Способ получения производных пиримидона или их фармацевтически приемлемых солей Советский патент 1986 года по МПК C07D239/36 A61K31/506 A61K31/513 A61P11/04 C07D401/12 

Изобретение относится к способу получения новых биологически активных соединений - производных пири- мидона или их фармацевтически приемлемых солей, которые могут найти применение в медицине.

Цель изобретения - получение новых производных пиримидона или их фармацевтически приемлемых солей, обладающих более высокой активностью в качестве антагонистов гистами- на Н .

Пример 1. А. Диэтиловый эфир 2-(2-цианоэтил)малрновой кислоты (148,3 г) подвергают в заимодей- ствию с гидридом натрия (15,3 г) в тетрагидрофуране при 20 С. Добавляют 2-хлор-3-метил-5-нитропиридин (100.г), и внутренняя температура поднимается до 100°С в течение 14 ч (некоторое количество тетрагидрофу- рана отгоняют). Реакционную смесь разделяют между водой и хлороформом, .хлороформовый экстракт сзпшат, обрабатывают углем, фильтруют через слой окиси кремния и затем упаривают досуха. После кристаллизации остатка из этанола получают А- (3-метил-5- -нитропирид-2-ил)-4,4-бис-карбэток- си-бутиронитрил (99 г). Т, пл. 64 - 65,5 С.

Б. 4-(3-Метил-5-нитропирид-2-ил)- -4,4-бис-карбэтокси-бутиронитрил (99 г) перемешивают в смеси этанола (1200 мл) ираствора гидроокиси нат- рия (1130 мл, молярный) в течение 16 ч, рН снижают до 2 путем добавления соляной кислоты и этанол отгоняют. Продукт экстрагируют хлороформом с получением масла (57,1 г), которое экстрагируют разбавленной соляной кислотой (554 мл, 1,5 г), вновь экстрагируют еще более разбавленной соляной кислотой и объединенные кислотные экстракты обрабатывают углем, фильтруют и затем экстрагируют хлороформом с получением 5-нитро-2(3- -цианопропил)-3-метилпиридина

(49,5 г). Т. пл. 51,5-53 с.

В. 5-Нитро-2-(3-цианопропил)-3- -метилпйридин (5,9 г) гидрогенируют 3 этаноле (150 мл) с палладием на угле (10%, 0,59 г) при 140 кПа в течение 2,5 «i. Профильтрованный раст вор концентрируют досуха, остаток растирают в порошок с эфиром с полу чением 5-амино-2-(3-цианопропил)-3

5 0

0

5

5

145 . -метилпиридина (4,70 г). Т.пл. 103 - 105°С.

Г. 5-Амино-2-(3-цианопропил)-3- -метилпиридин (23,0 г) восстанавливают литийалюминийгидридом (12,47 г) в смеси с тетрагидрофураном (750 мп) и диэтиловым эфиром (750 мл) в течение 3 ч, с получением 5-амино-2- -(4-аминобутил)-3-метилпиридина (20,6 г) в виде янтарного масла.

ЯМР (CDCl) ,распределение, 5 (млнд) , мультиплетность: -CH CHjCH NH, ,9 м,-3-СН,, 2,22 с; СН2(СН2) , 2,6-2,8 м; 5-NH2, примерно 3,5 широкий резонанс} 4-пиридиловый протон, 6,77 д; 6-пиридиловый протон, 7,88 д.

Д. 5-Амино-2-(4-аминобутил)-3- -метилпиридин (5,11 г) в бромисто- водородной кислоте (48%, 47 мл) подвергают взаимодействию с бромидом меди (4,98 г) и медной бронзой (0,18 г).

