Способ получения кодеина Советский патент 1924 года по МПК C07D489/02 A61K31/485 

Перевод морфия в кодеин технически осуществим самыми разнообразными способами. Все процессы оснонаны на том, что фенольнкй гидроксил морфия заменяется алькильной группой. Таким образом, схематически процесс образования кодеина может быть изображен следующим образом; (HO)-C,oHij;(OH),,-f-CH,jX (CHgO) - С,бН,(ОН).- NCHg + НХ X) обозначает остаток любого метилирующего средства). Одна1ко, несмотря на такую простую схему, процесс метилирования морфия очень сложен, так как течению его в указанном смысле можег л .ешать наличность в морфии третичного азота, который под влиянием алькилирующих средств довольно легко переходит в пятивалентную форму, присоединяя к себе молекулу алькилирующего средства, так что при некоторых условиях процесс алькилирования может нежелательно осложниться нижеследующей реакцией: лочам и очень легко при щелочной обработке продукта метилирования переходит в так называемый метилморфиметин: (СНзО)С1цН14(ОН)0 Ы(СНз)2Х-4-f NaOH (CH,,0)Ci6HipN(CH3)2 + в виде густого, трудно кристаллизирующегося сиропа, обволакивающего кодеин, который выпадает вместе с ним. (СНзО)С1бН14(ОН)0 NCH3 + + CH«X(CHgO)C,6Hi4(OH)0 N - СН., Последнее вещество непрочно к ще-f NaX + HgO. Метилморфиметин обычно выпадает в виду трудной растворимости метилморфиметина в эфире и бензоле дальнейшая очистка кодеина делается очень затруднительной и связанной с большими потерями. Таким образом, технически рациональное метилирование морфия должно вестись так, чтобы не образовывались четвертичные алкалоидные соли, а последующую обработку продукта метилирования необходимо вести в условиях неблагоприятных для образования метилморфиметинов. Все алькилирующие средства типа галогеналкилов, эфиров, неорганических кислот и даже эфиров органических сульфокислот метилируют не только фенольный гидроксил морфия, но и третичный азот этого алкалоида и, таким образом, иногда очень значительная часть ценного материала пропадает, образуя нежелательный побочный продукт. В досоветскОМ патенте Берингера за № 25614 описано алькилирование морфия в автоклаве при помощи четвертичных аммонийных оснований или смесей таких веществ, которые могут образовывать четвертичные аммониевые соединения. При работах по этому способу пришлось столкнуться с затруднением в приготовлении четвертичного хлорида триметилфениламмония. Последний готовится в автоклаве при действии хлористого метила на диметиланилин: уже сама эта реакция идет далеко не количественно, кроме того, ее проведение очень затрудняется получением хлористого метила, который не имеет другого применения, а потому должен готовиться исключительно для этой цели. Обычный способ получения этого газа из метилового спирта и соляной кислоты сопряжен с очень большими аппаратурными затруднениями и дает неудовлетворительный выход. Поэтому желательно было заменить четвертичный хлорит триметиламмония каким-нибудь другим, более дешевым и технически более удобным соединеним. Такая замена была найдена автором в виде паратолосульфонататриметилфениламмония. Последнее соединение получается в количественном выходе при слабом подогревании эквимолекулярных количеств диметиланилина и метилового эфира паратолуолсульфоновой кислоты. Паратолуолсульфонат четвертичного соединения получается сразу чистым и для целей алькилирования может быть применен без дальнейшей очистки. Само метилирование идет при обыкновенном давлении, затем вся масса растворяется в слабой уксусной кислоте и обрабатывается водяным паром. Получающийся при этой реакции диметиланилин настолько слабое основание, что он из уксусно-кислого раствора количественно может быть отогнан водяным паром. Остающийся раствор не вошедшего в реакцию морфия и получившегося кодеина подщелачивается на холоду. При этом выделяется главная масса кодеина, в настолько чистом виде, что достаточно одной кристаллизации из бензола для получения химически чистого кодеина. ната, полученного из соотвбтствующего количества диметиланилина и метилового эфира паратолуолсульфоновой кислоты, растворяются в 19-20 кг этилового спирта и обрабатываются спиртовым раствором этилата натрия. Выпадающий по охлаждении паратолуолсульфо1кисльрй натр тщательно отсасывается. В нагретом до 30-35° фильтрате растворяется 15 кг 85% морфия основания. Полученная смесь нагревается в перегонном кубе для отгонки спирта, при чем температура медленно подымается и доходит до 108-110°, при последней температуре смесь держится некоторое время для того, чтобы реакция метилирования могла дойти до конца. Продукт метилирования растворяется в 15% уксусной кислоты, количество последней рассчитывается в двойном против необходимого количества для растворенния морфия. Уксуснокислый раствор обрабатывается острым паром для удаления диметиланилина. Освобожденный от последнего раствор кодеина и морфия подщелачивается раствором дкого натра в 45° Бё, при чем выпадает около 90% всего образовавшегося коеина. Получающийся технический коеин очень высокого качества, содерПример. 15 кг паратолуолсульфоит 95% основания и после одной перекристаллизации-совершенно чистый, и резко плавится при 155°. иЦелочный фильтрат содержит еще некоторое количество кодеина, который извлекается из него обычным путем при помощи бензола. Бензольная вытяжка упаривается до кристаллизации и выделяющийся кодеин очищается как обыкновенно. После бензольной экстракции щелочный раствор с содержанием морфия подкисляется соляной кислотой, в случае нужды фильтруется, в прозрачном растворе морфий осаждается аммиаком и после подсушки может быть вновь нущен в дело. Общий выход кодеина достигает 80-82%, морфия обратно получается 7-8%. 1.Способ получения кодеина метилированием морфина при помощи четырехзамещенного аммониевого основания, отличающийся тем, что в качестве метилирующего средства применяется основание, полученное из продукта взаимодействия диметиланилина с метиловым эфиром паратолуольсульфокислоты. 2.Прием выполнения означенного в п. 1 способа, отличающийся тем, что полученную при метилировании реакционную смесь подкисляют уксусной кислотой и отгоняют диметиланилин из уксуснокислого раствора. ПРЕДМЕТ ПАТЕНТА.