш,естБо отсасывают и перекристаллизовывают из воды. Получают 1,7 г (выход 60% от теоретического 2,3-0-изопропилиденаденозин-5-карбоновой кислоты в 50 лл 25%-ного метанольного раствора аммиака и раствор оставляют на ночь при комнатной температуре. Затем отгоняют .в вакууме растворитель и остаток выкристаллизовывают из воды. Получают 2,4 г (46% от теоретического) 2,3-0-изопропилиденаденозин-5-карбоксамнда с т. нл. 216°С.
Исходный продукт - хлорид кислоты получают известным способом из 2,3-0-изопропилиденаденозин-5-карбоновой кислоты путем нагревания со смесью тионилхлорида и диметилформамида. Соединение высаживают из реакционной смеси после охлаждения в кристаллическом виде и после отсасывания и промывания его можно сразу обрабатывать абсолютированными хлороформом и эфиром.
Пример 3. N-Аллиламид аденозин-5-карбоновой кислоты.
5 г метилового эфира аденозин-5-карбоновой кислоты суапендируют в 150 м.л метанола, смешивают с 15 г аллиламипа и при нагревании перемешивают 1 час. Полученный прозрачный раствор выдерживают при комнатной температуре 2 дня, затем отсасывают кристаллический осадок ,и сгущают маточный раствор. Полученный сырой продукт перекристаллизовывают из метанола. Выделяют 2,8 г
(выход 54% от теоретического) N-аллиламида
аденозин-5-карбоновой кислоты с т. пл. 189-
190°С.
Аналогично взаимодействием метилового
эфира аденозин-5-карбоновой кислоты со следующим соединениями получают:
а) С метиламином - N-метиламид аденозин-5-карбоновой кислоты, т. пл. 237-238°С (выход 45% от теоретического)
б) С этиламином - N-этиламид аденозин5-карбоновой кислоты, т. пл. 220-222°С (выход 67% от теоретического)
в)С окоиэтиламином - Н-(|3-оксиэтил)амид аденозин-5-карбоновой кислоты, т. пл.
198-199°С (выход 58% от теоретического)
г)С изопрониламином - .N-изопропиламид аденозин-5-карбоновой кислоты, т. пл. 145- 147°С (выход 53% от теоретического)
д)С бутиламином - N-н-бутиламид аденозйп-5 карбоновой кислоты, т. цл. 109-111°С
(выход 88% от теоретического) е) С изобутиламинО:М - N-изобутиламид аденозин-5-карбоновой кислоты, т. пл. 194-196°С (выход 85% от теоретического)
ж) С диметиламиноэтиламином - :Ы-(2-диметиламиноэтил) -амид аденозин-5-карбоновой кислоты, т. пл. 136-138°С (выход 84о/о от теоретического) .
Пример 4. .N-Циклопентиламид аденозин-1э-карбоновой кислоты.
5 г метилового эфира аденозин-5-карбоновой кислоты вместе с 20 ял циклопентиламина нагревают на паровой бане 30 мин, получая прозрачный раствор. Отгоняют избыточный
амин, остаток промывают эфиром и затем пере;кристаллнзовывают из метанола и изопропанола. Получают 2,4 г (43% от теоретического) N-циклопентиламйда аденозин-5-карбоновой кислоты с т. пл. 201-202°С.
Аналогично взаимодействием метилового эфира аденюзин-5-карбоновой кислоты со следуюодими соединениями получают:
а)С циклогексиламином - N-циклогексиламид аденозин-5-карбоновой кислоты, т. пл.