Добавляют раствор нитрита натрия (2,45 г) в воде (16 мл) при 5-8 с в течение 45 мин, реакционную смесь перемешивают при 5-8 С еще 1 ч и затем перемешивают при комнатной температуре 3,5 ч. Реакционную смесь разбавляют водой.и пропускают сероводород, в то время, как рН доводят до 11 путем добавления раствора гидроокиси натрия. Выпавшие в осадок соли меди отфильтровывают по частям во время реакции. Продукт затем экстрагируют при рН 11 хлороформом с получением 5-бром-2(4-аминобутил)-3-метилпиридина (4,95 г). Т. пл. 35-37 С.

Е. 5-Бром-2-(4-аминобутил)-3-ме- тилпиридин (2,12 г) и 2-нитроамино- -5-(6-метилпирид-3-ил-метш1)-4-пири- мидон (3,18 г) нагревают с обратным холодильником в пиридине (12 мл) в течение 9,5 ч. Пиридин удаляют вакуумом и остаток переупаривают с н-пропанолом (2 50 мл), растирают в порошок с хлороформом, фильтруют и раствор хроматографируют на окиси кремния в системе хлороформ - метанол (10:1). Продукт кристаллизуют из системы этанол - эфир с получением (5-бром-3-метилпирид-2- -ил)-бутиламиноЗ 5-(6-мeтилпиpид- -3-ил- мeтил)-4-пиpимидoнa (2,44 г). Т. пл. 151-152°С.

Вычислено: С 57,01; Н 5,46j N 15,83,, Вг 18,06; С,, H BrNgO

3

Найдено: С 56,83; Н 5,30; N 15,6 Вг 13,11.

Пример 2. При взаимодействии 5-бром-2-(4-аминобутил)-3-метил пиридина, продукта примера 1 Д (0,5 г с 2-метилтио-5-(пирид-4-ил-мет л)- -4-пиримидоном (0,57 г) при условиях, аналогичных описанным в примере 1 Е, получают (5-бром-3-ме- тилпирид-2-ил)-бутиламиноЗ -5-(пирид -4-илметил)-пиримидон (О,15 г). Т. п 176-177,5 С.

Вычислено: С 56,08, Н 5,17; N 16,35, Вг 18,65.

С,„Н,,,ВгЫ50

Найдено: С 56,18; Н 5,08; N 16,4 Вг 18,43.

Пример 3. После взаимодействия 5-бром-2-(4- аминобутил)-3-ме- тилпиридина, продукта примера 1 Д (1,04 г), с 2-нитроамино-5-(Ы-оксо- -6-метилпирид-3-Ш1-метил)-4-пирйми- доном (1,42 г) при условиях, аналогичных описанным в примере 1 Е, получают (5-бром-3-метилпирид- -2-ил)-бyтилaминoJ-5-(N-oкco-6-мe- тилпирид-З-ил-ме тил)-4-пиримидо н (0,48 г). Т. пл. 193-194,5 С.

Вычислено: С 55,03; Н 5,28; N 15,28; Вг 17,43.

Cj, H24BrN502

Найдено: С 54,67; Н 5,41; N 15,09 Вг 17,60.

Пример 4. 2-f(4-(5-KpoM- -метилпирид-2-ил)-бутиламино}-5- -(N-OKco-6-метилпирид-З-ил-метил) -4-пиримидон, продукт примера 3 (0,9 г), подвергают взаимодействию с трифторуксусным ангидридом (1,65 г) в дихлорметане (6 мл) в течение 2 дней с последующим удалением растворителя в вакууме, растворением остатка в хлороформе, промыванием раствора хлороформа 10%-ным раствором бикарбоната натрия i концентрированием раствора хлороформа досуха с получением (5-бром-3-метилпи- рид-2-ил)-бутштаминоЗ-5-(6-оксиме- тилпирид-3-ил-метш1)-4-пиримидона (0,42 г). Т, пл. 61-70 с, возвращение в твердое состояние примерно при 120 С, переплавляется при 160 - 165 С.

Вычислено: С 52,50; Н 5,50; N 14,56.

C Hy ErttyO, 1,23 KgO Найдено: С 52,34; Н 5,35,-N 14,49.

