СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ПИПЕРАЗИНА Советский патент 1973 года по МПК C07D241/04 

1

Предлагается способ получения новых соединений, производных пиперазина, а именно арилзамещенных пиперазинилалкиламиноурацилов, -урациловых эфиров, -урациловых тиоэфиров, которые проявляют новые фармакологические свойства, кроме того, более эффективны по сравнению с известными аналогами подобного действия и могут найти применение в медицине в качестве фармацевтических препаратов.

Предлагаемый способ основан на известно в органической химии реакции взаимодействия монозамещенного пиперазина с галоидпроизводными ряда пиримидина.

Предлагается способ получения производных пиперазина общей формулы

О

1; (1) Х-А-Б

N I R,

где RI и R2 - атом водорода, прямая или разветвленная, насыщенная или ненасыщенная алкильная группа, содержащая до 6 атомов углерода, или циклоалкильная, или фенильная группа;

Rs - атом водорода, прямая или разветвленная, насыщенная или ненасыщенная алкильная группа, аралкил, арил или циклоалкил, нитро-, алкиламино-, диалкиламино-, ацильная группы или CONHR.j-rpynna, причем R.i - алкильный радикал, содержащий до 4 атомов углерода, или замещенный фенильный радикал;

X - NRs-rpynna, причем Rs - -атом водорода, прямая или разветвленная алкильпая группа, содержащая до 4 атомов углерода, или атом кислорода или серы;

А - прямая или разветвленная, насыщенная или ненасыщенная алкиленовая группа;

Y - атом водорода или алкильный раднкал, содержащий до 6 атомов углерода;

Z - атом водорода или одна или несколько алкильных, алкокси- или меркаитоалкильных групп, в каладой содержится до 6 атомов углерода, или трифторметильные группы, или атомы галогена, или их солей, заключающиГ1ся в том, что соединения общей формулы

О

25

X-A-Hai

U)

где Ri, Ra, Ra, X и A имеют указанные значения;

Hal - атом галогена, предпочтительно атом хлора или брома, подвергают реакции обменного разложения с фенилпиперазином общей формулы

(5)

где У и Z имеют указанные значения, или с его солью с последующим выделением целевого продукта известными приемами в свободном виде или в виде его соли.

Реакцию проводят при повыщенной температуре, предпочтительно при 50-150° С, при этом можно применять инертный растворитель, например хлороформ, бензол, толуол или ксилол. Целесообразно добавлять эквивалентное количество основания, такого как триэтиламин, или применять избыток соединения общей формулы 3. В отсутствие инертного растворителя можно вести реакцию в избытке основания. В некоторых случаях возможна реакция в воде как в растворителе.

Предпочтительными являются арилзамещенныепиперазипилалкиламиноурацилы,

-урациловые эфиры и -урациловые тиоэфиры общей формулы

О

)

где RJ и Rj - атом водорода, прямая насыщенная алкильная группа, содержащая до 4 атомов углерода, или циклоалкильная, или фенильная группа, причем особенно предпочтительна метильная группа;

Rg - атом водорода, прямая насыщенная алкильная группа, содержащая до 4 атомов углерода, нитрогруппа, алкиламиногруппа, содержащая до 3 атомов углерода, или диалкиламиногруппа, содержащая до 6 атомов углерода, причем особенно предпочтительны атом водорода, прямая насыщенная алкильная группа, имеющая до 4 атомов углерода, или диэтиламиногруппа;

X-NH-rpynna, NCgHs-rpynna, атом кислорода или атом серы;

i-СН2-СНа-СНа-группа,

СН(СНз)-СН2-группа или

СН2-СН(СНз)-группа;

Z - атом водорода, метильная группа, одна или две метоксигруппы, этоксигруппа или атом хлора, причем особенно предпочтительна одна метоксигруппа в орто-положении,

или их соли.

Предпочтительным является способ получения соединений общей формулы 4 или их солей, заключающийся в том, что соединения общей формулы

и

..-H..

(5)

н.

где RJ, Rg, RS , X и А имеют указанные значения;

ПаГ - атом хлора или брома, подвергают реакции обменного разложения с феиилпиперазино.м общей формулы

г

N

(б)

HN;

где Z имеет указанные значения,

или его солью с последующим выделением целевого продукта известными приемами в свободном виде или в виде его соли.

Получить соли с фармакологически применимыми неорганическими и органическими

кислотами можно обычным способом путем растворения основания и добавления необходимого количества кислоты. При получении труднорастворимых солей вместо основания может быть взята также растворимая соль,

вместо кислоты - также растворимая соль кислоты.

