СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ 1,2,|3-БЕНЗОТРИАЗИН-4(ЗН)-ОНА Советский патент 1972 года по МПК C07D253/08 

Изобретение относится к области получения новых 1,2,3-бензотриазин-4(ЗН)-онов, обладающих фармакологической активностью, превышающей активность соединений такого рода.

Извеслна реакция ацилирования оксисоединений 1карбоновой кислотой, «апример бензойной кислотой или реакционноспособным ее производным, с образованием соответствующего сложНО-го эфира.

Предлагается основанный на известной реаюции опособ получения нроизводиых 1,2,3бензотриазин-4(ЗП)-она общей формулы

N- СН,- СН-Шо--К

где m - 1-3; п -2, 3;

RI - алкоксилы, содержащие до 4 атомов углерода, которые могут .находиться в положении 6,7- или 6,7,8-бензотриазинового ядра;

R - присоединенный атомом азота остаток вторичл-юго алифатического моно-, диамина, например диэтиламина, Ы,М-диэтил-М-метилэтилендиамина, М-метиллрапаяол амина, N-бензилэтаноламина, Ы-метилэтаксияропиламина, циклоалифатического амина, например М-метил:ц«клопрОпиламина, или аралифатичеокого амина, например фенилалкил-алкиламина, причем указанные амины содержат 2- 10 атомов углерода, либо остаток ляти-, шести-, семнчленного азотсодержащего гетероцикла, который может содержать и другие гетероатомы - азот, кислород, серу, например остаток :пииеридина, тиоморфолина, :гексаметиленимина.

Способ заключается в том, что оксипроизводиое 1,2,3-бензотриазин-4(ЗН)-ана общей фор1мулы

20

CHr CH- CH.- R

OH

.ксо-о{Ri)m

ацилируют алкоксибензойной кислотой общей формулы

НООС-

где Ro и m имеют вышеуказа-нные значеиия, или ее реаюционНОспОсобным производным, как галогенаитидрид кислоты.

Процесс ведут предпочтительно в присутствии связывающего кислоту агента в среде растворителя. Продукты выделяют известным способом.

Пример 1.

а). 2-Питро-3,4,5 - триметокси-М-(7-хлор-|;5Оксипрапил) бензамид.

146 г (1 моль) хлоргидрата З-хлор-1-аминопропанола-(2) растворяют в 1000 мл безводного хлороформа и добавляют туда же 202 г (2 жоль) триэтиламина. Затем три перемешивании по каплям в смесь вводят при 10-20°С распвор 275,5 г (1 моль) 2- ИИтро-3,4,5-триметоксибензоилхлорида в 500 мл безводного хлороформа, после Чего продолжают перемешивание несколько Часов при 50°С. Далее растворитель отгоняют в вакууме nipH 50°С, а остаток растворяют в 2000 мл этилацетата. Этилащетатный раствор несколько раз вымывают водой, сушат над прокаленным сульфатом натрия и выпаривают растворитель IB водоструйном вакууме при 50°С. Остается слабо-желтое масло, кристаллизующееся после стояния через некоторое время. Растиранием с простым эфиром получают 2-нитро-3,4,5-триметокси-Ы(7-хлор-р-оксипропил)бензамид в виде бесцветных кристаллов с т. пл. 78-80°С.

Выход продукта 300 г (86% от теории).

б). 2-АМино - 3,4,5-три 1етОКси-|М-{7-хлор-|3оксипропил) бензамид.

34,85 г (0,1 моль 2-нитро-3,4,5-триметоксиN- (у-хлор-р-оксип1ропил)бензамида растворяют в 200 мл этанола и тидрируют ло добавлении 5 г никеля Ренея при 30-40°С и 60- 70 атм Нг-давления. Через 2 час гидрирование заканчивают. Катализатор отсасывают и концентрируют IB вакууме при 50°С. Остаток растворяют ,в малом количестве абсолютного спирта, затем добавляют спиртовую соляную кислоту на кислой реакциИ КОнго. После некоторого отстаивания выкристаллизова:вшийся продукт отсасывают. После перекристаллизации из спирта получают хлоргидрат 2-а1МИно-3,4,5-триметокси-N- (Y-хлор-р-оксипропил) бензамида в виде бесцветных кристаллов с т. пл. 173°С.