32

5 О

15

20 25

30

Q 0

5

1454

Потеря веса при 40-80 С, 4,6% (1,23 ).

Пример 5. А. После взаимодействия 5-амино-2-(4-аминобутил)- -3-метилпиридина,продукта примера 1 (1,5 г), с нитритом натрия,хлоридом меди, медной бронзой и соляной кислотой при условиях, аналогичных описанным в примере 1 Д, получают 5-хлор-2- -(4-аминобутил)-3-метилпиридин (1,0 г). Т. пл. П8-120 С.

Б. После взаимодействия 5-хлор- -2-(4-аминобутил)-3-метилпиридина по примеру 5 А (1,0 г) с 2-нитро- амино-5-(6-ме илпирид-3-ил-метил)- -4-пиримидоном (1,23 г) при условиях, аналогичных описанным в примере 1 Е, получают 2- f4-(5-xлop-3- -метилпирид-2-ил)-бутиламиноЗ-5-(6- -мeтилпиpид-3-ил-мeтил)-4-пиpимидoн (0,53 г). Т. пл. UO-UI C.

Вычислено: С 63,39,- Н 6,08; N 17,60; С1 8,91. Cj, H ClNyO

Найдено: С 63,18; Н 6,22; N 17,42; С1 9,18.

Пример 6. А. 5-Нитро-З-ме- тил-2-цианопропилпиридин (2 г) в тет- рагидрофуране (20 мл) восстанавливают дибораном (0,045 моль) в тетра- гидрофуране (45 мл) в течение 2 ч 20 мин. Реакционную смесь медленно добавляют к этанолу (100 мл), перемешивают 1 ч, подкисляют соляной кислотой (100 мл, молярный), перемешивают 20 мин и концентрируют до низкого объема. Раствор промывают хлороформом, подщелачивают гидроокисью натрия до рН 12 и экстрагируют хлороформом с получением З-метил-5-нит- ро-2-(4-аминобутил)-пиридина в виде масла (0,9 г).

ЯМР (CDCl), распределение, S (млнд),мультиплетность: (СН) СН NH, 1,4 - 1,9 м; NH, 1,98 широкий, с; 3-СН, 2,48, с; СН (СН.)2СН., Щ.,, 2,7-3,1, м; 4-Н пиридил, 8,21 д; 6-Н пиридил, 9,19 д.

Б. Продукт примера 6 А(0,85 г) нагревают с обратным холодильником в пиридине (5 мл) с 2-нитроамино-5- -(6-метилпирид-З-ил-метил)-4-пиримидоном (1,25 г) в азоте 6 ч. Пиридин удаляют в вакууме и остаток хромато- графируют на окиси кремния в системе хлороформ - метанол с получением (5-нитро-3-метилпирид-2-ил)- -бут1аламино -5- (6-метилпирид-З-нл-метил)-А-пирнмндона (0,345 г).Т.пл. 141-142 с.

Вычислено: С61,75;Н5,92; N 20,58.

С,, Н„ЫбО

Найдено: С 61,20; Н 5,92; N 20,48.

Пример 7. А. 5-Амино-2-(4- -аминобутил)-3-метилпиридин (2,17 г) в 20%-ной серной кислоте (25 мл) при -5°С подвергают взаимодействию с раствором нитрата натрия (1 г) в воде (5 мл) в течение 20 мин. Через 15 мин при -9°С реакционную смесь добавляют к смеси йодида калия (4 г) и йодида меди (0,5 г) в воде (65 мл) при и затем перемешивают при комнатной температуре 30 мин. Добавляют насыщенный раствор тиосульфата натрия (10 мл) и рН доводят до 12 при помощи гидроокиси натрия. После экстракции хлороформом реак- ционно й смеси получают 5-йодо-З- -метил-2-(4-аминобутил)-пиридин в виде темного масла (2,45 г).

ЯМР (CDClg), распределение, S (млнд),мультиплетность: (012)7 CHzNH

3-СН

5.