В качестве органических или неорганических кислот можно, например, применять уксусную, щавелевую, малеиновую, фумаровую, винную,

бензойную, памоакислоту, салициловую, полигалактуроновую, поливинилкарбоновые, соляную, серную, фосфорную, амидосульфоновую и метансульфоновую кислоты. Из них желательно употреблять соленую и серную кислоты.

Соли предлагаемых соединений могут быть как легко, так и трудно растворимы в воде, причем трудно растворимые соли особенно желательно использовать для получения форм

соединений замедленного действия.

В таблице приведены полученные предлагаемым способом соединения.

Пример 1. 1,3-Диметил-4-{-у- 4-(г-толил) пиперазинил-(1)-пропил амино}урацил.

26 г (0,11 моль) м-толилпиперазинкарбоната и 12 г (0,05 моль) 1,3-диметил-4-(-хлорпропиламино)урацила растворяют в 150 мл этанола, добавляют 200 мл толуола и после отгонки спирта кипятят с обратным холодильником

в течение 2 час, затем фильтруют в горячем состоянии. Фильтрат освобождают в вакууме от растворителя, остаток кипятят с эфиром и отфильтровывают. Для дальнейщей очистки остаток может быть перекристаллизован из

ацетона или из метанола.

Получают 11 г (74% от теоретического) 1,3 - диметил-4 - (д-тoлил)пипepaзинил(l)-пpoпилaминo}ypaцилa с т. пл. 174-175°С. Пример 2. 1,3 - Диметил-4-{Y- 4-(о-хлорфенил)пиперазинил- (1)пропиламино}урацил

11,6 г (0,05 моль) 1,3-диметил-4-(у-хлорпропиламино)-урацила и 34 г (0,15 моль) о-хлорфенилпиперазинкарбоната кипятят с обратным холодильником в течение 3 час в 350 мл ксилола. Реакционную массу после охлаждения разбавляют 200 мл 6 н. натрового щелока и водную фазу экстрагируют хлороформом. Хлороформенный экстракт и фазу ксилола соединяют, высушивают над сульфатом магния, фильтруют и выпаривают. Коричневый остаток очищают хроматографически на колонне с нейтральным силикагелем Мерк, величина зерна 0,05-0,2 мм, растворителем служит смесь из уксусного эфира, метанола и концентрированной NH4OH в соотнощении 20:4:1. Образовавшуюся светло-коричневую массу можно перекристаллизовать из метанола с применением активированного угля. Получают 8,5 г (45% от теоретического) 1,3-диметил-4-{у- 4-(охлорфенил)пиперазинил - (1)пропиламино} урацила с т. пл. 150-151° С.

Пример 3. 1,3-Диметил-4-{у- 4-(2,5-диметоксифенил)пиперазинил - (1)пропиламино} урацил.

29,5 г (0,1 моль) дигидрохлорида 2,5-диметоксифенилпиперазина растворяют в воде, подщелачивают при помощи 6 н. натрового щелока и путем экстракции t хлороформом и выпаривания выделяют свободное основание. Его кипятят с обратным холодильником с 11,6 г (0,05 моль) 1,3-диметил-4-(-хлорпропиламино)урацила в 500 мл ксилола в течение 2 час. После удаления ксилола в вакууме остаток может быть или перекристаллизован из метанола, смотря, по обстоятельствам, в насадке Тиле-Пане, или лучше очищен хроматографически на колонне. В качестве неподвижной фазы служит нейтральный силикагель Мерк, в качестве растворителя - смесь уксусного эфира, метанола и концентрированного аммиака в соотношении 20: 4:1. Получают 11 г (52% от теоретического) 1,3-диметил-4-{ -- 4(2,5-диметоксифенил)пиперазинил - (1)пропиламино}урацила с т. пл. 194-195° С.

Пример 4. 1,3 - Диметил-4-{у- 4-(о-метоксифенил)пиперазинил - (1)пропиламино} урацил.

А. 28,2 г (0,11 моль) о-.метоксифенилпиперазинкарбоната и 11,6 г (0,05 моль) 1,3-диметил-4- (у-хлорпрониламино)урацила кипятят с обратным холодильником в 150 мл воды в течение 5 час. Для выделения продукта можно или экстрагировать его толуолом в горячем состоянии, причем соединение осаждают из толуольного раствора петролейным эфиром (область кипения 50-70°С), илн остывший водный реакционный раствор алкализировать с избытком 6 н. натрового щелока и экстрагировать хлороформом. После выпаривания высушенной хлороформенной фазы остаток кристаллизуют из 200 мл эфира и отстаивают. Получают 14,8 г (77% от теоретического 1,3-диметил-4-{у- 4 - (о-метоксифенил)пиперазинил(1)пропиламино}урацила р т, пл. 15Q°C.