Выход 34 г (96% от теории).

в). 3-(7-Хлор - p-Olкcи пpoПiИл)-6,7,8-тpимeтoiKcи-l,2,3-бeнзoтpиaзин-4(ЗH)-oн.

да растворяют в 1000 мл воды и 20 мл концентрированиой соляной кислоты и затем диазотируют раствором 14 г (iO,2 моль) нитрита натрия в 100 мл воды при О-5°С. В течение ночи 1смесь перемешивают при 20-30°С и отсасывают выделившийся продукт. После перекристаллизации из толуола получают 3-(ухлор-р-оксипропил)-6,7,8- триметокси-1,2,3-бензотриази1Н-4(ЗН)-оп в виде бесцветных кристаллов с т. пл. 103-105°С.

Выход продукта 60 г (91% от теории), г). 3-(у-Морфолино-р-оксипропил) -6,7,8-триметокси-1,2,3-бен(зотриазин-4(ЗП)-он. 33 г (0,1 моль 3-(хлор-р-оксипропил)-6,7,

8-тримето«си-1,2,3-бензотриазин-4(ЗН)-она растворяют в 200 мл хлорбензола, после добавления 10,6 г (0,1 моль безводной соды вводят туда же 8,7 г (0,1 моль морфолина, а затем 10-12 час перемешивают с обратным холодильниа ом и в горячем виде отсасывают от неорганических солей. Фильтрат концентрируют в вакууме при 60°С. Остаток растворяют в разбавленной водной соляпой кислоте, для очистки экстрагируют этилацетатом, доводят

поташом водную фазу до щелочной реакции, экстрагируют хлористым метиленом и концентрируют ето после высушивания над сульфатом «атрия. Остаток кристаллизуют из метанола с получением 3-(7-морфолино-р-аксипропил)-6,7,8 - триметокси - 1,2,3 - бензотриазИ1Н-4 (ЗП)-она в виде бесцветных кристаллов с т. пл. 136°С.

Выход продукта 31 г (81,5% от теории), д). 3- у-Морфолин0-р(3,4,5-триметоксибензокси) пропил - 6,7,8 - триметокси-1,2,3-бензотриази1Н-4(ЗН)-он.

38 г (0,1 моль 3-(у-морфолино-р-оксипропил)-6,7,8 - тримето1кси-1,2,3 - бензОтриазин-4(ЗП)-она растворяют в 250 мл безводного бензола, добавляют 11,1 г (0,11 моль триэтиламииа, после чего при перемешивании по каплям туда же вводят в течение 30 мин при комнатной температуре раствор 25,3 г (0,11 моль 3,4,5-тримето1ксибензоилхлорида в 100 мл безводного бензола и 2 час все это перемешивают при комнатной температуре. Затем еще 6 час перемешивают с обратным холодильником и IB горячем виде отсасывают От выделившегося триэтиламинохлоргидрата. Фильтрат

вымывают водой, 10%-ным водным раствором бикарбоната натрия и снова водой и высушивают над пракаленным сульфатом натрия. После этого растворитель отгоняют в водоструйном вакууме при 50°С. Остаток - бесцветный