,, Ш, 2,76 м;

1,4 -2,0 м; Ш-г, 1,69 с;

2,28, с; СН2(СН2)2СН

4-Н пиридил, 7,75 MJ 6-Н пиридил,

8,57 м.

Б. Продукт примера 7 А (0,6 г) и 2-нитроамино-5-(6-метилпирид-3- -ип-метил)-4-пиримидон (0,6 г) нагревают в пиридине (3 мл) в течение 5 ч. После удаления пиридина в вакууме остаток хроматографируют в системе хлороформ - метанол на окиси кремния с получением (5- -йодо-З-метилпирид-2-ил)-бутилами- (6-метилпирид-3-ил-метил)-4 -пиримидон. Т. пл. 160-161,5 С.

Пример 8. А. Охлажденную до смесь 5-амино-2-(4-амино- бутил)-3-метилпиридина (0,86 г) и фторборной кислоты (5 мл) в этаноле (30 мл) подвергают взаимодействию с амилнитритом (3 мл) в течение 15 мин и затем перемешивают еще 15 мин, разбавляют диэтиловым эфиром при 0 С с получением 5-диазо-2-(4-аминобутил)- -З-метилпиридинфторбората (1,88 г). Т. пл. 80-120 С (разложение).

Эту соль (1,78 г) добавляют порциями к петролейному эфиру (75 мл), перемешивают при 95-100 с получением масла, которое затвердевает при охлаждении. Петролейный эфир декантируют и твердое вещество разделяют между водой и хлороформом. рН воднсн части доводят до 13 при помощи гид- роокиси натрия и продукт экстрагируют хлороформом с получением 5-фтор- -2-(4-аминобутил)-3-метилпиридина (0,69 г) в виде янтарного масла. ЯМР (CDCl), распределение, 5

(млнд), мультиплетность: NH, 1,39 широкий с{ CHj CH CH CHjNHj, 1,4 - 1,9 м; 3-СН,, 2,3 с-, CH2(CH.j)CH,NH2, 2,6-2,8 м,« 4-Н пиридил; 7,14 д от д 6-Н пиридил, 8,19 д.

Б. Продукт примера 8 А (0,60 г) нагревают с обратным холодильником в пиридине (3 мл) с 2-нитроамино-5- -(6-метилпирид-З-ил-метил)-4-пирими- доном (0,86 г) в течение 7 ч с получением, после концентрации, хроматографии в системе хлороформ - метанол и кристаллизации из ацетонитри- ла, (5-фтор-3-метил-пиридил- -2-ил)бутиламино -5-(б-метилпирид-3-ил-метил)-4-пиримидона (1,04 г). Т. пл. 131,5-133,5°С.

Вычислено: С 66,16j Н 6,35{ N 18,37.

С 2 HjiijFNyO

Найдено: С 66,25; Н 6,36; N 18,13.

Пример 9. Продукт примера 1 Д (2,1 г) и 2-нитроамино-5-(5,6- -диметил-Ы-оксо-пирид-З-ип-метил)- -4-пиримидон (2,51 г) нагревают с

обратным холодильником в пиридине (6 мл) в течение 13,5 ч. Пиридин удаляют в вакууме, последние следы пиридина удаляют путем перегонки азеотропной смеси с Н -пропанолом.

Затем остаток растворяют в горячем этаноле (50 мл) и любое нерастворившееся твердое вещество отфильтровывают. Фильтрат концентрируют в горячем состоянии до объема 20 мл,

при охлаждений образуются белые

кристаллы. Их перекристаллизовывают из этанола и диметилформамида с получением (5-бром-3-метилпирид- -2-ил)-бутиламино -5-(5,6-диметилпирид-Н-оксо-З-ил-метил)-4-пирими- дона (2,5 г). Т.пл. 204-206°С.

Вычислено: С 55,81, Н 5,60-, N 15,00i Вг 17,23.