134-136°С (выход 50% от теоретического)
б)С 1морфолином - морфолид аденозин-5карбоновой кислоты, т. нл. 248-249°С (выход 37% от теоретического)
г)С пиперидином - N-пентаметиленамид адензоин-5-карбоновой кислоты, т. лл. 225-
226°С (выход 44% от теоретического)
д)С К-метилниперазином - Ы,М-(3-метил3-азапентаметилен) -амид аденозин-5-карбоновой кислоты, т. пл. 155-157°С (выход 48%
от теоретического)
П р и .м е р 5. АденОзин-5-гидроксамовая кислота,
5 г метилового эфира аденозин-5-карбоновой кислоты смеш,ивают в сниртовом растворе
с избытком гидроксиламина, нагревают до 60°С до получения прозрачного раствора, затем без дополнительного нагрева неремеши-вают 2 час. Кристаллический осадок отсасывают и перекристаллизовывают из воды. Получают 4,0 г аденозин-5-гидроксамовой кислоты с т. лл. 224-225°С (с разложением), выход 83% от теоретического. Пример 6. Гидразид аденозин-б-карбоновой кислоты. 5 г метилового эфира аденозин-5-карбоновой кислоты суспендируют в 150 мл метанола, смешивают с 2Q мл гидразингидрата и нагревают до кипения. При этом эфир растворяется, а гидразид выпадает в виде мелкокристаллического осадка. После .стояния в течение ночи осадок отсасывают, промывают метанолом и сушат. Получают 4,4 г гидразида аденозин-5карбопоБой кислоты с т. пл. 270-272С (с разложением), выход 93% от теоретического. Соединение перекристаллизовывают ,из горячей воды. 11 р и м е р 7. ,Ы-Диметиламид 2,3-0-изопропилиденадеиозин-Б-карбоновой кислоты. 5 г хлорида 2,3-0-нзог1ропилиденаденознна-карбоновой кислоты растворяют в оО мл 25%-ного раствора ди.метиламина в метаноле и выдерживают ;при комнатной температуре 1 день. Йатем в вакууме отгоняют избыточный амин и метааол, остаток растворяют в хлороформе, раствор дважды промывают водой. После сушки над хлоридом кальция отгоняют хлороформ и остаток сушат в вакууме. Получают 2,3 г (выход 44% от теоретического) Ы,К-диметиламида 2,3-0-изонропилиденадеп10зин-5-карбововой кислоты в виде аморфных матовых чешуек. Структуру определяют при помоши масс-спектроскопии. Пример 8. М-гр г-Ьутиламид аденози«5-карбоновой кислоты. 5 г метилоБого эфира аденозин-5-карбо«овой кислоты вместе с lOO мл гу:1сгг-бутиламина нагревают на паровой бане до получения прозрачного раствора. Зате.м раствор выдерживают при комнатной температуре 1б час. Далее отгоняют избыточный грег-бутиламин, остаток смешивают с метанолом, еш.е раз выпаривают досуха и сухой остаток отсасывают после суспендировання с холодным метанолом. В результате двухразовой перекристаллизации из небольшого количества метанола получают 2,15 г (.выход 38% от теоретического) N-rperбутиламида аденозин-5-карбоповой кислоты с т. пл. 279-280 С (с разложением). П р и м е р 9. N-Пиперидиноамид аденозин5-карбоновой кислоты. 5 г метилового эфира аденозин-Б-карбоиовой кислоты и 25 г N-аминонйперидИНа нагревают на паровой бане 2 час, затем реакционную смесь охлаждают и соединение осаждают .путем добавления 350 мл эфира. Твердый осадок отсасывают и перекристаллизовывают из метанола. Получают 2,6 г (выход 42% от теоретического) N-пиперидиноамнда аденозин5-карбоновой кислоты с т. пл. 189-191°С. Предмет изобретения 1. Способ получения амидов аденозин-5карбоновой кислоты обнтей формулы; ст -.-ч). 1 где RI и Ro - водород, гидроксильная, амино- низшая алкильная, .низшая алкенильная низшая аминоалкильная, циклоалкильная или оксиалкильная группа или ниперидиновый остаток, или RI и Кг - двухвалентная алкиленовая группа с 4-7 атомами углерода, которая может прерываться атомом кислорода или серы, или ИМИНО-, алкилнмино-, или арилиминогруппаZ - атом водорода или низшая алкили.11еновая группа, или их солей, отличающийся тем, что реакционноспособное про.изводное соответствуюш,ей аденозин-5-карбоновой кислоты подвергают взаи.модействию с ами.ном с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде солей известным способом. 2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что в качестве реакциоииоспособного производного иснользуют галогениды или смешанные ангидриды, или имидазолиды, или сложные эфиры Ш-13ШИХ алифатических или аралифатических спиртов.