кристаллический порошок - растирают с малым количеством этилацетата и отсасывают. Перекристаллизацией из этилацетата получают 3- -морфолино - Р- (3,4,5 - триметоксибенз01КСИ) прОпил - 6,7,8-триметокси - 1,2,3-бензотриазин-4(ЗП)-0н в виде бесцветных кристаллов с т. пл. 142-il44°C. Выход продукта 48 г (84% от теории). Пример 2. 49,6 г (0,1 моль дихлоргидрат-3-{у-(4 - р-о«сиэтилпиперазино- Г)-р-оказин-4(ЗН)-она растворяют в 500 мл сухого хлороформа при добавлении 40,4 г (0,4 моль) триэтиламина, после чего три .перемешивании по каплям туда же вводят раствор 46 г (0,2 моль) 3,4,5-триметоксибензоилхлорида в 150 мл безводного хлорофо-рма в течение 1 час. По окончаиии экзотермической реакции смесь еще 2 час перемешивают при 40-50°С. Полученный реакционный раствор сначала иесколько раз вымывают водой, затем 10%-ным водным раствором бикарбоната натрия и еш,е раз водой, после чего растворитель отгоняют в водоструйном вакууме При 40°С и для дальнейшей очистки остаток - светло-желтое масло - растворяют в .разбавленной водной соляной кислоте. Этот раствор экстрагируют простым эфиром и фильтруют до прозрачности. После добавления поташа до щелочной реакции (рН 9) образовавшийся сложный диэ;фир выделяется IB виде бесцветного масла. Его экстрагируют этилацетатом, вымывают неоколько раз водой и Сушат над прокаленным Сульфатом натрия. Растворитель отгоняют в водОСтруйном вакууме при 40°С, а остаток (бесцветное масло) растворяют в безводном простом эфире. Добавляя эфирную соляную кислоту до кислой реакции на конго, получают дихлоргидрат 3-{у-(4-р-3,4,5-триметоксибензоксиэтилпиперазино - 1),4,5 - трнметоксибвнзоксип1р0пил}-6,7,8 - триметокси-1,2, 3-бензот-риазин-4(ЗН)-она в виде бесцветных кристаллов с т. пл. 150°С.

Выход продукта 70 г (79% от теории).

Аналогично примерам 1 и 2 можно получить, согласно изобретению, соединения, представленные в таблице.

Таблица

N-CH -CH- Hj-R

г I О

С.г}

Соединение -N О -N о -N(QH,), -N(QH,), -О -О f N-CHj -N ,K

V.™J

CHg

-N-CHa-СНз-CHa-O-CHj

СНз N-CH2-CH2-CH,N(C2H,)2

Температура

плавления (гидрохлори д), С

130

75 (2 HCI) 200-202 208-210 (дигидрохлорид) (дигидрохлорид)

Соединение

-N-СН.,,

-N-CHj-СН СН, СНз -N-СНг-СНа-CHj-Н(СзНб).,

/Vг

.-СНгСНгООСН Т ОСНз -N k-cH2-cH20oc- УПШ, Примечания. (К1)п-6,7,8-(ОСНз)з в соединениях № 1- /ОСНз (Ram) - ОС -Vv Лв соединении № 1, /ОСгНз OCgHs в соединении № 3,

10

Продолжение табл.

Температура

плавления (гидрохлорид), С

85 85

СН. СН,

95

-N-CH

СН,

136-138

-N О

-О

220

-N(C,H5),

195 СНз 180

165 (2 HCI) 192 (2 HCI)

ОСН,

,осн,

150 (2 HCI)

Ч)Ш5

142-144

-N Р

(основание) 15 и 22-23 и 6,7-(ОСНз) 12 в соединениях № 16-21; Q(/ - в соединении № 2, OCHi

Предмет изобретения

-N- СНг CH-CHj-R

,1

О

12

N-CHo-CH-CHj-K

ОН

где R R, а R, Ri и п имеют выщеуказа1нные значения или в R аминогруппа имеет ацилоксиостаток фо.рмулы

СО-О-где m - 1-3;

п -2, 3;

RI - алкоксилы, содержащие до 4 атомов углерода, которые могут находиться в положении 6,7- или 6,7,8-бензотриазинового ядра;

Ro - алкоксил, содержащий до 4 атомов углерода;

R-присоединенный атомом азота остаток вторичного алифатического моно-, диамина, ЦИклоалифатического или аралифатического амина, которые содержат 2-10 атомов углерода, либо остаток пяти-, шести-, семичленНого азотсодержаще о гетероцнкла, который может содержать другие гетероатомы - азот, кислород, серу, отличающийся тем, что оксипроизводное 1,2,3-бвнзотриазин-4(ЗН)-она общей формулы

ацилируют алкоксибензойной кислотой общей формулы

HUOC

где R и m имеют выщеуказанные значения, или ее функциональным производным, «ак галогенангидрид кислоты, с последующим выделением 1нродуктов известным способом.

3.Способ ПО пп. 1 и 2, отличающийся тем, что Процесс ведут в среде органического растворителя.