Б. 600 г (2,36 моль) о-метоксифенилниперазинкарбоната, размешивая, растворяют нагреванием в 3 л ксилола, при этом двуокись углерода улетучивается. При 120° С прикапывают

раствор 242 г (1,04 моль) 1,3-диметил-4-(ухлорпропиламнно)урацила в 1,5 л метанола, метанол непрерывно отгоняют. Затем смесь дополнительно размешивают в течение 1 час при 140° С. При этой температуре отсасывают

на нутче выпавший во время реакции о-метоксифенилпиперазингидрохлорид и промывают горячим ксилолом.

Из маточного раствора путем охлаждения,

отсасывания на нутче, выпаривания, повторных охлаждения и отсасывания на нутче выделяют 312 г (81% от теоретического) коричневого сырого продукта, который может быть очищен перекристаллизацией из этанола с активированным углем или выпариванием с ацетоном. Получают 280 г (70% от теоретического) 1,3-диметил-4- {у- 4- (о-метоксифенил) пиперазинил-(1)пропиламино}урацила ст. пл. 156° С.

Пример 5. 1,3-Д и мети л - 4-((ом етокси ф е н и л) п и пер а 3 и ни л - (1)п р о п и л о к с и} у р а ц и л.

3,1 г (0,11 моль) 1,3-диметил-4-(у-бромпропилокси)урацила и 6,7 г (0,03 м.оль) о-метоксифенилпиперазинкарбоната нагревают с обратным холодильником в 100 мл ксилола в течение 3 час. После охлаждения массу отфильтровывают от выпавшего гидробромида о-метоксифенилниперазина и промывают бензолом.

Фильтрат выпаривают в вакууме и растворяют для последующего хроматографирования на колонне в небольшом количестве смеси уксусного эфира, метанола, концентрированного аммиака 20:4:1. Хроматографию проводят

с 280 г нейтрального силикагеля Мерк, величина зерен 0,05-0,2 .нм.

Получают 3,8 г (88% от теоретического) 1,3-диметил-4-{у- 4 - (о-метоксифенил)пиперазинил- (1) нропилокси} урацила, перекристаллизованного из уксусного эфира, т. пл. 146- 148° С.

Пример 6. 1,3-Диметил - 4-{р- 4-(о-метоксифенил) пиперазинил - (1)этиламино}урацил.

6,6 г (0,03 м.оль) 1,3-диметил-4-(р-хлорэтиламино) урацила и 15,6 г (0,07 ..ноль) о-метоксифенилниперазинкарбоната нагревают с обратным холодильником в 200 мл ксилола в течение 2 час. Массу после охлаждения разбавляют 150 мл 6 н. натрового щелока, отделяют органическую фазу и экстрагируют водно-щелочную фазу хлороформом. Органические фазы соединяют, высушивают над сульфагом магния и выпаривают в вакууме. Остаток при

помоши короткого кипячения с эфиром доводят до кристаллизации, отфильтровывают и перекристаллизовывают из ацетона. Получают 9 г (80% от теоретического) 1,3-диметил-4{р- 4 - (о - метоксифенил)пиперазинил - (1) этиламино}урацила с т. пл. 169° С.

10

Продоллчение табл.

1)Приводятся точки плавления оснований, если нет других указании.

2)Пикрат плавится при 173-175 С, оскалат при 155 С, диоксалат при 173 С, тригидрохлорид при 192 . ) Тригидрохлорид X 1 HjO, т. пл. 231 С.

Гидрохлорид, т. пл. 225 С.

Дигидрохлорид спекается, начиная со 162 °С.

Дигидрохлорид, т. пл. 2Ж) -С. Дигидрохлорид спекается, начиная со 170 С.