С ,,Н .BrNsO

Найдено: С 55,93; Н 5,54; N 14,82,

Вг 16,92.

Пример 10. Продукт примера 1 Д (1,06 г) и 2-нитроамино-5-(К1-оксо-пирид-Д-ил-метил)-Д-пиримидон (1,14 г) нагревают с обратным холодильником в анизоле (4 мл) в течение 7,5 ч. Анизол удаляют в вакууме. Полученный остаток подвергают хроматографии на окиси кремния в системе хлороформ - метанол (4:1). Продукт кристаллизуют из системы ацетон-ит- рил - вода (9:1) с получением -(5-бром-3-метилпиридил-2-ил)-бутил- амино -5-(Н-оксо-пирид-4-ил-метил)- -4-пиримидона (0,40 г). Т. пл. 110 - .

.O

Вычислено: С 54,06; Н 4,99; N 15,76; Вг 17,98.

В(1числено: С 52,70, Н 5,14; N 15,37,- Вг 17,54.

CioH,j, BrNyOj. 0,62

Найдено: С 52,68; Н 4,92; N 15,45, Вг 18,26.

Пример 11. Смесь 5-бром-2- -(4-аминобутил)-3-метилпиридина .(0,68 г) и 2-нитроамино-5-(4,6-ди- метил-3-пиридилметил)-4-пиримидона (0,83 г) в анизоле (25 мл) нагревают с обратным холодильником 4ч. Петролейный эфир добавляют для осаждения продукта, который затем подвергают хроматографии на колонке с си- ликагелем с извлечением из адсорбента при помощи хлороформа. Продукт кристаллизуют из этилацетата с получением (5-Сром-3-метилпирид-2- -нл)-бутиламииоЗ -5-(4,6-диметил-З- -пиридипметил)-4-пиримиДона (0,77 г). Т. пл. 110-112 с.

. Вычислено: С 55,00; Н 6,01; N 14,58; Вг 16,63,

CjjH eNjBrO . 1,27

Найдено: С 54,87; Н 5,93; N 14,38;. Вг 16,33.

Потеря веса при 440-110°С 1,33 .

П р и м е р 12. Смесь 5-бром-2- -(4-аминобутил)-3-метилпиридина (0,68 г) и 2-нитррамино-5-(5,6-ди- метил-З-пиридилметил) -4-пиримидона (0,83 г) в анизоле (25 мл) нагревают с обратным холодильником 4 ч. Добавляют избыток петролейного эфира для осаждения продукта, который затем подвергают хроматографии на колонке с силикагелем в CHClj. Продукт кристаллизуют в эфире с получением 2- 4- (5-бром-3-метил-пирид-2-ш1) 10

-бутиламино -5-(5,6-диметил-З-пири- дилметил)-4-пиримидона (0,6 г).Т.пл. 126 - 128°С.

Вычислено: С 56,45| Н 5,87; N 14,96j Вг 17,07.

0,6 HjO Найдено: С 56,44; Н 5,68; N 14,82{ Вг 16,96.

Пример 1гЗ. Трифторуксусный ангидрид (1,9 мл) смешивают с суспензией продукта примера 9 (1,6 г) в сухом дихлорметане (10 мл) и смесь оставляют стоять два дня. Растворитель удаляют в вакууме и остаток растворяют в хлороформе. Раствор хлороформа промывают 10%-ным раствором бикарбоната натрия. После упа- 2Q ривания хлороформа получают твердое вещество (1,7 г), которое кристал- из этанола (10 мп) и доб ав- ляют воду (20 мл). Твердое вещество : перекристаллизовывают из системы 25 ацетонитрил - вода (9:1) с получе - нием (5-бром-3-метилпирид-2- - -ил)-бутиламино- -5-(5-метил- 6-ок :и- метилпирид-3-ил-метил)4-пиримидона (0,99 г). Т. пл. 136-141 С.

C.J, Hje BrNj-Oj

Вычислено: С 55,93, Н 5,54; N 14,82; Вг 16,92.

Вычислено: С 51,97j Н 5,95; N 13,78; Вг 15,72.

C zHjeBrNyO - 2,0 Найдено: С 51,82; Н 5,89, N 13,83; Вг 15,48.

Пример 14. Раствор 1,2-этан- дисульфокислоты (15,3 г) в метаноле . (48 мл) добавляют к раствору -(5-бром-3-метилпщ)ид-2-ил)-бутил- амино -5-(б-метил-пирид-З-ил-метид)- -4-пиримидона (20 г) в метаноле (68 мп). Твердое вещество кристаллизуется при охлаждении, и его удаляют фильтрацией, промывают колодным метанолом и сушат с получением нейтральной соли этансульфоната -(5-бром-3-метил-пирид-2-ил)-бутил- аминOJ-5-(6-метил-пирид-З-ил-метил)- -4-пиримидона (31 г). Т. пл. 182 - 185 С.

Вычислено: С 37,75} Н 4,86f N 9,17; 12,60; Вг 10,46.

Cj,..OBr . 1,5 2 Найдено: С 37,60{ Н 4,78; N 9,10, 12,30; Вг 10,71.

Пример 15. Ледяную уксусную кислоту (0,52 мл) добавляют к раст0

5

лор-у 5-бром-3-метил-2-(аминобутил)- --пиридина (1,0 г) в диэтиловом эфи- (20 мл) с образованием белого осадка 5-бром-3-метил-2-(аминобу- тил)-пиридин-ацетата. Эфир удаляют при пониженном давлении, добавляют 2-нитроамино-(6-метилпирид-3-ил-ме- тил)-4-пиримидон (1,07 г) и пиридин и реакционную смесь нагревают с об- ратным холодильником 21ч.

Неочищенную смесь упаривают в вакууме, последние следы пиридина удаляют с помощью азеотропной отгонки с и-пропанолом. Растирание остатка в этаноле (10 мл) с добавлением эфира и нескольких капель воды дает твердое вещество (1,39 г). Двукратная перекристаллизация твердого вещества из смеси этанола и простого эфира дает (5-бром-3-метилпи- рид-2-ил)-бутиламино -5-(6-метил- пирид-3-ил-метил)-4-пиримидон (1,0 г Т. пл. 152-153 с.

Пример 16. А 5-(6-метил- пирид-3-ил)-метилЗ-2-тиоурацил (2,33 г) и п-бутилбромид (1,37 г) добавляют в раствор гидрата окиси натрия (0,8 г) в водном растворе этанола (58 мл). Смесь нагревают до 70°С с перемешиванием и перемешивают при этой температуре 1 ч. Затем смесь остужают до комнатной температуры и оставляют на ночь. Реакционную смесь подкисляют ледяной уксусной кислотой до рН 5. Раствор концентрируют при пониженном давлении, образующееся при этом твердое вещество отделяют путем фильтрования, промывают водой и высушивают. Часть ( г) этого твердого вещества рекристаллизовывают из этанола, получают 2-п-бутилтио-5- (6-метил- пирид-3-ил)-метил -4-пиримидон (0,8 г). Т. пл. 171-172 с.

Б. 2-11-Бутилтио-5- (6-метилпирид -3-ил)-метилЗ-4-пиримидон (0,5 г) и 5-бром З-(4-аминобутил)-3-метил- пиридин (0,462 г) расплавляют при в течение 8ч. Расплав охлаж- дают, растирают в порошок с диэти- ловым эфиром, после чего полученное твердое вещество рекристаллизовывают из этанола, получая при этом 2- (5-бром-3-метилпирид-2-Ш1)-бу-

тиламино -5-(6-метилпирид-3-ип-ме- тил)-4-пиримидон (0,4 г). Т. пл. 151 - .