Применяемый в примерах 1, 2, 3, 4А и 45 как исходное соединение 1,3-диметил-4-(-ухлорпропиламино)урацил может быть получен следующим образом. К 225 г (3 моль) 3-аминопропанола нри 100° С добавляют постепенно 210 г (1,2 моль) 1,3-диметил-4-хлорурацила. После окончания реакции, при которой температура поднимается до 150° С, при 110° С реакционную массу разбавляют 200 мл воды и ох-, лаждают до 0°С. Кристаллизат отсасывают и промывают ледяной водой и ацетоном. После высушивания в течение ночи в вакуумном сушильном шкафу при 60° С получают 228 г (90% от теоретического) 1,3-диметил-4-(7-оксипропиламино)урацила с т. пл. 140-143°С. В суспензию 180 г (0,85 моль) 1,3-диметил-4(у-оксипропиламино)урацила в 800 мл толуола, размешивая, прикапывают 155 мл (2,55 моль) тионилхлорнда, охлаждают так долго, чтобы температура не поднималась выше 50° С. После окончания бурного выделения газов смесь медленно нагревают до 100° С, пока выделение газов почти совсем не прекратится. Избыточный тионилхлорид отгоняют в вакууме, осадок отсасывают и промывают бензолом. Он может быть перекристаллизован из метанола. Получают 167 г (85% от теоретического) 1,3-диметил-4- (у-хлорпропиламино) урацила с т. пл. 151-153° С. Подобным образом из известного 1,3-диметил-4-(р-оксиэтиламино) урацила получают 1,3-диметил-4-(рхлорэтиламино)урацил с выходом 74% от теоретического, т. пл. 203° С.,

1,3 - Диметил-4 - (р-хлорэтиламино)урацил применяют в качестве исходного соединения в

примере 6. Оно может быть получено следующим образом. В охлажденную льдом суспензию 20 г (0,1 моль) 1,3-диметил-4-(р-оксиэтиламино)урацила в 300 мл хлороформа и 16 мл диметилформамида прикапывают смесь 16 мл тионилхлорида в 40 мл хлороформа и размешивают сначала в течение 2 час при охлаждении льдом, а затем в течение 10 час при комнатной температуре. Темно-красный прозрачный раствор разбавляют ледяной водой и раствором бикарбоната натрия и отделяют хлороформенную фазу от водной фазы. Полученный из высушенной и выпаренной хлороформенной фазы остаток перекристаллизовывают из метанола. Получают при дальнейшей обработке маточного раствора 16,1 г (74% от теоретического) 1,3-диметил-4- (|3-хлорэтиламино) урацила с т. пл. 203° С.

Примененный в примере 5 исходный 1,3-диметил-4-(у-бромпропилокси)урацилможет

быть получен следующим образом. При совместном введении эквивалентных количеств 1,3-диметилбарбитуровой кислоты и нитрата серебра в водный раствор выпадает серебряная соль 1,3-диметилбарбитуровой кислоты практически количественно. 10,4 г (0,04 моль) этой соли кипятят с обратным холодильником в течение 90 мин с 40 г (0,2 моль) 1,3-дибромпропана в 200 мл бензола, фильтруют в холодном состоянии и фильтрат выпаривают. Остаток очищают на колонне с 350 г. нейтрального силикагеля Мерк, величина зерен 0,05-0.2 мм. Растворителем служит смесь из уксусного эфира, метанола и концентрированного аммиака 20:4:1. Получают 5,4 г (25% от теоретического) 1,3-диметил-4-(у-бромпропилокси)урацила, перекристаллизованного из уксусного эфира и имеющего т. пл. 113- 115°С. Предмет изобретения Способ получения производных пиперазина общей формулы где RI и R2 - атом водорода, насыщенная или ненасыщенная алкильная группа с прямой или разветвленной цепью, содержащая до 6 атомов углерода, или циклоалкильная, или фенильная группа; Кз - атом водорода, насыщенная или ненасыщенная алкильная группа с прямой или разветвлениой цепью, аралкил, арил или циклоалкил, питро-, алкиламино-, диалкиламино-, ацильная группы, или CONHR,rrpynna, причем R4 - алкильный радикал, содержащий до 4 атомов углерода, или замещепный фенильный радикал; X-NRs-rpynna, причем Rs - атом водорода или прямая, или разветвленная алкильная группа, содержащая до 4 атомов углерода, или атом кислорода или серы; А - насыщенная или ненасыщенная алкиленовая группа с прямой или разветвленной цепью; Y - атом водорода или алкильный радикал, содержащий до 6 атомов углерода; Z - атом водорода, одна или несколько алкильных, алкокси- или меркаптоалкильиых групп, в каждой содержится до 6 атомов углерода, или трифторметильные группы, или атомы галогена, или из солей, отличающийся тем, что соединения общей формулы О . 0. х-А-Hal N где RI, R2, Кз, X и А имеют приведенные значения; Hal - атом галогена, предпочтительно атом хлора или брома, подвергают взаимодействию с фенилпиперазином общей формулыт- где Y и Z имеют приведенные значения, или с его солью с последующим выделением целевого продукта известными приемами в свободном виде или в виде его соли.