Пример 17. А. 5-(6-Метил- ирид-3-ил)-метилЗ -2-тиоурацил (2,33 г) .и бензилГ ромид (1,71 г) обавляют к раствору гидрата окиси атрия (0,8 г) в этаноле (58 мл) и месь нагревают до 50 С при перемеивании. Спустя 10 мин смесь удалят из нагреваемого пространства и ыдерживают ч. Реакционную смесь подкисляют ледяной уксусной кислотой до получения рН 5 и концентрируют при пониженном давлении о 40 мл. Осажденное при этом тверое вещество отфильтровывают, промывают водой и высушивают, получая при этом неочищенный 2-бензилтио-5- - (б-метилпирид-З-ил)-метил -4-пири- он (2,1 г). Т. пл. 235-237 С. Часть полученного вещества используют в следующей операции без дальнейшей очистки.

(в) 2-Бенэилтил-5-(6-метилпирид- -3-ил)-метилЗ-4-пиримидон (0,5 г) и 2-(4-аминобутил)-5-бром-3-метил- пиридин (0,343 г) плавят при 160 С в течение 7 ч. Расплав остужают, размалывают в порошок, смешивают с диэтиловым эфиром и полученное таким образом твердое вещество рекристаллизовывают из смеси этанол - диэти- ловый эфир, получая при этом -(5-бром-3-метилпирид-2-ил)-бутил- амино |-5-(6-метилпирид-З-ил-метил)- -4-пиримидон (0,33 г). Т. пл. 151 - 154°С.

Проведены биологические испытания соединений, полученных описываемым способом. Активность в отношении антагониста гистамина Н продемонстриро- вана in vitro по результатам опреде -- ления pAj подвздошной кишки морской

свинки.

в таблице содержатся сравнительные биологические данные для предлагаемых соединений и для соответст- вуюпщх монозамещенных соединений. Все соединения разбиты на пять групп. Первое соединение в каждой из первых

четырех групп является соединением, полученным в соответствии с изобретением. Вторым соединением в каждой из групп является соответствующее 5-монозамещенное соединение. Последним соединеиием в первой группе является соответствующее 3-метильное соединение. В последнюю группу соединений входят соответственно 3-монозамещенные гало- и З-монозамещенные метильные соединения.

Чем вьппе величина рА тем выше активность по Н. Селективность соединений как антагонистов Н была продемонстрирована различием в результатах, полученных для р А подвздошной кишки и рЛ предсердия. Чем больше различие в результатах, тем вьппе селективность. Антагонистическая активность в отношении Н, in vitro де- монстрируется по сужению бронхов/ Чем ниже полученное значение, тем вьше активность.

%j 2CH2CH2CHr,-NH % 0

CH

II

III FCH,8,616,68

FH7,606,20

IV

Cl CH.

Cl

H

В каждой из групп 3,5-дизаме1цен- ное соединение обладает более высоким уровнем Н, активности in vitro, более высоким уровнем селективности в отношении антагонистической активности к Н, и Н2 и, наконец, более высоким уровнем Н - антагонистической активности in vivo.

Предлагаемые соединения более

активны, чем известные. Кроме того, они малотоксичиы.j при введении их морским свинкам 1Т) зыте .2500 мг/кг. .

0

CHfCVcH3

0,03

1,40

0,19

0,024

2,1

1,930, 068

1,493,2

8,585,57

8,056,21

3,010,03

1,840,75

Способ ползгчения производных пиримидона общей формулы н Y Г СНгНзСН тян о где R, - галоид, Rj - алкил с 1-4 атомами углерода Rj - алкилен с 1-3 атомами угг лерода; R - 6-метил-З-пиридил, или их фармацевтически приемлемых солей, отличающийся тем, что соединение формулы CH2ЯзCHlNH2 или его соль, где R,, R HRj, имеют указанные значения, подвергают взаимодействию с соединением общей формулы Н HN CH2R/t где R. имеет указанное значение, RJ - алкилтио ()-бензилтиоили нитроаминогруппа, с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде фармацевтически приемлемых солей.